Suivi Thérapeutique et Pharmacologique des Aminosides

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1 Suivi Thérapeutique et Pharmacologique des Aminosides Hélène Peyrouzet Assistante spécialiste, 2 ème année de DESC Service de Pharmacologie Médicale du CHU de Bordeaux, Centre d Investigation Clinique Plurithématique Formation des DESC de Pharmacologie Médicale Nantes, Novembre 2014

2 Plan Rappel sur les aminosides Le Suivi Thérapeutique et Pharmacologique Le STP des aminosides Les recommandations de l ANSM En pratique au CHU de Bordeaux Intérêt du STP des aminosides? Conclusion

3 Les Aminosides Molécules Streptomycine, gentamicine, amikacine, tobramycine = Voie IV, IM Néomycine = Usage local uniquement Antibiotique bactéricide, activité concentration-dépendante Index thérapeutique étroit Large spectre Bactéries Gram négatif : entérobactéries (Escherichia, Klebsiella, etc.) Staphylocoque méti-s Bacilles Gram positif : Listeria Mycobactéries atypiques pour Amikacine, Mycobacterium tuberculosis pour Streptomycine Synergie avec les bêta-lactamines pour le ttt des infections à pneumocoques, streptocoques, entérocoques si résistance de bas niveau

4 Les Aminosides Pharmacocinétique : Absorption Non absorbé PO Bonne absorption IM Distribution Liaison aux protéines faible Faible distribution tissulaire, pas de diffusion dans les tissus graisseux Forte concentration dans le rein et l oreille interne TOXICITÉ +++ Élimination Élimination dans les urines (à 90%) sous forme inchangée T 1/2 = 2 à 3 h

5 Les Aminosides Recommandations d utilisation de l ANSM pour les aminosides injectables Dose unique journalière En perfusion de 30 minutes Durée de ttt < 5 jours réduit le risque de toxicité Effet thérapeutique maximal si Cmax/CMI 8 à 10 Posologies recommandées : Gentamicine, tobramycine : 3 8 mg/kg/jour Amikacine : mg/kg/jour

6 Le Suivi Thérapeutique et Pharmacologique Définition Dosage de médicaments dans des prélèvements biologiques dans l objectif d adapter la posologie 3 étapes successives : Mesure précise et fiable de la concentration d un médicament Interprétation du résultat en fonction de la relation concentrationeffet du médicament Proposition d une posologie permettant de maximiser les chances de succès et de réduire le risque de présenter un effet indésirable Pour quel type de médicaments pratiquer un STP? Grande variabilité interindividuelle Intervalle thérapeutique étroit Forte corrélation entre la concentration et les effets Méthode de dosage validée, rapide et fiable

7 Le STP des Aminosides Selon les recommandations de l ANSM Mesure des paramètres : Cmax = «pic» prédictif de l efficacité du traitement Cmin = «taux résiduel» prédictif de la toxicité du traitement Si ttt < 3j, pas de dosage SAUF chez les patients pour lesquels une modification des paramètres PK est attendue ou infections sévères Dosage Cmax 30 minutes après la fin de la 1 ère injection Si Cmax bas augmentation de la posologie de l injection suivante Si ttt > 5j ou patients avec IR : Dosage Cmin 48 heures après le début du traitement À répéter 2 fois par semaine + surveillance fonction rénale Si Cmin élevée allonger le délai entre 2 injections Cmax (mg/l) Cmin (mg/l) Gentamicine, nétilmicine, tobramycine 30 à 40 < 0,5 Amikacine 60 à 80 < 2,5

8 Le STP des Aminosides Variabilité interindividuelle Insuffisance rénale / Personnes âgées Diminution de l élimination intervalle entre 2 injections ajusté selon la clairance Obésité Mauvaise distribution dans les tissus graisseux, Vd plus faible posologie calculée en fonction du poids corrigé Nouveau-nés Modification du Vd selon l âge gestationnel et l âge postnatal posologie calculée selon le poids et l âge Modification du t 1/2 selon la nephrogénèse et la maturation rénale ajustement de l intervalle entre 2 injections

9 Le STP des Aminosides Variabilité interindividuelle Sujets en réanimation Augmentation du Vd chez patients avec un état de choc septique ou nécessitant un remplissage vasculaire important Grands brûlés Augmentation de la clairance Modification du Vd selon déshydratation ou hyperhydratation Sujets atteints de mucoviscidose Augmentation de la clairance et du Vd

10 Le STP des Aminosides Ajustement a posteriori de la posologie = méthode standard Démarrage du traitement à la dose recommandée Réalisation de dosages du médicament dans des échantillons biologiques Adaptation de la posologie selon le résultat du dosage Ajustement a priori de la posologie Estimation de la dose et de l intervalle entre 2 doses avant le début du traitement Sur la base de données physiopathologiques (poids, état de la fonction rénale, etc.) Méthode bayésienne Ajustement a priori moins coûteux et plus efficace Démontrée dans une étude prospective en gériatrie (Léon-Dijan CB. et al. Thérapie 2011) Réalisation pratique de l ajustement a priori?

11 En pratique au CHU de Bordeaux Méthodes analytiques utilisées : Gentamicine, tobramycine : CEDIA (Cloned Enzyme Donnor ImmunoAssay) - Méthode immuno-enzymatique

12 Si médicament présent dans l échantillon Si médicament absent de l échantillon

13 En pratique au CHU de Bordeaux Amikacine : QMS (Quantitative Microsphere) PETIA (Particule Enhanced Turbidimetric ImmunoAssay) Dosage immunoturbidimétrique Basé sur la compétition entre le médicament dans l'échantillon et le revêtement médicamenteux des microparticules Amikacine absente de l échantillon agglutination rapide microparticules enrobées d'amikacine et Ac anti-amikacine Amikacine présente dans l échantillon réaction d'agglutination partiellement inhibée ralentissement de la vitesse de changement du facteur d'absorbance, mesurée par photométrie

14 En pratique au CHU de Bordeaux Dosage systématique pour les services de : Réanimation (y compris service des grands brûlés) Pédiatrie Dosage sur demande motivée pour patient âgé, obèse, IR, etc.

15 Intérêt du STP des aminosides? Pour une administration en plusieurs fois par jour, rapport coût-efficacité favorable Démontré au cours d études rétrospectives et prospectives Augmentation de l efficacité du traitement / de la survie Diminution de la toxicité Pour une administration unique journalière Débat important autour de l intérêt du STP Dose unique = diminution du risque de toxicité Démontré lors de méta-analyses mais non démontré lors d EC Dose unique = concentration au pic atteinte Quid des populations particulières Étude prospective : STP associé à une diminution de la nephrotoxicité (Bartal C. et al. J Antimicrobial Chemother 1994)

16 Conclusion STP des aminosides par mesure du pic (Cmax) et du taux résiduel (Cmin) Modalités du STP définies dans les recommandations de l ANSM Selon la méthodologie élaborée par le groupe STP de la SFPT STP indispensable si administration en plusieurs prises par jour STP fortement recommandé si administration unique journalière

17 Merci de votre attention