Fiche n 2 - Signalements «particules de verre dans les injectables» Eléments d investigation à prendre en compte et mesures préventives

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1 Fiche n 2 - Signalements «particules de verre dans les injectables» Eléments d investigation à prendre en compte et mesures préventives La présente fiche résulte du groupe de travail mis en place à l Afssaps entre décembre 2006 et septembre 2007 en partenariat avec des industriels et le LEEM, suite aux réunions plénières à l Afssaps des 20 juin 2006, 9 février 2007et 28 septembre Objectifs Etablir une démarche d investigation commune Afssaps / industrie pour le traitement des réclamations «morceaux de verre» reçues par le fabricant et / ou l exploitant d une part et les signalements reçus par l Afssaps d autre part, en vue de statuer sur le rappel de(s) lot(s). Identifier des mesures préventives que tout fabricant doit mettre en place pour éviter d introduire ou de générer des particules de verre et d en détecter la présence éventuelle. 2. Principales références réglementaires - Code de la santé Publique (CSP) R BPF «Réclamations, Rappels» (8.7, 8.3) ; «Production» (5.48) ; «fabrication de médicaments stériles» (LD 1.90). 3. Rappels Les réclamations «morceaux de verre» doivent être transmises à l Afssaps (Dpt de la Veille Sanitaire) lorsque des analyses approfondies mettent en évidence un risque de santé publique (CSP R ). Le but d une inspection par l Afssaps faisant suite à une réclamation «morceaux de verre» est d évaluer s il s agit d un accident ponctuel qui ne remet pas en cause la qualité et l innocuité du (ou des) lot(s), ou s il s agit d un problème plus sérieux, en l absence de mesures préventives efficaces et/ou d un mirage insuffisant, par exemple. Si le fabricant démontre l efficacité de ses mesures préventives en amont du remplissage (cf. BPF 5.48), il est possible de conclure qu il s agit d un accident ponctuel. 4. Principaux éléments pris en compte par le département de la Veille sanitaire (ex «Alertes») dans la décision de retrait ou de non retrait Voie d administration, Produit administré en traitement ponctuel ou en injections répétées pour un traitement au long cours Taille et détectabilité du (des) morceau(x) de verre lors de l utilisation du produit : Avant/après reconstitution (cas des poudres et des lyophilisats) Avant/après utilisation Taille, couleur du flacon Afssaps - juin 2009 Page 1 sur 5

2 Fréquence incidents (même lot, autre(s) lot(s), campagne..); Date de distribution /date de l incident; Examen de l échantillothèque et du stock restant; Revue du dossier de lot : Lister les étapes critiques pouvant générer de la casse Enregistrement des casses lors de la fabrication (zones identifiées) + procédure de rejet des morceaux de verre et des récipients pouvant être contaminés; Pourcentage et type des rejets au mirage; Quantification des pertes/réconciliation; Présence ou absence de système de retournement : avant lavage/ juste avant remplissage (en aval du tunnel de stérilisation, par exemple); Efficacité du mirage, analyse des rejets, taux limite toléré ; Verrier : contrôles effectués par le verrier et contrôles à réception par le fabricant; 5. Mesures préventives devant être mises en place pour éviter d introduire ou de générer des particules de verre et de les détecter Les principales mesures décrites ci-après résultent d une concertation avec les industriels ayant participé au groupe de travail du 28/09/07 où 3 types de récipients ont été examinés : flacons / seringues / ampoules (désignés «récipients» ci-après). Cette énumération n est pas exhaustive, le fabricant étant par ailleurs tenu de veiller à l enlèvement de toute particule avant remplissage (BPF 5.48). Partenariat fournisseurs / verriers En phase de développement, il faut veiller à l adéquation du type de verre (verre moulé ou étiré) et du type de récipient (flacon, ampoule, seringue) avec les traitements thermiques et les contraintes mécaniques subis en cours de production. Ce point concerne surtout les récipients lavés puis dépyrogénisés en four tunnel et subissant un cycle de lyophilisation. Des spécifications de qualité doivent être établies avec le ou les fournisseurs en conséquence (cf. BPF 4.11). Un cahier des charges technique doit être établi avec chaque fournisseur en fonction des types de verre et de récipient. Il doit comprendre les contrôles statistiques pratiqués par le fournisseur (cf. ISO 2859), la classification des défauts (rédhibitoire, critique, majeur, mineur), les niveaux de contrôle (ex : I, II, S3, S4, ) et les niveaux de qualité acceptables (NQA) associés, sur lesquels il s engage. Le cahier des charges doit prévoir les particules de verre adhérentes non éliminables au lavage et les particules de petite taille éliminables au lavage, mais aussi, le cas échéant, les défauts pouvant générer in situ des particules de verre (par exemple les «bouillons cassants» pour les flacons). Les NQA retenus doivent être justifiés et en accord avec l importance du défaut. Ainsi, par exemple, la présence de particules de verre non éliminables au lavage devrait être classée comme défaut critique, voire rédhibitoire avec un NQA très bas de l ordre de 0,010. Ce niveau de qualité acceptable peut être obtenu par une démarche d amélioration continue de la qualité instaurée avec les fournisseurs. Le cahier des charges doit aussi comprendre l obligation pour le verrier de prévenir le fabricant de toute modification de procédé, de côtes ou de changement de site de fabrication. Audit des verriers : l audit doit comprendre la vérification des mesures prises par le fournisseur pour éviter l introduction ou la génération de bris de verre, la révision éventuelle du cahier des charges, les conditions de stockage et de transport des lots. Dans le cas où le prélèvement destiné au contrôle à réception est réalisé par le verrier, une attention particulière doit être apportée aux conditions de prélèvement qui doit être fait suivant un plan d échantillonnage statistique (cf. ISO 2859) garantissant un échantillonnage représentatif du lot. Afssaps - juin 2009 Page 2 sur 5

3 Contrôles d absence de particules de verre à réception Concernant les flacons uniquement : dans la mesure du possible, il doit y avoir au moins un contrôle d absence de particules de verre sur un échantillon statistique représentatif du lot suivant en principe les mêmes niveaux de contrôle et les mêmes NQA que ceux du fournisseur (cf. cahier des charges). Stockage / manutention / déconditionnement Il est admis que les chocs et les chutes de palettes ne peuvent être à l origine de présence de particules de verre dans les récipients. Cependant, il n est pas exclu que des chutes ou des chocs lors des opérations de transfert / gerbage / manutention / retournement des palettes puissent être à l origine de casses ou de fêlures des récipients. Les opérateurs et les magasiniers doivent être sensibilisés à ces risques. Le tri éventuel des palettes après ce type d incident devra être envisagé avec précaution et argumenté, du fait de l accroissement de la fragilité des récipients (fêlures, fissures ). Des contrôles visuels doivent être réalisés au moment du déconditionnement des récipients (ou«depackage») et de leur introduction sur la laveuse. La détection des casses doit être enregistrée dans le dossier de lot, dès cette étape. Lavage La laveuse devrait comprendre au minimum une étape de retournement des récipients. Il faut évaluer la capacité de la laveuse à éliminer les morceaux de verre des récipients. La sortie de la laveuse est identifiée comme étant un point critique où peuvent survenir des casses de récipients. Il faut enregistrer dans le dossier de lot la casse trouvée dans les bacs de récupération et avoir une estimation chiffrée de la casse (détermination de la masse de verre récupérée, par exemple), afin de détecter tout accident ou tout écart inhabituel. Four tunnel / vis sans fin / étoiles et tables d accumulation Points critiques identifiés : les paramètres de la stérilisation/ dépyrogénisation (durée, température), pouvant être à l origine de chocs thermiques, ainsi que les contraintes mécaniques (ex : «champignonage») sont générateurs de casses. D une façon générale, les opérateurs doivent être formés et disposer d instructions (écrites) en cas de détection de casse, notamment dans le tunnel et/ou en sortie de tunnel de stérilisation/ dépyrogénisation. Le périmètre du vide de ligne (VDL) à effectuer doit être défini en fonction de l importance de la casse détectée : VDL complet, partiel ou localisé. Les casses détectées doivent être enregistrées dans les dossiers de lot, ainsi que les opérations de vide de ligne, même partielles. En cas de problèmes récurrents il y a lieu de reconsidérer la conception de la ligne car des solutions techniques permettent d éviter la plupart des casses à ce niveau. Remplisseuse Points critiques identifiés comme générateurs de casse : le centrage des aiguilles de remplissage, les injecteurs de gaz inertes, les systèmes de retournement soufflage avant remplissage, le cas échéant (utilisés par exemple pour les poudres). Les opérateurs doivent être formés et disposer d instructions en cas de détection de casse. Le périmètre du vide de ligne à effectuer en fonction de la casse détectée doit également être défini. Les casses détectées doivent être enregistrées dans les dossiers de lot avec les opérations de vide de ligne, même partiels. Afssaps - juin 2009 Page 3 sur 5

4 Lyophilisateur Points critiques identifiées : risque de chocs thermiques générateurs de particules de verre (congélation, chauffage) et risque d entraînement de particules lors de la casse du vide (mise en mouvement de particule dans le lyophilisateur) ; également, les procédés de transfert et de chargement automatiques (étoiles, vis sans fin). Il doit y avoir des instructions pour les opérateurs en cas de détection de casse, avec définition du périmètre d élimination des récipients potentiellement touchés. Les casses détectées, ainsi que le périmètre d élimination (quantité de récipients) doivent être enregistrés dans le dossier de lot. Note : les mesures décrites ci-dessus sont particulièrement importantes s agissant de produits difficilement mirables (ex : poudres, lyophilisats, émulsions, suspension, ). Pour les lyophilisats, il existe des mireuses automatiques avant lyophilisation. Ce point doit être considéré, surtout dans un environnement aseptique. «Capping» / sertissage Cette opération n a pas été identifiée comme génératrice de particules de verre. Autoclaves Identifié comme un point plutôt positif : le processus fait casser les récipients déjà fragilisés. Mirage Mirage automatique : les validations périodiques des mireuses automatiques (type «tests de Knapp») et les contrôles au démarrage (sets de réglage, produits tests, par exemple) doivent comprendre la détection des particules de verre. Les «cahiers de route» doivent faire référence aux validations périodiques. Les dossiers de lot doivent mentionner les essais avant démarrage (sets de réglage). Les gros morceaux de verre non mis en rotation ne sont pas détectés par les mireuses. Mirage manuel et semi-automatique : la formation et les habilitations périodiques des opérateurs (cf. dossiers de formation) doivent comprendre la recherche spécifique de particules de verre. Les défauthèques utilisées pour la formation doivent donc comprendre ce type de défaut. Les principaux paramètres (cadences, temps de mirage, pauses) doivent être adaptés et doivent pouvoir permettre la détection des particules de verre. La conception du poste de mirage doit permettre l examen de l intégralité des récipients, notamment de leur fond (miroirs). Les dossiers de lot doivent comprendre : - L analyse des rejets, - Les limites d alerte et d action, - Le rendement final du mirage. Une investigation doit être menée en cas de dépassement des taux habituels de rejet (procédure en cas d anomalie) et doit prendre en compte l analyse de l historique et des tendances. Le remirage des unités acceptées et/ou des unités refusées doit être envisagé et doit être décrit dans une procédure. Dans le cas particulier des ampoules, l analyse des rejets des mireuses automatiques est impossible en routine. Le contrôle d un prélèvement statistique des ampoules rejetées quand les seuils d alerte sont dépassés paraît plus pertinent. Cas des formes solides difficilement mirables (poudres, lyophilisés) : le type de mirage (humain, semi automatique ou éventuellement automatique) et les cadences doivent être adaptés au produit. Les défauthèques doivent comprendre des unités contaminées avec des particules de verre. Il faut pratiquer des contrôles destructifs avec reconstitution sur une base statistique si le taux de perte est important ou encore s il y a eu détection de casses inhabituelles en ligne. Afssaps - juin 2009 Page 4 sur 5

5 Contrôles statistiques après mirage (produits mirables) Ils impliquent des contrôles destructifs avec reconstitution, réalisés sur un échantillonnage statistique (ex : ISO 2859). Ils sont peu pertinents en routine car ils remettent en cause tout le travail de validation du procédé. Cependant, en cas de non-conformité avérée (problèmes de casses massives sur 1 ou plusieurs lots, par exemple), ils peuvent invalider les mirages effectués en révélant leur inefficacité, voire leur inadaptation. Ces contrôles statistiques peuvent provoquer le tri de tout ou partie des lots (remirage à 100%). 6. Revue qualité des produits (cf. BPF 1.5) Les problèmes de casse en ligne et de particules de verre détectées dans les récipients doivent être intégrés dans les revues qualité des produits, ainsi que les actions correctives et préventives prises. Afssaps - juin 2009 Page 5 sur 5