Thérapeutiques ciblées dans les lymphomes. Mardi 27 Septembre 2005 Serge Bologna

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1 Thérapeutiques ciblées dans les lymphomes Mardi 27 Septembre 2005 Serge Bologna

2 Rituximab A tout seigneur, tout honneur Que de chemin depuis 10 ans Ac anti-cd 20 développé initialement en monothérapie pour les rechutes de LMNH folliculaires

3 Indications reconnues (AMM) lymphomes folliculaires de stade III-IV en cas de chimiorésistance ou à partir de la deuxième rechute après chimiothérapie en association à une chimiothérapie type CVP pour le traitement des patients présentant un lymphome folliculaire de stade III-IV n'ayant jamais été précédemment traités association à une chimiothérapie «CHOP» pour le traitement des patients présentant un lymphome non hodgkinien agressif diffus à grandes cellules B, CD20 positif.

4 Autres utilisations courantes association à une chimiothérapie type ACVBP pour les LMNH B diffus à grandes cellules du sujet jeune en première ligne * association à tous types de chimiothérapie de rattrapage pour les rechutes de LMNH B diffus à grande cellules chez les patients qui n en ont jamais reçu association, à une chimiothérapie de type CHOP en première ligne dans les LMNH folliculaires association à tous types de chimiothérapie de rattrapage pour les rechutes de LMNH folliculaires chez les patients qui n en ont jamais reçu

5 Voies de développement Traitement d entretien après la première ligne dans les LMNH folliculaires pendant 2 ans (Protocole PRIMA du GELA) Traitement de première ligne des LMNH folliculaires sans critères de forte masse tumorale versus surveillance (protocole RWW devrait être activé en novembre) Association à une chimiothérapie type CHOP, DHAP, FC pour les LMNH du manteau en première ligne, puis en traitement d entretien chez les sujets âgés (Protocoles GELA) Association au Chloraminophène pour le traitement des lymphomes de la zone marginale et du MALT Association au protocole FC dans la LLC avec critères de mauvais pronostic en première ligne Association à la chimio classique pour le lymphome de Burkitt + les multiples pathologies où le Rituximab est utilisé comme «immunosuppresseur»

6 Magnifique succès pour le pionnier des anticorps monoclonaux anti-tumoraux qui a encore de beaux jours devant lui!

7 Bortezomib Velcade

8 RECAPITULATIF : VELCADE dans le lymphome du manteau VELCADE 1,5 mg/m² Goy et al (JCO) VELCADE 1,5 mg/m² O Connor et al (JCO) VELCADE 1,5 mg/m² O Connor et al Blood, Vol 104 VELCADE 1,3 mg/m² Belch et al Blood, Vol 104 VELCADE 1,3 mg/m² Strauss et al Blood, Vol 104 Nb MCL (total) 33 (60) 11 (26) 23 (51) 26 (26) 11 (32) Age (ans) Ligne de TTT 1 à 10 0 à 5? 0 à > 2 1 à 8 Nb max cycles 6 ND? 4 8 RC+RP 41% 50% 56% 30% - 36% 36% Tolérance Grade 3 Thrombo : 47% GI : 25% Fatigue : 13% NP : 5% Lymphopénie : 54% Thrombo : 27% NP : 8% Fatigue : 4% Lymphopénie NP : 6% Fatigue : 60 % GI : 40% NP : 12% Thrombo : 45% Fatigue : 26% Anemie : 16% NP : 6%

9 VELCADE et LMNH du manteau VELCADE présente une activité prometteuse dans les rechutes du lymphome du manteau, même lourdement traitées Taux de réponse de 36 à 56 % dans le lymphome du manteau

10 VELCADE et autres LMNH Dans le lymphome folliculaire : réponse semble plus lente à obtenir : + de cycles? Résultats encourageants mais différents selon les sous-classifications de lymphome Durées de réponse peuvent être assez longues (> 12 mois) Toxicité assez modérée (thrombopénie, neuropathie)

11 CONCLUSION : VELCADE dans les lymphomes Schéma optimal? Association? Etude du GELA : VELCADE pour rechutes de LMNH folliculaire non candidat pour une autogreffe (2 bras avec 2 doses et 2 rythmes d administration différents)

12 Y90 Ibritumomab Tiuxetan Zevalin

13 Ibritumomab Ag CD 20 Cellule B 90 Y Tiuxetan

14 β β 90 Y β

15 Modalités thérapeutiques (1) Pré-traitement par Rituximab 250 mg/m 2 à J1 avec la prémédication habituelle But détruire les cellules B circulantes CD 20 positives au préalable pour améliorer la biodistribution de l Ac marqué* * Knox, Clin. Cancer Res * Witzig, JCO 1999

16 Modalités thérapeutiques (2) à J8 nouvelle perfusion de Rituximab 250 mg/m 2 avec la prémédication habituelle tout de suite après injection lente sur 10 min en IV stricte de Zévalin posologies : 15 MBeq/kg (0,4 mcurie) si plaq > /mm 3 11 MBeq/kg (0,3 mcurie) si plaq > /mm 3 posologie maximale toujours < 1200 MBeq (dose totale)

17 Y 90 Ibritumomab Tiuxetan : Indication AMM traitement des patients adultes atteints de LMNH B CD 20 positif de type folliculaire en rechute ou réfractaires après traitement par Rituximab

18 Résultats Selon les études : 60 à 70 % de réponse globale Seulement 20 à 30 % de RC Durée de réponse souvent courte < 12 mois Mais environ 30 % de réponse > 1 an NB : la qualité de la réponse ne fait pas sa durée

19 Voies de développement LMNH folliculaire en rechute en association à une chimiothérapie (CHOP, Fludarabine) LMNH B diffus à grandes cellules en rechute LMNH du manteau Conditionnement d autogreffe (à dose standard ou myéloablative)

20 I 131 Tositumomab Bexxar

21 Bexxar Tositumomab : - Ac monoclonal anti-cd 20 murin Iode 131 : - radio-isotope émetteur béta et gamma

22 Modalités thérapeutiques (1) J1 : - injection 450 mg de Tositumomab froid puis -5 mci 131 I-Tositumomab Dosimétrie : réalisation de 3 scintigraphies avec gamma caméra sur 1 semaine calcul de la clairance de l Ac pour déterminer l activité thérapeutique à injecter Dose optimale 75 cgy si plaq > /mm 3 65 cgy si plaq entre 100 et /mm 3

23 Modalités thérapeutiques (2) entre J7 et J14 : nouvelle injection de 450 mg de Tositumomab froid puis injection de la dose thérapeutique calculée selon la dosimétrie

24 Indications Résultats Voies de Développement Idem Zévalin NON DISPONIBLE en France

25 Alemtuzumab MabCampath

26 Ac anti-cd52 Indication : LLC en rechute (après Fluadarabine et alkylant) Quelques publications et «case report» pour : - LMNH T périphériques (RG : 36 %) - LMNH du manteau en rechute

27 Molécules en cours de développement

28 HuMax-CD4 (Genmab( Genmab) AC monoclonal anti CD4 LMNH T CD 4 + en rechute en monothérapie (sauf LMNH T cutanés) 1 inj. / sem pendant 12 semaines Étude de phase 2 en cours

29 SGN-30 (Nexus( Biomed) AC monoclonal anti-cd30 LMNH T anaplasique CD 30 + en rechute en monothérapie 1 inj. / sem pendant 6 semaines (3 réponses objectives 2RP,1RC- sur 9 pts traités en phase 1) Étude de phase 2 en cours Intérêt dans la maladie de Hodgkin? (stabilisations dans étude de phase 1)