Métabolisme des Glucides : Insuline, Glucagon et autres Hormones, Moyens d'etude

Transcription

1 28/02/2014 AYELA Laurence Nutrition Mme Sandrine Boullu 12 pages Relecteur n 3 Métabolisme des Glucides : Insuline, Glucagon et autres Hormones, Moyens d'etude Plan A. Introduction: les régulations métaboliques B. Les Hormones pancréatiques I. Insuline II. Glucagon III. Couple Insuline/ Glucagon C. Hormones extra-pancréatiques I. Hormones intestinales II. Hormones surrénaliennes III. Hormone hypophysaire D. Moyens d'étude du métabolisme glucidique I. Hyperglycémie provoquée par voie orale (HPO) II. Test au glucagon III. HOMA A. Introduction sur les régulations métaboliques Substrats énergétiques de l'organisme = nutriments (ils sont issus de la digestion des aliments): Glucose, le plus important Acides Gras (AG) Acides Aminés (AA) => La régulation de l'utilisation et du stockage de ces substrats est indispensable. Différentes phases dans le métabolisme énergétique: Prandiale et post-prandiale: pendant et après le repas anabolisme ( stockage des nutriments énergétiques qui sont en abondance dans le sang) Post-absorption: entre un repas catabolisme ( déstockage des nutriments pour pouvoir les utiliser) Jeûne ( nuit) catabolisme maximal, économie de glucose Glucose = substrat énergétique préférentiel des organes seul utilisable par le cerveau, qui souffrira donc en cas de manque autres organes (foie, muscles) peuvent aussi utiliser les AG et les AA si manque de glucose (production de corps cétoniques ) Maintien nécessaire de la glycémie dans des limites très strictes pendant et à distance des repas: A jeun: 0,7-1,1g/L Post-prandial: <1,4g/L Pathologies si glycémie en dehors des valeurs normales: Trop haute: diabète ou pré-diabète 1/12

2 Trop basse: vraie hypoglycémie si < 0,6g/l ( grave pour le cerveau notamment) Transformation du glucose en glycogène glycogénogénèse (anabolisme, muscles et foie) Transformation du glycogène en glucose glycogénolyse (catabolisme, muscles et foie) Dans les tissus adipeux, transformation de glucose en glycérol qui vont être associés à des AG pour former des triglycérides = lipogénèse leur catabolisme reforme du glucose = lipolyse Stockage des AA Protéogénèse dans le muscle et Protéolyse pour reformer des AA Captage des AA dans le foie pour former de nouvelles molécules de glucose = néoglucogénèse. Le foie, les muscles et le tissu adipeux sont donc les organes clés pour le stock/destock du glucose. Rôle majeur des hormones Hormones Pancréatiques : Actions rythmées par l'alternance jeûne / repas: Insuline : Action lors des repas pour stocker les substrats énergétiques ( dans foie, muscle, tissu adipeux) Glucagon : Action à jeun et à distance des repas pour déstocker (foie +++) Hormones extra-pancréatiques: Intestinales (les incrétines) : sécrétées lors de la prise alimentaire pour renforcer l'action de l'insuline Autres (surrénaliennes, hypophysaires) : Action en cas de stress ou jeûne anormalement prolongé pour déstocker, comme le glucagon (hormone de contre régulation de l'insuline) B. Les hormones pancréatiques Pancréas Endocrine: Formé par les îlots de Langerhans formé de différents types cellulaires dont les α et β qui sécrètent les hormones pancréatiques impliquées dans la régulation de la glycémie. C'est une faible partie du pancréas car ces cellules représentent 1% de la totalité du pancréas. 2/12

3 Ici on ne parlera pas du pancréas exocrine. I. Insuline +++ Sécrétée par les cellules β des îlots de Langerhans sous forme de précurseur de grande taille Proinsuline ensuite scindée en insuline ( peptide = 2 chaînes A et B, 1 pont S-S) + peptide C ( en quantité équimolaire) Proinsuline insuline + peptide C Sécrétion basale (permanente au cours de la journée) puis pics dus à des facteurs stimulants. Facteurs stimulant la sécrétion d'insuline: prise alimentaire +++: glucose surtout, AA, AG. autres hormones pancréatiques: glucagon (la somatostatine inhibe cette sécrétion) hormones intestinales (GLP1, GIP), stimulation adrénergique agents pharmacologiques développés dans le cas du traitement du diabète sucré donnés par VO: sulfamides hypoglycémiants (comme certains ATB), glinides (à peu près le même fonctionnement que les sulfamides), agonistes ou analogues du GLP1 Sécrétion: le niveau de glycémie exerce un rétrocontrôle sur la sécrétion d'insuline. À chaque repas : pic de glycémie pic d'insuline. Le glucose qui entre dans la cellule via GLUT 2 va produire ensuite de l'atp. C'est cette augmentation de la [ATP] qui va fermer les canaux K+ dépendant entrainant une dépolarisation qui ouvre les canaux Ca voltagedépendants et l'entrée de calcium provoque l'exocytose des vésicules contenant l'insuline. Phases de l'insulino-sécrétion: Il y a une sécrétion basale qui existe tout le temps même en dehors de toute prise alimentaire et il y a aussi des pics de sécrétion qui comportent 3 phases : Phase céphalique: stimulation du nerf vague début stimulation de la sécrétion d'insuline Phase entéro-insulaire: l'arrivée du bol alimentaire dans l'intestin favorise la sécrétion des hormones intestinales (incrétines) qui stimulent la sécrétion d'insuline préformée, qui n'a plus qu'à être exocytée Phase insulaire: l'arrivée des nutriments au niveau pancréatique stimule la sécrétion d'insuline néoformée 3/12

4 1er pic = libération de l'insuline préformée due aux hormones intestinales ; 2ème pic = sécrétion de l'insuline néoformée due à la stimulation du pancréas. Insuline: mécanisme d'action Les cellules cibles de l'insuline possèdent un récepteur membranaire qui est formé de 4 sous-unités : 2α et 2β, ainsi qu'un domaine tyrosine-kinase intracellulaire. Quand l'insuline s'y fixe, il y a une auto-phosphorylation puis une activation de substrats (les IRS) et activation de kinases avec 2 actions différentes : Activation des MAP-kinases: effets sur la croissance cellulaire Activation de la PI3-kinase: effets sur les métabolismes glucidiques :GLUT4. C'est un transporteur présent notamment dans le tissu adipeux et les muscles. L'insuline favorise son insertion sur la membrane et ainsi l'entrée de glucose. On dit que le organes qui ont des GLUT4 sont insulinodépendants car l'entrée de glucose dépend de la présence d'insuline. Actions métaboliques de l'insuline : Hormone de stockage+++ : Anabolisme glucidique, lipidique et protéique. SEULE hormone hypoglycémiante de l'organisme+++ ( mais plusieurs hormones hyperglycémiantes) C'est pour cela qu'elle est indispensable à la vie (les diabètes de type I, où l'insuline n'est pas sécrétée, doivent obligatoirement être traités sinon ils peuvent être mortels. Métabolisme glucidique stimule l'entrée cellulaire de glucose ( via GLUT4) stimule la glycolyse favorise le stockage de glucose sous forme de glycogène dans le foie et les muscles ( glycogénogenèse) s'oppose aux mécanismes de libération sanguine ( de la glycogénolyse et de la néoglucogenèse) => Diminution du glucose sanguin Métabolisme protidique stimule l'entrée cellulaire des AA favorise leur stockage tissulaire dans le muscle sous forme de protéines ( de la protéosynthèse) s'oppose à leur libération sanguine ( de leur protéolyse) => Diminution des AA sanguins 4/12

5 Métabolisme lipidique stimule l'entrée cellulaire des AG libres (AGL) favorise le stockage tissulaires des AGL et du glucose dans le tissu adipeux sous forme de triglycérides ( de la lipogenèse) s'oppose à la libération sanguine des AGL ( de la lipolyse) => Diminution des AGL sanguins après un repas L'insuline est une hormone indispensable car elle permet de mettre en réserve tous les nutriments. Sans elle, on ne peut pas stocker d'énergie. En définitive, elle favorise tous les mécanismes de stockage et défavorise tous les mécanismes de destockage au niveau du muscle, du foie et du tissu adipeux. Insuline : Effet d'une carence sévère (Pancréatectomie, diabète de type 1) Le diabète de type I est dû à une maladie auto-immune qui détruit les cellules β hyperglycémie massive, découvert relativement tôt. L'organisme va essayer de supprimer le glucose sanguin Glycosurie ( augmentation de la concentration du glucose dans les urines), polyurie ( augmentation de la fréquence des mictions) et polydipsie (on boit beaucoup pour compenser). La découverte de ce diabète est souvent faite sur un syndrome polyuro-polydipsique. Certains organes utilisent les AG sanguins car ils ne sont pas stockés production de corps cétoniques, accumulation dans le sang (cétonémie) et passage dans les urines (cétonurie). Leur augmentation dans le sang acidose sanguine (acidocétose): urgence vitale! Il y a aussi une fonte musculaire avec un amaigrissement car les AA ne peuvent ne peuvent être stockés par le muscle. 5/12

6 Le diagnostic du diabète de type I se fait souvent par la combinaison : syndrome polyuro-polydipsique + amaigrissement + haleine de pomme «rainète». Insuline : Effets d'un excès d'insuline (insulinome, traitement chronique par insulinothérapie) Augmentation du stockage du glucose hypoglycémie (palpitations, sueur, trouble de la conscience, convulsion...) souffrance cérébrale dans l'insulinome, les patients font des grosses hypoglycémies resucrage itératif prise de poids importante Tous les nutriments sont stockés de manière excessive hypoglycémie. II. Glucagon Synthétisé par les cellules α des îlots de Langerhans à partir d'un précurseur peptidique de grande taille préproglucagon, ensuite scindé en proglucagon puis en glucagon dans les cellules α ou en GLP1 dans les cellules intestinales Il a des effets inverses à ceux de l'insuline et une régulation inverse: facteurs stimulant sa sécrétion: baisse de la glycémie+++, AA facteur inhibant sa sécrétion: de la glycémie, somatostatine /!\ elle inhibe insuline et glucagon. les sécrétions d'insuline et de glucagon sont en sens inverse. Actions physiologiques mécanisme d'action: son récepteur est un RCPG, stimulation de la protéine Gs il y a une de l'ampc cascade d'activations et d'inhibitions enzymatiques il a des effets opposés à l'insuline: hormone du catabolisme, du destockage Actions essentiellement sur le métabolisme glucidique, peu sur le lipidique et protéique. action hyperglycémiante surtout hépatique effet rapide métabolisme glucidique s'oppose au stockage du glucose surtout au niveau hépatique ( glycogénogénèse), avec peu d'effets musculaires favorise les mécanismes libérant du glucose dans le sang ( glycogénolyse et néoglucogenèse) Conséquence: augmentation du glucose sanguin Métabolisme protidique: peu d'effet 6/12

7 Métabolisme lipidique s'oppose au transfert adipocytaire des AG s'oppose au stockage des AG dans le tissu adipeux ( de la lipogénèse) favorise les mécanismes qui libèrent les AG dans le sang ( de la lipolyse) Conséquence: augmentation des AGL sanguins Effets de l'excès de glucagon Tumeur à glucagon: glucagonome hyperglycémie modérée (le glucagonome est encore moins fréquent que l'insulinome) Une injection de glucagon est possible pour remonter rapidement la glycémie chez les diabétiques de type I qui sont en hypoglycémie sévère (ils n'ont pas de sécrétion de glucagon non plus). De plus, chez des patients qui commencent à présenter des troubles de la conscience, il serait dangeureux de faire un resucrage par VO, on fait donc plutôt soit une injection de sucre par IV soit une injection de glucagon en sous-cutané. III. Couple Insuline/ Glucagon Lors des repas Il y a de l'insuline et du glucagon. C'est la phase de l'anabolisme. Le glucose et les autres nutriments sont absorbés dans l'intestin, passent dans le sang et sont stockés dans les organes. Une grosse partie du glucose est captée par le foie et stockée sous forme de glycogène. Le foie va ainsi freiner tous les mécanismes de production de glucose ( glycogénolyse et néoglucogénèse). Le reste du glucose est distribué au cerveau (c'est son substrat principal), aux muscles (s'il n'est pas utilisé pour un exercice physique, il va être stocké sous forme de glycogène) et au tissu adipeux (stockage sous forme de lipides). 7/12

8 En dehors des repas ou en situation de jeûne Il y a de l'insuline et du glucagon. C'est la phase de catabolisme. La source essentielle de glucose est le foie qui fait la glycogénolyse et qui synthétise des nouvelles molécules de glucose grâce aux AA (néoglucogénèse). Ce glucose passe ensuite dans le sang pour être distribué aux autres organes. Le cerveau sera principalement fournit car les muscles peuvent utiliser leurs réserves en glycogène via la glycogénolyse. Enfin, le tissu adipeux peut fournir des AG (via la lipolyse) qui peuvent être utilisés par le muscle (par exemple) afin de produire de l'énergie. C. Hormones extra-hépatiques I. Hormones intestinales Ce sont le GLP1 (Glucagon Like Peptide 1) et le GIP (Glucose-dependant Insulinotropic Peptide). Ces hormones sont sécrétées suite à l'arrivée du bol alimentaire dans l'intestin : -le GIP par les cellules K du jéjunum -le GLP1 par les cellules L de l'iléum. Effets incrétine 8/12

9 Etude de l'évolution de l'insulémie (courbe de droite) les sujets ayant reçu du glucose par VO ont une de la production d'insuline plus importante que ceux l'ayant eu par IV 70% de la sécrétion d'insuline par VO est due à l'effet des incrétines (car leur sécrétion se fait par les cellules intestinales, et le glucose en IV ne passe pas par les intestins) Les incrétines favorisent la sécrétion d'insuline et inhibent le sécrétion de glucagon, elles renforcent ainsi l'action hypoglycémiante de l'insuline (cela correspond à la phase entéro-insulaire). Il faut savoir qu'il existe des médicaments analogues des incrétines utilisés pour le diabète de type II dans lequel on a une de l'effet incrétine. Actuellement ils n'existent que sous forme injectable. II. Hormones surrénaliennes Ce sont de petites glandes ( de la taille d'un petit poids) mais elles sont vitales. Elles sont formées de 2 parties : Médullosurrénale: sécrétion de cathécolamines (dont l'adrénaline, spécifique de ces glandes ) Corticosurrénale (3 couches): sécrétion de stéroïdes surrénaliens (cortisol) L'adrénaline et le cortisol interviennent dans le métabolisme glucidique. Le Cortisol sécrétion: cellules cortico-surrénaliennes (fasciculées) action hyperglycémiante (pas direct mais via d'autres hormones) effet anti-insuline: de tous les mécanismes de stockage et notamment de la captation musculaire du glucose et de la néoglucogenèse effet permissif sur action du glucagon et adrénaline: néoglucogenèse et glycogénolyse Il favorise l'économie du glucose en la lipolyse pour produire des AGL qui seront utilisés comme ressource énergétique alternative. => Mobilisation des réserves énergétiques en cas de stress +++ et de jeûne prolongé. L'Adrénaline sécrétion: cellules médullo-surrénaliennes action hyperglycémiante glycogénolyse ( action directe par les récepteurs β2 adrénergiques) effet du glucagon et effet de l'insuline (influence indirecte en modulant la réponse aux autres hormones) Il favorise l'économie du glucose en la lipolyse pour produire des AGL. => Mobilisation des réserves énergétiques en cas de stress et de jeune prolongé. 9/12

10 Ceci explique qu'en cas de stress, on peut avoir une petite période d'hyperglycémie. III. Hormone hypophysaire : Growth Hormone ou Hormone de croissance sécrétion: cellules somatotropes antéhypophysaires action sur la croissance +++ et sur la glycémie: hyperglycémiante effet anti-insuline: captation musculaire du glucose, glycogénolyse Elle favorise l'économie du glucose en la lipolyse pour produire des AGL =>Mobilisation des réserves énergétiques en cas de carence extrême (jeûne très prolongé) mais c'est un rôle accessoire. Quand la glycémie baisse il y a : de la sécrétion d'insuline des hormones hyperglycémiantes ou «de contre régulation de l'insuline»: glucagon, adrénaline, cortisol et GH Mobilisation des réserves glucidiques : de la captation musculaire du glucose de la glycogénogénèse (moins de stockage) de la néoglucogenèse et glycogénolyse économie du glucose ( lipolyse) => le tout permettant normalisation de la glycémie 10/12

11 C. Moyens d'étude du métabolisme glucidique I. Hyperglycémie provoquée par voie orale (HPO) => test couramment utilisé permettant d'explorer la tolérance au glucose et de voir si la réponse à la prise orale de glucose est normale ou non. L'HPO et la glycémie à jeun sont utilisées comme dépistage de diabète et de pré-diabète. Prélèvements sanguins au temps 0, puis 2h après absorption de 75g de glucose mesure glycémie et insulémie La glycémie normale est comprise entre 0,7 et 1,10 g/l. On parle de diabète quand la glycémie à jeun est à 1,26 g/l ou 7,0 mmol, et on doit trouver au moins deux fois ce chiffre. Entre 1,10 et 1,26 g/l on parle d'hyperglycémie modérée à jeun = c'est un état de pré-diabète. On parle de diabète quand la glycémie 2h après est 2g/l. LA normale est en dessous de 1,4g/l. Entre 1,4 et 2 g/l on parle d'intolérance au glucose = c'est un état de pré-diabète. II. Test au glucagon => test permettant d'évaluer la réserve insulinique endogène du pancréas et donc de voir s'il fonctionne correctement. Il est utilisé pour un bilan étiologique de diabète dans les diagnostics difficiles (diabète non classique), ou chez un patient dont on souhaite connaître la réaction du pancréas afin d'adapter le traitement (recours à l'insuline?) Prélèvements sanguins au temps 0, puis 6 mn après injection de glucagon : dosage de la glycémie et insulinémie / peptide C (= reflet de la production d'insuline par le pancréas) La glycémie est censée, suivie de l' de l'insulinémie et du peptide C. Le diabète de type I est souvent révélé chez le jeune maigre avec une acidocétose. Alors que le diabète de type II survient souvent sur un terrain d'obésité ou de surpoids chez l'adulte : en fait le pancréas sécrète suffisamment d'insuline mais elle n'a pas d'effet : c'est l'insulino-résistance. III. HOMA ( Homeostassis Model Assessment) => Test permettant d'évaluer la résistance à l'insuline, 1er signe précurseur d'un risque de diabète de type 2 (donc test de dépistage des sujets à risque) 11/12

12 => Existence d'une relation entre glycémie et insulinémie ayant permis d'élaborer l'indice HOMA, calculé à partir de prélèvements sanguins à jeun. On parle d'insulino-résistance quand l'index est > 2,4g. C'est un moyen simple pour évaluer l'insulino-résistance, beaucoup plus simple que le Clamp (utilisé uniquement en recherche) où on fait varier soit l'insulinémie, soit la glycémie. 12/12