Chez les sujets âgés, la fréquence

Utilisation des anticoagulants chez la personne âgée Fiche pratique Dr Michel Roy, Hadyl Asfari, Florelle Bellet, Dr Marie-Noëlle Beyens* Introduction Cet article représente une aide à la prescription des anticoagulants chez la Personne Agée (PA), sous forme d une fiche pratique. Pour cette raison, il n a pas vocation à être exhaustif. Par conséquent, nous invitons tous les professionnels de santé à se référer aux Résumés des Caractéristiques Produits (RCP) officiels figurant dans le dictionnaire Vidal avant et pendant toute prescription d anticoagulants. Nous avons cité en exemple les principales molécules. Les auteurs déclarent à ce sujet n avoir aucun conflit d intérêts en rapport avec l industrie pharmaceutique. Enfin, le monde du médicament est en constante évolution et il est possible que les données auxquelles nous nous référons ne soient plus valables dans quelques mois, voire semaines. Par ailleurs, compte tenu d erreurs humaines toujours possibles, ni les auteurs, ni l éditeur ne peuvent garantir que les informations présentées sont exactes ou complètes. * Centre de pharmacovigilance et de renseignement sur le médicament, Hôpital Nord, CHU de Saint-Etienne Chez les sujets âgés, la fréquence de la maladie thrombo-embolique et de la fibrillation auriculaire chronique conduit à prescrire souvent des anticoagulants. Le clinicien doit faire face à des complications hémorragiques plus fréquentes avec l avancée en âge et l abaissement du niveau de la fonction rénale. Le prescripteur doit donc bien évaluer le bénéfice/risque du traitement et adapter au mieux la posologie. Les héparines (Tab. 1) Les héparines non fractionnées (HNF) Représentants : Héparine sodique (intraveineuse) Calciparine (sous-cutanée) Les HNF combinent une activité anti-iia et une activité anti-xa équivalentes. Leurs principales indications sont préventives (maladie veineuse thrombo-embolique) et curatives (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire, syndromes coronariens aigus et fibrillation atriale) (1). Les HNF sont les seules utilisables dans la fibrillation atriale, les Héparines de Bas Poids Moléculaire (HBPM) n ayant pas pour le moment d AMM dans cette indication (1). Cependant, les HNF ne sont prescrites dans le traitement curatif ou préventif de la maladie veineuse thrombo-embolique qu en cas de contre-indication aux HBPM, en particulier l insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) (1). Modalités particulières d administration et surveillance La voie d administration des HNF peut être soit intraveineuse (héparine sodique), soit sous-cutanée (calciparine). La demi-vie plasmatique courte de l héparine nécessite une perfusion veineuse continue pour l héparine sodique ou une injection sous-cutanée discontinue toutes les 8 heures (schéma en 3 injections par 24 heures) ou toutes les 12 heures (schéma en 2 injections par 24 heures) (Fig. 1) (2). En pratique gériatrique, la voie sous-cutanée est le mode de prédilection. Aussi efficace que la voie intraveineuse continue mais moins contraignante, la voie souscutanée est utilisée après diminution des posologies habituellement recommandées chez le sujet âgé (2 500 U pour 10 kg toutes les 12 heures). Ces précautions d emploi ne sont pas formulées dans le RCP mais on observe fréquemment des réductions de la posologie initiale de l ordre du tiers de la posologie recommandée, l adaptation se faisant ensuite en fonction 48 Repères en Gériatrie Février 2013 vol. 15 numéro 124

Utilisation des anticoagulants chez la personne âgée Tableau 1 Principales indications en traitement curatif des HNF et HBPM (4). Produits Indications TVP EP Angor instable IDM* FA Ischémie artérielle Héparine IV Calciparine SC Daltéparine (Fragmine ) Enoxaparine (Lovenox ) Nadroparine (Fraxiparine ) Nadroparine (Fraxodi ) Tinzaparine (Innohep ) Fondaparinux (Arixtra ) *Sans onde Q TVP : thrombose veineuse profonde ; EP : embolie pulmonaire ; IDM : infarctus du myocarde ; FA : fibrillation auriculaire du Temps de Céphaline Activée (TCA), sensible à l activité anti-iia de l HNF (1). L objectif de TCA habituel se situe entre 1,5 à 3 fois le temps témoin (1). Les contrôles sont effectués 4h après le début de la perfusion intraveineuse ou 4h après l injection sous-cutanée (schéma à 3 injections par 24 heures) ou 6 heures après l injection (schéma à deux injections par 24 heures) puis 1 fois par jour en début de traitement afin d adapter la posologie et prévenir le risque de surdosage. Ils sont ensuite espacés de 48 à 72h (1,2). Si le traitement doit dépasser dix jours, un relais précoce par AVK dès la 24 e ou 48 e heure est à envisager (3). La numération plaquettaire doit être effectuée 2 fois par semaine pendant toute la durée du traitement (2). Les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) Représentants : Daltéparine (Fragmine ) Danaparoïde (Orgaran ) Enoxaparine (Lovenox ) Nadroparine (Fraxiparine, Fradoxi ) Tinzaparine (Innohep ) Ces molécules ont une activité TO Perf IV TO Perf SC TO+4H TCA T0+4H (schéma à 3inj/24h) ou T0+6H (schéma à 2 inj/24h) TCA Figure 1 Schéma d administration des HNF. anti-xa prédominante sur l activité anti-iia. Les indications des HBPM en traitement préventif concernent la maladie veineuse thrombo-embolique (1, 2). En traitement curatif, les indications sont représentées par la maladie veineuse thrombo-embolique avec ou sans embolie pulmonaire et les syndromes coronariens aigus (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q) (1, 2). Ces molécules ont montré une efficacité équivalente aux HNF avec une moindre incidence d accidents hémorragiques (1, 2). Modalités particulières de prescription et surveillance Contrairement aux HNF qui nécessitent d adapter leur dose quotidiennement en fonction du TCA, les HBPM sont généralement prescrites à dose fixe, adaptée au poids et à la fonction rénale. Leur activité est prédictible par rapport au poids sauf dans les situations de poids très élevé ou très faible (< 40 kg). Chez un sujet âgé pesant moins de 40 kg, il est important de doser l activité anti-xa afin de percevoir un surdosage dû à l accumulation d HBPM. Le prélèvement doit être réalisé 3 à 4 heures après la troisième administration lorsque le médicament est délivré en 2 injections, ou 4 à 5 heures après la deuxième injection lorsque le médicament est prescrit en 1 injection (1). Le prélèvement est à renouveler si le traitement dure plus de 10 jours (4). Il est conseillé de diminuer la posologie initiale des HBPM pour les patients âgés de plus de 70 ans et d adapter secondairement la posologie en fonction de l activité anti-xa (2). Comme pour l HNF, si le traitement doit dépasser 10 jours, un relais précoce par AVK dès la 24 e ou Repères en Gériatrie Février 2013 vol. 15 numéro 124 49

48 e heure est à envisager (3). En raison de l élimination rénale des HBPM et du risque hémorragique chez le sujet âgé par accumulation du produit, les HBPM sont contre-indiquées en traitement curatif lorsque la clairance de créatinine est inférieure à 30 ml/min et déconseillées en traitement préventif. On recommande d utiliser à la place une HNF. Lorsque la clairance de la créatinine se situe entre 30 et 60 ml/min, les HBPM sont déconseillées en traitement curatif ou utilisées sous surveillance biologique de l activité anti-xa (1, 2). La numération plaquettaire doit être réalisée 2 fois par semaine (2). Cas particulier de la tinzaparine (Innohep ) : Selon le RCP, la tinzaparine est utilisée en traitement curatif des thromboses veineuses profondes et des embolies pulmonaires sans signes de gravité. Son administration ne nécessite qu une seule injection sous-cutanée par jour à la dose moyenne de 175 UI anti-xa/kg. La surveillance biologique est la même que pour les autres HBPM. Principales interactions médicamenteuses (communes aux HNF et HBPM) En raison de l addition de risques hémorragiques, l association de l héparine (HNF ou HBPM) est déconseillée avec les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) par voie générale (y compris les coxibs), l aspirine aux doses antalgiques, les salicylés, le clopidogrel et la ticlopidine (5). On recommande de consulter le RCP de chaque produit de manière systématique avant l introduction d une héparine et de rechercher tout antécédent hémorragique, susceptibilité anormale aux saignements, contre-indications absolues (antécédents de thrombopénie induite à l héparine, AVC hémorragique, endocardite aiguë infectieuse) et relatives (intervention chirurgicale récente, lésions organiques pouvant saigner). Danaparoïde sodique (Orgaran ) L Orgaran est un mélange de plusieurs glycosaminoglycales distincts de l héparine, avec une activité antithrombotique anti-xa quasi exclusive. Le TCA est très peu allongé. Dans plus de 90 % des cas, il n y a pas de réactivité croisée avec les anticorps antihéparines qui provoquent les thrombocytopénies immuno-allergiques (TIH), ce qui justifie l indication d Orgaran en traitement préventif ou curatif des manifestations thrombo-emboliques chez les patients avec des antécédents ou atteints de thrombopénie induite par l héparine de type II. Toutefois, compte tenu du risque d allergie croisée (5 à 10 %), il convient de surveiller quotidiennement sous Orgaran les chiffres plaquettaires chez ces patients. Chez le sujet âgé, la dose doit être adaptée en fonction du degré d insuffisance rénale, avec surveillance du traitement par l activité anti-xa, en traitement curatif (4). Fondaparinux (Arixtra ) Selon le RCP, l Arixtra est un pentasaccharide de synthèse et un inhibiteur sélectif du facteur Xa (activité indirecte anti-xa). Comme les HBPM, il est administré en sous-cutané. Il s est révélé efficace en traitement curatif des thromboses veineuses profondes aiguës et des embolies pulmonaires aiguës ainsi qu en traitement préventif après chirurgie orthopédique majeure du membre inférieur. Son élimination étant exclusivement rénale, il est contreindiqué à dose curative lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min et à dose préventive lorsqu elle est inférieure à 20 ml/min. Les PA présentent un risque accru de saignement. Une dégradation de la fonction rénale apparaissant généralement avec l âge, les PA présentent une augmentation des concentrations plasmatiques de fondaparinux. De fait, chez les PA (et/ou de poids inférieur à 50 kg), le fondaparinux doit être utilisé avec précaution. Le fondaparinux ne se fixe pas au facteur 4 plaquettaire et ne comporte pas en théorie de risque de thrombopénie. Toutefois, chez des patients aux antécédents de TIH, sa prescription n est pas préconisée. Les antivitamines K (AVK) Principaux représentants : Warfarine (Coumadine ) : demivie de 40 h Fluindione (Previscan ) : demivie de 31 h Acénocoumarol (Sintrom ) : demi-vie de 8 à 11 h Les principales indications d AVK au long cours en gériatrie sont la Fibrillation Auriculaire (FA) et la maladie veineuse thrombo-embolique (6). Modalités d administration et de surveillance Il nous semble préférable de choisir une molécule à demi-vie longue pour éviter les fluctuations d International Normalized Ratio (INR) et parer à un éventuel oubli ponctuel. Chez un sujet âgé, la warfarine nous paraît être l AVK de choix du fait de sa demi-vie plus longue et parce que sa présentation galénique autorise une modulation plus fine des posologies 50 Repères en Gériatrie Février 2013 vol. 15 numéro 124

Utilisation des anticoagulants chez la personne âgée puisqu il existe des comprimés à 5 et 2 mg sécables (4). L objectif d INR est entre 2 et 3 (idéalement 2,5) sauf indication particulière. Il est préconisé de commencer à demi-dose avec un contrôle d INR à 48 heures permettant de repérer une éventuelle hypersensibilité aux AVK (6). En effet, il existe une plus grande sensibilité des sujets âgés aux AVK (4). Il est préconisé de fournir à chaque patient un carnet d information et de suivi comportant les doses du traitement en cours et les INR (5). À retenir n En cas d indication d héparine non fractionnée, préférer la forme sous-cutanée plus pratique à la forme IV. n Diminuer les posologies d HNF chez le sujet âgé à celles habituellement préconisées. n Si le traitement anticoagulant doit durer plus de 10 jours, envisager un relais AVK précocement dès la 24 e ou 48 e heure. n Une surveillance plaquettaire est préconisée pour les HNF et les HBPM (y compris Orgaran ) sauf le fondaparinux. n Les HBPM sont contre-indiquées en cas de traitement curatif et déconseillées en traitement préventif lorsque la Cl est inférieure à 30 ml/min. n L Orgaran doit être utilisé chez les patients ayant des antécédents ou atteints de thrombopénie induite par l héparine de type II. n Le fondaparinux doit être utilisé avec précaution chez le sujet âgé en raison du risque hémorragique et de la possible dégradation de la fonction rénale. n Pour les AVK, préférer une molécule à demi-vie longue comme la warfarine. n L objectif d INR est situé entre 2 et 3 sauf indications particulières. n Rester particulièrement vigilant vis-à-vis des interactions médicamenteuses avec les AVK et vérifier systématiquement celles-ci dans le dictionnaire Vidal. n Les nouveaux anticoagulants oraux sont à utiliser avec prudence chez le sujet âgé malgré l absence de surveillance par INR, du fait du manque de recul actuel vis-à-vis de ces produits récents. Interactions (1, 5) Une vigilance s impose du fait de la polymédication fréquente chez la PA et, d une manière générale, lors de toute introduction de nouveau médicament. Nous invitons chacun à consulter le dictionnaire Vidal de manière systématique lors d introduction d AVK ou lors d introduction (ou arrêt) d un nouveau traitement, chez un patient âgé, aux AVK au long cours. En effet, certaines interactions sont parfois mal connues (paracétamol, inhibiteur de la pompe à protons, amiodarone ou augmentation du risque hémorragique en association avec les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine ). Il en est évidemment de même lors de l introduction de certains antibiotiques. Un contrôle d INR doit, à notre sens, être renforcé dans ces situations. Enfin l association est contre-indiquée avec les AINS pyrazolés et l aspirine à forte dose. Elle est déconseillée avec les autres AINS par voie générale (y compris les coxibs) et l aspirine à faible dose. Les patients doivent donc être mis en garde contre le risque d une automédication aux AINS. L association est à prendre en compte avec les anti-agrégants plaquettaires. A notre sens le rapport bénéfice/risque de cette association est à peser soigneusement avec le concours d un avis spécialisé. Cas particulier des patients en FA chronique porteurs de troubles cognitifs et/ou chuteurs Pour ce qui est des patients porteurs de troubles cognitifs, en dehors des patients en phase terminale d évolution d une maladie neuro-dégénérative, il n y a pas de contre-indication absolue à la prescription d AVK. Pour limiter le risque d erreur, il nous semble nécessaire que les anticoagulants soient administrés par des auxiliaires médicales au domicile ou éventuellement par l aidant. Il faut, par conséquent, souligner l intérêt de dépister un trouble cognitif débutant par la réalisation d un MMS systématique chez un patient âgé au moindre doute. En institution, la surveillance sera plus aisée du fait de la présence d auxiliaires médicales. Pour ce qui est des chutes, le problème est plus complexe (1). En terme d Evidence Based Medicine, il a été calculé que chez un patient en FA, il faudrait qu il chute 295 fois par an pour que le risque d hématome intracérébral devienne supérieur au bénéfice en terme de prévention embolique (7). Le rapport bénéfice/risque doit être bien évalué en fonction des éventuels antécédents hémorragiques, de l espérance de vie du patient et des différents facteurs de risque emboliques associés à la FA. Dans ces situations, une discussion pluridisciplinaire impliquant le médecin traitant, le cardiologue et le gériatre nous paraît nécessaire. Enfin, de manière plus générale, il apparaît aussi nécessaire de bien évaluer les autres comorbidités, ainsi que l environnement socio-familial avant toute prescription. Repères en Gériatrie Février 2013 vol. 15 numéro 124 51

Nouveaux anticoagulants oraux Principaux représentants : Inhibiteur direct de la thrombine : dabigatran (Pradaxa ) Inhibiteurs sélectifs du facteur Xa : rivaroxaban (Xarelto, Apixaban-Eliquis ) Le principal intérêt de ces molécules est, outre leur forme orale, l absence de surveillance par INR contrairement aux AVK. Les AMM de ces 3 produits restent pour le moment très ciblées. D après les RCP, l AMM commune à ces 3 produits est la prévention des Evénements Thrombo-Emboliques Veineux (ETEV) chez les patients adultes ayant bénéficié d une chirurgie programmée pour prothèse totale de hanche ou de genou. Pour le moment, seuls le Pradaxa et le Xarelto ont aussi l AMM dans la FA chronique non valvulaire sous certaines conditions. Seul le Xarelto a l AMM dans le traitement de la TVP en prévention des récidives sous forme de TVP et d EP suite à une TVP aiguë. Nous invitons chacun à consulter les RCP de chaque produit. Cependant, à notre sens, nous manquons de recul vis-à-vis de ces produits récents pour les prescrire de façon large à des personnes âgées, a fortiori fragiles et polypathologiques. Pour l avenir, il est possible que des études plus spécifiques permettent de les utiliser dans cette population. Par ailleurs, pour l ANSM, il n y a pas d argument pour changer le traitement d un patient stabilisé sous AVK pour une FA (FA). n Mots-clés : Prescription, Anticoagulants, Fiche pratique Bibliographie 1. Gentric A, Estivin S. L utilisation des anticoagulants chez le sujet âgé. Rev Med Int 2006 ; 27 : 458 64. 2. Geffroy CE, Friocourt P. Utilisation des anticoagulants chez les sujets âgés. In : Gerontologie pour le praticien. Paris ; Masson 2003 : 510-14. 3. Mahé I. Principes d utilisation du traitement anticoagulant chez le sujet âgé en médecine. STV 2004 ; 16 : 339-45. 4. Gentric A, Couturaud F, Mottier D. Anticoagulants chez le sujet âgé. Particularités liées à l âge. Presse Med 2001 ; 30 : 979-82. 5. Prévenir la iatrogénie médicamenteuse du sujet âgé : mise au point. AFSSAPS 2005. 6. Debray M, Pautas E, Couturier P et al. Anticoagulation en pratique gériatrique. Rev Med Int 2003 ; 24 : 107-17. 7. Man-Son-Hing M, Nichol G, Lau A, Laupacis A. Chosing antithrombotic therapy for elderly patients with atrial fibrillation who are at risk for falls. Arch Intern Med 1999 ; 159 : 677-85. 8. Point d information. Les nouveaux anticoagulants oraux (dabigatran et rivaroxaban) dans la fibrillation auriculaire. Ce qu il faut savoir. AFSSAPS Avril 2012. Bulletin d abonnement à Repères en Gériatrie Déductible de vos frais professionnels dans son intégralité Pris en charge par le budget formation continue des salariés GERIA 124 A nous retourner accompagné de votre règlement à : Expressions Santé 2, rue de la Roquette - Passage du Cheval Blanc, Cour de Mai - 75011 Paris Tél. : 01 49 29 29 29 - Fax : 01 49 29 29 19 - E-mail : geriatrie@expressions-sante.fr 4 Je m abonne pour 10 numéros q Abonnement 65 E TTC (au lieu de 80 E prix au numéro) q Institutions 70 E TTC q Etudiants 40 E TTC (joindre photocopie de la carte d étudiant) Frais de port (étranger et DOM-TOM) q + 13 E par avion pour les DOM-TOM et l UE q + 23 E par avion pour l étranger (autre que l UE) www.geriatries.org q Pr q Dr q M. q Mme q Mlle Nom :... Prénom :... Adresse d expédition :......... Code postal :... Ville :... Tél. :.... ; Fax :.... Mail :... Règlement q Chèque à l ordre d Expressions Santé q Carte bancaire N : Expire le : Cryptogramme : Signature obligatoire e *(bloc de 3 chiffres au dos de votre carte) L abonnement à la revue Repères en Gériatrie vous permet de bénéficier d un accès illimité et gratuit à l intégralité des sites d Expressions Santé : 52 Repères en Gériatrie Février 2013 vol. 15 numéro 124 neurologies.fr diabeteetobesite.org rhumatos.org cardinale.fr onko.fr ophtalmologies.org