Les nouveaux an+coagulants oraux : pourquoi la polémique? Actualités thérapeu+ques Samedi 5 décembre 2015

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1 Les nouveaux an+coagulants oraux : pourquoi la polémique? Actualités thérapeu+ques Samedi 5 décembre 2015 jerome.connault@chu-nantes.fr

2 Par delà la polémique Conflits d intérêt -Bayer -Boehringer Ingelheim -BMS-Pfizer -Daichii Sankyo mais aussi -Sanofi -Léopharma -Aspen

3 Plan Données de tolérance Les popula+ons à risque hémorragique Pharmacologie et CockroS Etudes de la vraie vie An+dotes Choix d un AOD Dose Interac+on Informa+on Observance et surveillance La ques+on des relais Avantages en pra+que courante

4 Les données de tolérance Quels risques hémorragiques? Comment évaluer et minimiser le risque hémorragique?

5 Les popula+ons fragiles Âgés Faible poids Fonc+on rénale limite Insuffisance hépa+que Interac+ons médicamenteuses Exclusion des popula+ons fragiles À risque hémorragique Grâce à l intégra+on des 3 facteurs è CockroS! Recours au calcul de clairance : CockroS pour exclure Pop fragiles Pharmacologie Recours au calcul du DFG par MDRD ou CKI pour évaluer la fonc+on rénale Néphrologie

6 CockroS vs MDRD? Evalua+on du débit de filtra+on glomérulaire Volume de distribu+on Dépend de la surface corporelle et du poids Quan+té de déchets à éliminer : urée, créa+nine, NA, K d dépend du poids MDRD : Es+me le DFG Standardisé pour SC à 1,73m2 Précis pour la fonc+on rénale

7 CockroS vs MDRD? Evalua+on d une clairance de médicament Volume de distribu+on Dépend de la surface corporelle et du poids Quan+té de médicament à éliminer : Dose fixe indépendante du poids Formule CG : Es+me mal le DFG Résultats pour la SC du pa+ent U+le en pharmacologie

8 En pra+que : quelle surveillance? Fréquence de surveillance de la créa+nine? ANSM 2014 è Calcul de la clairance par formule de CockroS è Clairance/10 : intervalle de mois entre chaque dosage! è 45mL/min = dosage tous les 4,5 mois 30mL/min = dosage tous les 3 mois Limite de créa+nine : prudence de 30 à 50mL/min contre-indiqué si <30mL/min

9 Et la fonc+on rénale

10 Etudes de vraie vie des autorités françaises Nouveaux An+COagulants et Risques Associés (NACORA) NACORA-BR 10 NACORA-SWITCH

11 Hémorragies Majeures Etude de vraie vie en France Analyse principale 1 HR Nbre pa?ents Nbre de cas HR (IC à 95%) ajusté 2 Dabigatran ,68 (0,52-0,89) Rivaroxaban ,95 (0,73-1,24) AVK FA hospitalisée 3 Dabigatran ,72 (0,48-1,08) Rivaroxaban ,15 (0,72-1,85) AVK FA totale 4 NACORA-BR Dabigatran ,80 (0,59-1,09) Rivaroxaban ,94 (0,64-1,39) AVK ,0 0,5 1,0 1, Analyse toutes indications (FA + TVP/EP) et dosages confondus d AOD. 2- Ajustement sur âge, sexe, indice de défavorisation, indication, spécialité du primoprescripteur, ensemble des comorbidités et comédications (sauf tabac, éthylisme chronique et interactions). 3- Patients dits FA identifiés uniquement grâce au code 148 du PMSI (hospitalisations). *** Patients dits FA identifiés par algorithme CNAMTS 11 et 148 (hospitalisations/ald). AVK : Antivitamines k. EP : Embolie pulmonaire. FA : Fibrillation atriale. HR : Hazard ratio. TVP : Thrombose veineuse profonde. JO : date index.

12 Hémorragies majeures ou décès toutes causes Etude de vraie vie en France Analyse principale * HR Nbre pa?ents Dabigatran Rivaroxaban Nbre de cas HR (IC à 95%) 0,82 (0,70-0,95) 0,87 (0,73-1,04) AVK ,0 0,5 1,0 1,5 2.0 Pas de sur-risque hémorragique avec les AOD versus les AVK 1- Analyse toutes indications (FA + TVP/EP) et tous dosages confondus d AOD. 2- Ajustement sur âge, sexe, indice de défavorisation, indication, spécialité du primo-prescripteur, ensemble des comorbidités et comédications (sauf tabac, éthylisme chronique et interactions). 3- Patients dits FA identifiés uniquement grâce au code 148 du PMSI (hospitalisations). *** Patients dits FA identifiés par algorithme 12 CNAMTS et 148 (hospitalisations/ald). AVK : Antivitamines k. EP : Embolie pulmonaire. FA : Fbrillation atriale. HR: Hazard ratio. TVP : Thrombose veineuse profonde. JO : date index.

13 Données de vraie vie SNIRAM ANSM participants avec FANV patients switchés AVK / AOD patients restés sous AVK Âge médian : 75 ans (67-82) Temps médian sous AVK avant switch : 8,1 mois (3,9-14,0) Durée médiane de l étude après switch: 10 mois (9,8-10,0) Pas d augmentation de risque -d événement hémorragique sévère, -d AVC ischémique, -d embolie systémique ou d infarctus du myocarde chez les patients qui sont passés d un AVK à un AOD comparés à ceux qui ont poursuivis leur traitement par AVK 13 Bouillon K, et al. The Lancet Haematology 2015;2(4):e150-e159.

14 Si cela saigne Laboratoire Molécule An?dote pour : Statut Factor Xa inhibiteur Factor IIa inhibiteur HBPM/ fondaparinux Portola (ANNEXA TM, Pharmaceu+cals andexanet alfa, PRT064445) Universel Non Oui (an+thrombinmediated Factor Xa inhibi+on) Phase II 1 + phase III apixaban reported, rivaroxaban ongoing, edoxaban planned 2 Phase IV ongoing 3 Boehringer BI Ingelheim (Idarucizumab) Perosphere, Inc. PER977 (Aripazine) Non Spécifique du dabigatran Non Universel Universel Universel Phase I completed 4 ; phase III ongoing 5 (interim results reported 6 ) Phase I completed 7,8 phase II ongoing 8,9 Phase III planned clinicaltrials.gov, NCT ; 2. Portola Pharmaceu+cals, 2015; 3. clinicaltrials.gov, NCT ; 4. clinicaltrials.gov NCT ; 5. clinicaltrials.gov, NCT ; 6. Pollack CV et al., NEJM 2015; 7. clinicaltrials.gov, NCT ; 8. clinicaltrials.gov, NCT ; 9. clinicaltrials.gov, NCT ; 10. Perosphere press release, 2014 Status: 7 th July 2015

15 Le choix d un AOD Bien choisir Interac+ons médicamenteuses Informer et surveiller Observance

16 Présenta+on des AOD et leurs propriétés

17 Interac+ons médicamenteuses

18 Interac+ons? CYP3A4 Inhibiteurs P-gp inhibiteurs

19 Situa+ons de prudence!

20 Quel message? Message clair Univoque Partagé Parcours de soin Carnets Educa+on thérapeu+que Connecté?

21 Observance? CirculaIon 2014

22 La difficile ques+on des relais Dois-je faire un relais? Pourquoi? Quand et comment?

23 Héparines (HNF et HBPM) et AVK

24 Héparines (HNF et HBPM) et AVK

25 AVK et AOD

26 AVK et AOD

27 Parentéral et AOD

28 Entre AODs

29 Quelques ques+ons

30 AOD et chirurgie programmée SFAR 2015 GIHP Risque hémorragique faible Risque hémorragique élevé 2 Avant le geste Après le geste Pas de prise la veille au soir ni le ma?n de l acte invasif 1 Reprise à l heure habituelle et au moins 6 h après la fin de l acte invasif Rivaroxaban Apixaban Dabigatran Pas de relais 3 Pas de dosage Dernière prise à J-3 Cockcroe 50 ml/min Cockcroe < 50 ml/min An?coagula?on à dose prophylac?que 4 Au moins 6 heures après l acte invasif, si une thromboprophylaxie veineuse est indiquée An?coagula?on à dose «cura?ve» 4 dès que l hémostase le permet (à +tre indica+f entre 24 et 72 heures) Dernière prise à J-4 Dernière prise à J-5 1. Quelles que soient les doses et les modalités d administraion (main, soir, main et soir) 2. Pour les gestes à très haut risque hémorragique (anesthésie neuraxiale, neurochirurgie ), une dernière prise à J-5 est proposée 3. Les paients à très haut risque thromboembolique (évènement thromboembolique < 1 mois) peuvent faire l objet d une prise en charge individualisée après concertaion mulidisciplinaire 4. Héparines ou ADO selon les situaions (pas de chevauchement lors des changements de molécules) A.Godier SFAR 2015

31 Cas du pa+ent sous AC au long cours An?coagulant pour FANV Etude spécifique : pas de bridging (DoukeIs et al, BRIDGE study. NEJM 2015 ; 373 : ). Reprise des AVK au décours Mesures mécaniques associées (BDC, CPI). An?coagulant pour MTEV Arrêt avant Reprise après Durée d arrêt autorisé? Durée courte : HBPM? Durée maximale? Préven+on par mesures mécaniques (BDC, CPI). Seule étude sur le bridging néga+ve / saignements (Clark NP. JAMA Intern Med. 2015;175(7): )

32 Situa+ons cliniques et avantages Indica+ons et mésusages Bénéfices cliniques nets Profils de pa+ent

33 Les études passées! Indica+on PRADAXA (Dabigatran) XARELTO (Rivaroxaban) ELIQUIS (Apixaban) Prévention de la MTEV Chirurgie de hanche RE-NOVATE-1 RENOVATE-2 RECORD-1 RECORD-2 ADVANCE-1 ADVANCE-3 Chirurgie du genou RE-MODEL (UE) RECORD-3 (UE) ADVANCE-2 (UE) RE-MOBILIZE (US) RECORD-4 (US) APROPOS (US) Médecine MAGELLAN ADOPT Embolie pulmonaire EINSTEIN-PE Traitement de la TVP aiguë (<6mois) RECOVER-1 RECOVER-2 EINSTEIN-DVT AMPLIFY Traitement de la TVP chronique (>6mois) REMEDY (vs AVK) RE-SONATE (vs pb) EINSTEIN-EXT AMPLIFY-EXT FA non valvulaire RE-LY ROCKET-AF J-ROCKET-AF SCA RE-DEEM ATLAS CAS- TIMI51 ARISTOTLE AVERROES (vs p) APPRAISE

34 Les indica+ons en novembre 2015 Indica+on PRADAXA (Dabigatran) XARELTO (Rivaroxaban) ELIQUIS (Apixaban) Prévention de la MTEV Chirurgie de hanche AMM 03/2008 CT : ASMR V AMM 09/2008 CT : ASMR IV AMM 05/2011 CT : ASMR IV Chirurgie du genou AMM 03/2008 CT : ASMR V AMM 09/2008 CT : ASMR IV AMM 05/2011 CT : ASMR IV Médecine Embolie pulmonaire AMM Europe 07/2014 CT AMM Europe 11/2012 CT : ASMR V (06/2013) AMM Europe 07/2014 CT Traitement de la TVP aiguë (<6mois) AMM Europe 07/2014 CT AMM 12/2011 CT : ASMR V AMM Europe 07/2014 CT Traitement de la TVP chronique (>6mois) AMM Europe 07/2014 CT AMM 12/2011 CT : ASMR V AMM Europe 07/2014 CT FA non valvulaire AMM 08/2011 CT : ASMR V SCA AMM 12/2011 CT : ASMR V AMM 11/2013 CT ASMR V AMM : Autorisation de Mise sur le Marché CT : Commission de Transparence ASMR : Amélioration du service Médical Rendu

35 Les indica+ons réévaluées en décembre 2014! Sur demande de la Ministre des affaires sociales, de la santé et des droits des femmes, la HAS (Haute Autorité de santé) a mené une réévalua+on des NACO disponibles en France afin de préciser leur place dans la stratégie thérapeu?que de préven?on des AVC (accidents vasculaires cérébraux) et des embolies systémiques : les uns par rapport aux autres (apixaban, dabigatran, rivaroxaban), et vis-à-vis des AVK. Selon les conclusions de la HAS, les AVK restent le traitement de référence. La HAS recommande d'u+liser les NACO en traitement de seconde inten?on, c'est-à-dire dans les situa+ons suivantes : chez les pa+ents sous AVK pour lesquels le main?en de l'inr dans la zone cible n'est pas assuré malgré une observance correcte ; chez les pa+ents pour lesquels les AVK sont contre-indiqués ou mal tolérés ou qui acceptent mal les contraintes liées à la surveillance de l'inr. U+lisa+on en 1 ère inten+on dans la préven+on des TVP en chirurgie (3 NACO) et en 1 ère inten+on dans le TTT et le préven+on des récidives de TVP/EP pour le Xarelto (rivaroxaban)

36 Résultats de la réévalua+on des indica+ons décembre 2014 PRADAXA (Dabigatran) XARELTO (Rivaroxaban) ELIQUIS (Apixaban) SMR (Service médical rendu) Important 1 ère et 2 ème inten+on Modéré 2 ème inten+on Important 1ère et 2ème inten+on Important 2ème inten+on Important 1ère et 2ème inten+on Important 2ème inten+on ASMR (Améliora+on du Service médical rendu/ AVK) V (pas d améliora+on) V (pas d améliora+on) V (pas d améliora+on) V (pas d améliora+on) V (pas d améliora+on) IV (améliora+on mineure)

37 Des schémas différents pour la MTEV <6mois PRADAXA (Dabigatran) TTT IV ou SC 5j puis 150mgx2/j XARELTO (Rivaroxaban ) 15mgx2/j 21j puis 20mg/j ELIQUIS (Apixaban) 10mgx2/j puis 5mgx2/j >6mois 150mgx2/j 20mg/j 2,5 ou 5mgx2/j Place pour le traitement parentéral? Contre-indica+on pour l insuffisance rénale sévère!

38 Pour résumer les doses Préven?f PTG/PTH PRADAXA (Dabigatran) XARELTO (Rivaroxaban) ELIQUIS (Apixaban) 150mg/j 75mg 1 ère dose 220mg/j 110mg 1 ère dose 10mg/j 2,5mg/j Cura?f FA non valvulaire 110mgx2/j 150mgx2/j 20mg/j 5mg/j MTEV 150mgx2/j 15mgx2/j 21j puis 20mg/j 10mg/j 7j puis 5mg/j

39 Quel mesusage? 1 Thèse (données CPAM ): Switch AVK/AOD : «non respect» recommanda+ons dans 97% des cas. ANSM 2014 : pas en cas de valve mécanique!

40 Comment choisir? ANSM 2014

41 Comment choisir? Yeh CH et al. Blood :

42 Bénéfice clinique net?

43 Conclusions Nouvelles molécules : nouvelles op+ons Adop+on progressive Iden+fier des étapes : indica+on, sujets à risque, interac+ons, posologie Surveiller : les associa+ons, l observance, la fonc+on rénale Informer : quel(s) message(s) et quels supports pour demain? Prendre du temps : plus avant pour en gagner après

44 Merci pour votre a en+on Raison