Leucémie myélomonocytaire chronique

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1 Leucémie myélomonocytaire chronique Chronic myelomonocytic leukemia E. Solary* RÉSUMÉ La leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) appartient au groupe des syndromes myéloprolifératifs/ myélodysplasiques identifié par l OMS il y a près de 10 ans. Entité bien définie, elle n est pourtant que rarement étudiée isolément dans les essais thérapeutiques, où elle est habituellement associée aux myélodysplasies. Les éléments physiopathologiques dont on dispose actuellement indiquent cependant qu il s agit d une maladie bien distincte dont les mécanismes moléculaires, si l on en croit le modèle voisin de la leucémie myélomonocytaire juvénile, impliquent les voies de signalisation de type Ras. Des altérations de la structure chromatinienne semblent également en cause. Les agents déméthylants ont récemment démontré une certaine efficacité dans la LMMC. Cet article s efforce de synthétiser les données dont nous disposons actuellement dans cette maladie. Summary. Chronic myelomonocytic leukemia (CMML) belongs to the myeloproliferative/myelodysplastic diseases identified by WHO about 10 years ago. This well-defined entity is rarely studied independently of myelodysplastic diseases in clinical trials. Current understanding of the disease pathophysiology suggests a distinct disease whose molecular mechanisms, based on what is known in the close juvenile myelomonocytic leukaemia, may involve the Ras genes. Chromatine structure abnormalities could also play a role and demethylating agents have demonstrated some efficacy in CMML. This review aims to summarize the characteristics of the disease and the current understanding of its mechanisms. * Inserm U866, faculté de médecine, Dijon, et Inserm U790, Institut Gustave-Roussy, Villejuif. a identifié il y a quelques années un nouvel ensemble de pathologies L OMS myéloïdes chroniques : les syndromes myéloprolifératifs/myélodysplasiques. Quatre entités ont ainsi été réunies : la leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC), la leucémie myélomonocytaire juvénile (LMMJ), la leucémie myéloïde chronique atypique (LMCa) et les syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs inclassables (SMD/SMP-U). La LMMC est la plus fréquente de ces maladies clonales dans lesquelles, par définition, le chromosome Philadelphie et le gène de fusion bcr/abl sont absents (1). CRITÈRES DIAGNOSTIQUES La LMMC associe quatre critères : une monocytose sanguine persistant plus de 3 mois au-delà de 1 x 10 9 /l et de 10 % des leucocytes ; l absence de chromosome Philadelphie et de gène de fusion bcr/abl ; une blastose sanguine et médullaire inférieure à 20 % ; une dysplasie cellulaire touchant au moins une lignée myéloïde. Lorsque ce dernier critère manque, le diagnostic est retenu si l on identifie une anomalie cytogénétique ou moléculaire acquise et clonale des cellules médullaires ou si la monocytose sanguine persiste au moins 3 mois et que toute autre cause 198

2 Leucémie myélomonocytaire chronique Facteur de croissance Cytokine Récepteur Adaptateurs NF1 de monocytose a été exclue (1). On décrit aussi de rares LMMC médullaires dans lesquelles les monocytes circulants restent inférieurs à 1 x 10 9 /l et où les monocytes représentent plus de 10 % des cellules médullaires (2). Le pourcentage de blastes dans la moelle est le principal facteur pronostique, et l OMS s appuie sur ce critère pour distinguer deux sous-groupes : les LMMC de type 1 (blastes < 5 % dans le sang et < 10 % dans la moelle) et les LMMC de type 2 (5 à 19 % de blastes dans le sang et/ou 10 à 19 % de blastes dans la moelle, ou blastes moins nombreux mais comportant des corps d Auer). En revanche, le nombre de leucocytes dans le sang périphérique n est pas un facteur pronostique, et l OMS a écarté la distinction autrefois proposée par le groupe FAB entre LMMC dysplasiques et LMMC prolifératives (leucocytes : ± 13 x 10 9 /l) [1]. Quelques rares LMMC s accompagnent d une éosinophilie (> 1,5 x 10 9 /l), laquelle témoigne généralement d une anomalie chromosomique impliquant le récepteur β du PDGF (platelet-derived growth SOS1 Ras GDP Ras GTP Figure. Représentation schématique des altérations de la voie Ras dans les syndromes myéloprolifératifs/myélodysplasiques. La LMMJ est la plus explorée et s accompagne d une hypersensibilité au GM-CSF. Les principales mutations identifiées, héréditaires ou somatiques, concernent H-Ras et N-Ras, SHP2 et NF1. Elles sensibilisent les cellules leucémiques à l activation de la voie Ras et des voies de signalisation d aval, en particulier ERK. En revanche, les mutations de SOS1 dans le syndrome de Noonan ne semblent pas favoriser la survenue des LMMJ. Les mutations indentifiées dans la LMMC concernent essentiellement N-Ras et K-Ras. Les mutations de NF1 et SHP2 sont rares. Les liens entre anomalies génétiques et accumulation des monocytes dans les modèles animaux qui reproduisent la LMMC, en particulier le lien éventuel avec la voie Ras, sont encore très mal compris. ERK SHP2 Produit de PTPN11 factor). Il est utile d identifier ces formes rares, car elles sont sensibles aux inhibiteurs de tyrosine kinase comme l imatinib (3). PHYSIOPATHOLOGIE Les principales altérations moléculaires identifiées jusqu alors dans la LMMC comme dans la forme juvénile de la maladie (LMMJ) affectent la voie Ras (4, 5). Les anomalies moléculaires de la LMMJ concernent N-Ras (5), PTPN11 (le gène codant la phosphatase SHP2) [6] et NF1 (neurofibromatose) [7] (figure). La neurofibromatose de type 1 prédispose à la LMMJ. Des mutations de N-Ras et K-Ras sont retrouvées chez 20 à 40 % des patients atteints de LMMC, mais les mutations de PTPN11 et NF1 sont exceptionnelles chez l adulte. La voie Ras semble donc impliquée dans l une des étapes de la leucémogenèse. Les autres étapes ne sont pas identifiées, même si quelques mutations d oncogènes ont été décrites. On observe que les progéniteurs hématopoïétiques des enfants atteints de LMMJ sont hypersensibles au GM-CSF, alors que cette hypersensibilité est inconstante dans les LMMC (5). Les anomalies cytogénétiques sont relativement rares dans la LMMC. Toutefois, l analyse du caryotype des cellules médullaires est utile car elle peut permettre de détecter une des translocations impliquant le chromosome 5q33. Ces translocations génèrent des protéines de fusion dans lesquelles le domaine tyrosine kinase du récepteur β du PDGF (PDGFRβ) est activé constitutivement. TEL/PDGFRβ, généré par la t(5;12) (q33;p13), est la plus fréquente, mais huit autres partenaires de PDGFRβ ont été identifiés. Le gène TEL/PDGFRβ induit un syndrome myéloprolifératif polyclonal lorsqu il est exprimé dans les cellules souches médullaires murines avant de les greffer chez la souris syngénique. Les cellules sont alors sensibles à l imatinib mésilate (3). Une mutation activatrice V617F de la tyrosine kinase JAK2, analogue à celle décrite dans certains syndromes myéloprolifératifs, a été identifiée dans moins de 5 % des LMMC. Ces rares cas mériteraient peut-être d être reclassés en syndromes myéloprolifératifs (8). Plusieurs modèles murins dans lesquels des gènes ont été exprimés, surexprimés ou délétés au niveau des cellules souches hématopoïétiques accumulent des monocytes d aspect mature dans leur sang, leur moelle et leur rate, ce qui évoque une LMMC. Ce phénotype est observé chez les 199

3 souris dont les gènes DOK1 et DOK2 (9), le gène DIDO (10) ou le gène BID (11) ont été délétés. Les protéines Dok1 et Dok2 sont des adaptateurs moléculaires qui participent à la régulation de la voie Ras, Dido joue un rôle encore mal compris dans la mort et la prolifération cellulaires et Bid est une protéine pro-apoptotique de la famille Bcl-2. Ce phénotype évocateur de LMMC est également observé lorsque la duplication en tandem de la tyrosine kinase Flt-3 (Flt3-ITD) [12], qui caractérise certaines leucémies aiguës myéloïdes à caryotype normal, est introduite chez la souris (modèle knock-in) et cette anomalie est retrouvée chez 3 % des patients atteints de LMMC. L expression d une version mutée de N-Ras dans les cellules souches médullaires (13) et la délétion du gène de remodelage de la chromatine de la famille ARID (A-T rich interaction domain) appelé ARID4A ou RBBP1 (retinoblastoma-binding protein-1) [14] génèrent un phénotype de LMMC qui évolue rapidement vers une leucémie aiguë. Malheureusement, le lien entre ces modèles animaux et la pathologie humaine est encore ténu. Outre les anomalies clonales de la cellule souche, une altération du microenvironnement médullaire pourrait jouer un rôle dans le développement de la maladie. Les cellules stromales des patients atteints de LMMC ont une expression réduite du transcrit de l IL-32, lequel est au contraire très augmenté dans les myélodysplasies (15). EXPRESSION CLINIQUE ET BIOLOGIQUE La LMMC est une maladie rare (< 3/ habitants par an) qui touche essentiellement les sujets âgés de plus de 60 ans (moyenne : 70 ans) et atteint 2 à 3 fois plus souvent l homme que la femme. Le début de la maladie est insidieux, et le diagnostic souvent fortuit. Les symptômes, lorsqu ils existent, sont d abord la conséquence de cytopénies. Ils peuvent être accompagnés de signes généraux (asthénie, fièvre, sueurs nocturnes, amaigrissement). On observe souvent une splénomégalie, plus rarement une hépatomégalie, voire des adénopathies. La survenue d une atteinte cutanée spécifique est classique, mais tardive. Les formes très prolifératives peuvent induire des épanchements des séreuses (2). L hémogramme révèle la monocytose (jusqu à 80 x 10 9 /l). Classiquement, elle correspond à l accumulation de monocytes matures, parfois associés à des formes plus jeunes. Ces monocytes expriment le marqueur de surface CD14. En réalité, on observe dans le sang de ces patients une population de cellules granuleuses immatures en proportion variable. Ces cellules granuleuses n expriment pas CD14. Il peut exister une polynucléose neutrophile, une hyperlymphocytose, une myélémie et une éosinophilie. L anémie est fréquente, modérée, normo- ou macrocytaire, et une thrombopénie modérée est présente dans 50 % des cas (1, 2). Peuvent être constatées une hyperuricémie, une augmentation de la vitamine B-12 plasmatique, une élévation du lysozyme sérique et urinaire ou une hypergammaglobulinémie polyclonale. Il ne s agit pas d arguments diagnostiques mais de signes d accompagnement. La ponction médullaire ramène une moelle habituellement riche dans laquelle, par définition, le pourcentage de blastes est inférieur à 20 %. La prolifération monocytaire représente 10 à 15 % des cellules nucléées et l on note habituellement des signes de dysplasie qui touchent une ou plusieurs lignées. Une dysplasie mégacaryocytaire est observée dans 80 % des cas. La biopsie médullaire identifie une myélofibrose de degré variable chez 30 % des patients (2). Le caryotype médullaire et l hybridation génomique comparative sont normaux dans 70 % des cas. Les anomalies clonales, lorsqu elles sont identifiées, sont essentiellement la perte d un chromosome 7 (-7 ou del7q), la trisomie 8 et les anomalies du 12p. Les caryotypes complexes sont rares, mais des translocations réciproques ont été identifiées (2). Les plus intéressantes ont déjà été évoquées et impliquent le 5q33 au niveau du gène codant PDGFRβ. AUTRES SYNDROMES MYÉLOPROLIFÉRATIFS/ MYÉLODYSPLASIQUES La LMMJ représente 2 à 3 % des leucémies de l enfant (0,1/ enfants/an) et survient le plus souvent avant l âge de 6 ans, dans 70 % des cas chez un garçon et dans 10 % des cas dans un contexte de neurofibromatose de type 1 (5). La maladie est associée dans 85 % des cas à une altération des voies de signalisation Ras par mutation des gènes N-Ras ou K-Ras, du gène NF1 ou du gène PTPN11 (5-7). Le risque de LMMJ et d autres hémopathies myéloïdes est multiplié par 500 chez les enfants atteints de neurofibromatose de type 1, due à l altération héréditaire de l un des allèles du gène NF1. De manière inexpliquée, la neurofibromatose de type 1 ne prédispose à la LMMJ que 200

4 Leucémie myélomonocytaire chronique jusqu à 5 ou 6 ans, comme la trisomie 21 ne prédispose à la leucémie aiguë mégacaryoblastique (LAM7) que dans la petite enfance. L apparition de la maladie est alors attribuée à la mutation de l allèle initialement normal, conduisant à la perte d expression de la neurofibromine, qui est un inhibiteur de la voie Ras. Les mutations somatiques de NF1 représentent environ 25 % des cas de LMMJ (7). Le syndrome de Noonan, dû à la mutation héréditaire du gène PTPN11, est une autre maladie prédisposant à la LMMJ. Le gène PTPN11 code la phosphatase SHP2, qui régule négativement la voie Ras, et sa mutation somatique est la plus fréquente des anomalies moléculaires identifiées dans les LMMJ (environ 35 %) [6]. Dans environ 25 % des cas, une mutation des gènes codant N-Ras ou K-Ras est identifiée (5). En revanche, la variante du syndrome de Noonan associée à une mutation du gène SOS1, qui code une protéine adaptatrice impliquée dans la signalisation Ras, ne prédispose pas à la LMMJ, et aucune mutation des autres acteurs moléculaires de la voie Ras tels que GAB1, GRB2, BRAF ou SHC1 n a été identifiée chez ces patients (5). L expression clinique et biologique de la LMMJ est proche de celle de la LMMC, avec deux particularités : une atteinte cutanée dans plus de la moitié des cas et un taux d hémoglobine F trop élevé pour l âge du patient (5). Les CFU-GM poussent spontanément, et les progéniteurs leucémiques sont extrêmement sensibles au granulocytemacrophage colony stimulating factor (GM-CSF) alors que leur réponse au G-CSF et à l IL-3 est normale. L hématopoïèse normale est inhibée par des cytokines telles que l IL-1 et le TNF. L évolution spontanée aboutit à la transformation blastique et au décès et, même si plusieurs approches novatrices ont été testées, le seul traitement potentiellement curatif reste la greffe de cellules souches allogéniques (40 % de survie à 10 ans). La LMC atypique est une leucémie très rare (probablement < 1 % des LMC) qui associe des signes myéloprolifératifs et myélodysplasiques. Le taux de globules blancs est habituellement élevé, on observe une organomégalie importante, les localisations extramédullaires sont fréquentes et une insuffisance médullaire peut être responsable d une anémie et d une thrombopénie de mauvais pronostic. Elle se distingue de la LMMC par une myélémie importante et l absence de monocytose. L évolution spontanée aboutit à la transformation blastique, et le seul traitement potentiellement curatif est la greffe de cellules souches allogéniques (2). ÉVOLUTION ET TRAITEMENT La survie des patients atteints de LMMC varie de quelques mois à plusieurs années, avec une médiane inférieure à 2 ans. Le décès est principalement la conséquence des complications des cytopénies ou d une transformation en leucémie aiguë. Les scores pronostiques proposés incluent des facteurs qui influencent de façon très hétérogène le pronostic. Le plus important est le pourcentage de blastes dans la moelle (1). Les autres paramètres sont l hémoglobine, la lymphocytose sanguine, la myélémie, l âge, le taux de leucocytes circulants, le taux des LDH et la présence d une anomalie cytogénétique clonale, d une splénomégalie ou d une atteinte viscérale (16, 17). En cas d éosinophilie, il est logique de réaliser une analyse cytogénétique à la recherche d une translocation touchant le 5q33 et impliquant le PDGFβR. La LMMC est alors sensible à certains inhibiteurs de tyrosine kinase comme l imatinib mésilate (3). Dans les autres cas, l abstention est habituelle dans les formes peu prolifératives, tandis que l hydroxyurée a longtemps été le traitement de choix dans les formes prolifératives. La seule étude randomisée conduite à ce jour dans le cadre de cette maladie montre que l étoposide par voie orale est moins efficace et plus toxique que l hydroxyurée (18). Au cours des deux dernières années, plusieurs études ont suggéré l efficacité des agents déméthylants (5-aza-cytodine et 5-aza- 2 -déoxycytidine) dans le traitement de la LMMC, avec des taux de réponse de l ordre de 30 % dans des séries encore hétérogènes et assez courtes (19). Le Groupe français des myélodysplasies va évaluer à son tour l intérêt de la 5-aza-2 -déoxycytidine dans cette maladie. Les analogues de la cytosine inhibent les ADN méthyltransférases, réduisent la méthylation de l ADN, une modification épigénétique du promoteur de certains gènes, et réactivent des gènes silencieux. La méthylation des îlots CpG des promoteurs de gènes critiques est supposée contribuer à la transformation maligne en inhibant leur expression comme le font des mutations ou des délétions. Mais les gènes dont l expression est inhibée dans les cellules tumorales présentent une structure intacte, sans mutation ni délétion, et la réversion chimique de leur inhibition devrait donc être réparatrice. Chez les sujets les plus jeunes, on propose parfois une chimiothérapie d induction analogue à celle 201

5 utilisée dans les leucémies aiguës myéloïdes, suivie d une intensification thérapeutique avec greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues ou allogéniques. La greffe allogénique n est que rarement envisageable en raison de l âge des patients et de la nécessité de disposer d un donneur HLA-identique. La survie sans maladie 2 ans après la greffe n est que de 20 % (2). CONCLUSION Longtemps considérée comme une forme un peu particulière de syndrome myélodysplasique et prise en charge de manière indistincte dans le cadre des protocoles thérapeutiques, la LMMC est une entité bien individualisée dont la physiopathologie reste mal comprise et dont la prise en charge thérapeutique est difficile. À côté des soins de support non spécifiques, d autant plus importants qu il s agit de personnes âgées, le traitement, longtemps dominé par l utilisation prudente de l hydroxyurée dans les formes prolifératives, pourrait faire appel à de nouvelles molécules, au premier rang desquelles les agents déméthylants. Le Groupe français des myélodysplasies a entamé à l automne 2008 un essai clinique de phase II testant la décitabine dans les formes les plus graves de la maladie. Cet essai est associé à une étude biologique qui devrait permettre d identifier les patients susceptibles de bénéficier réellement de ce traitement. Ceux qui ne répondront pas à cet agent déméthylant se verront proposer des stratégies alternatives, en fonction des résultats de ces analyses biologiques. R ÉFÉRENCES 1. Germing U, Strupp C, Knipp S et al. Chronic myelomonocytic leukemia in the light of the WHO proposals. Haematologica 2007;92: Orazi A, Germing U. The myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms: myeloproliferative diseases with dysplastic features. Leukemia 2008;22: Magnusson MK, Meade KE, Nakamura R et al. Activity of STI571 in chronic myelomonocytic leukemia with a platelet-derived growth factor beta receptor fusion oncogene. Blood 2002;100: Hirsch-Ginsberg C, LeMaistre AC, Kantarjian H et al. RAS mutations are rare events in Philadelphia chromosome-negative/bcr gene rearrangement-negative chronic myelogenous leukemia, but are prevalent in chronic myelomonocytic leukemia. Blood 1990;76: Emanuel PD. Juvenile myelomonocytic leukemia and chronic myelomonocytic leukemia. Leukemia 2008;22: Loh ML, Vattikuti S, Schubbert S et al. Mutations in PTPN11 implicate the SHP-2 phosphatase in leukemogenesis. Blood 2004;103: Side LE, Emanuel PD, Taylor B et al. Mutations of the NF1 gene in children with juvenile myelomonocytic leukemia without clinical evidence of neurofibromatosis, type 1. Blood 1998;92: Steensma DP, Dewald GW, Lasho TL et al. The JAK2 V617F activating tyrosine kinase mutation is an infrequent event in both atypical myeloproliferative disorders and myelodysplastic syndromes. Blood 2005;106: Yasuda T, Shirakata M, Iwama A et al. Role of Dok-1 and Dok-2 in myeloid homeostasis and suppression of leukemia. J Exp Med 2004;200: Fütterer A, Campanero MR, Leonardo E et al. Dido gene expression alterations are implicated in the induction of hematological myeloid neoplasms. J Clin Invest 2005;115: Zinkel SS, Ong CC, Ferguson DO et al. Proapoptotic BID is required for myeloid homeostasis and tumor suppression. Genes Dev 2003;17: Lee BH, Tothova Z, Levine RL et al. FLT3 mutations confer enhanced proliferation and survival properties to multipotent progenitors in a murine model of chronic myelomonocytic leukemia. Cancer Cell 2007;12: Parikh C, Subrahmanyam R, Ren R. Oncogenic NRAS rapidly and efficiently induces CMML- and AML-like diseases in mice. Blood 2006;108: Wu MY, Eldin KW, Beaudet AL. Identification of chromatin remodelling genes Arid4A and Arid4B as leukaemia suppressor genes. J Natl Cancer Inst 2008;100: Mario Marcondes A, Mhyre AJ, Stirewalt DL et al. Dysregulation of IL-32 in myelodysplastic syndrome and chronic myelomonocytic leukemia modulates apoptosis and impairs NK function. Proc Natl Acad Sci USA 2008;105: Onida F, Kantarjian HM, Smith TL et al. Prognostic factors and scoring systems in chronic myelomonocytic leukemia: a retrospective analysis of 213 patients. Blood 2002;99: Kantarjian H, O Brien S, Ravandi F et al. Proposal for a new risk model in myelodysplastic syndrome that accounts for events not considered in the original International Prognostic Scoring System. Cancer 2008;113: Wattel E, Guerci A, Hecquet B et al. A randomized trial of hydroxyurea versus VP16 in adult chronic myelomonocytic leukemia. Groupe français des myélodysplasies and European CMML Group. Blood 1996;88: Aribi A, Borthakur G, Ravandi F et al. Activity of decitabine, a hypomethylating agent, in chronic myelomonocytic leukemia. Cancer 2007;109: