Appareils génitaux DIFFERENCIATION SEXUELLE normale et pathologique

Appareils génitaux DIFFERENCIATION SEXUELLE normale et pathologique 1/ développement de l appareil génital mâle et femelle : stades indifférencié et différencié des gonades des voies génitales internes et externes anomalies 2/ déterminisme de la différenciation sexuelle : déterminisme du sexe génétique sexe différenciation du sexe gonadique génotypique différenciation du sexe phénotypique, avec anomalies caractères sexuels primitifs (gonades) caractères sexuels primaires (voies génitales) caractères sexuels secondaires (pubertaires) C. Debout, MCU-PH UES Maïeutique Caen - 2011 1

Développement de l appareil génital Sexe établi dès la fécondation = détermination I/ morphogenèse des gonades caractères sexuels I fs, différenciation tardive (7e semaine) II/ différenciation des voies génitales : caractères sexuels primaires, différenciation vers 3e-4e mois. III/ différenciation du sinus urogénital et des organes génitaux externes puis, caractères sexuels secondaires différenciation à la puberté appareil génital terminé à la puberté Stade indifférencié (~7e semaine), puis différenciation = ébauches neutres organogenèse grâce à des gènes régulateurs, des hormones 2

morphogenèse des gonades (caractères sexuels I fs ), précoce (4e-6e semaine), suivie de la différenciation tardive (7e semaine) 3 constituants d origines différentes : - crête génitale (épithélium coelomique), - blastème gonadique (origine mésonéphritique) - gonocytes primordiaux, extragonadiques Composants somatiques de la gonade : crête génitale et blastème gonadique ébauche du mésonéphros somatopleure lame latérale mésoderme des pièces intermédiaires 3

Composante germinale de la gonade différenciation précoce des gonocytes 22-24 jour coupe sagittale : 4e-6e semaine à la jonction allantoïde-vésicule vitelline (à l'extérieur de l'embryon) ~100 grandes cellules (25 à 30 µm de diamètre), riches en lipides, avec des phosphatases alcalines membranaire (= marqueur) identifiables dès le 21e jour Elles se multiplient activement = cell germinales primordiales PGC à potentialité migratoire allantoïde splanchno gonocytes Encha-Razavi,2008 Origine des PGC extérieure à l ébauche somatique de la gonade Séparation spatio-temporelle de la différenciation des PGC et des gonades : obligatoire Puis, au moment de la délimitation : migration par le canal vitellin et le mésentère (vers la 6e semaine) pour coloniser les crêtes génitales : obligatoire l absence de migration des gonocytes entraîne l absence de gonade (tumeurs embryonnaires possibles le long de l'axe de migration, sur la ligne médiane du corps de l embryon) la différenciation des gonades est induite par les gonocytes après leur migration (plusieurs milliers de gonocytes primordiaux) 4

1/ Développement des gonades : 4e à 6e semaine 1a / stade indifférencié (quel que soit le sexe génétique) Wolff aorte l ébauche des gonades résulte d une prolifération active des cellules somatiques de l'épithélium cœlomique (début 4e semaine), gonocytes crête génitale méso cortex surrénal intestin médulla gonade blastème mésonéphritique mésonéphros crée 2 saillies longitudinales de part et d autre du méso intestinal à la face antéro-interne du mésonéphos (partie moyenne de l individu) cortex gonadiques La médulla gonadique = mésenchyme du blastème mésonéphritique Rappel : le blastème mésoblastique (ou mésonéphritique) donne 1/ le mésonéphros, 2/ le cortex surrénal et 3/ la médulla des gonades 5

1/ Développement des gonades : 4 e à 6 e semaine 1a / stade indifférencié Prolifération centripète = cordons sexuels primitifs médulla cordons sexuels primitifs gonocytes dans la crête génitale deux populations cellulaires : cellules nées sur place -les PGC = gonocytes (qui ont migré et se sont multipliés) -des petites cellules, somatiques nées par prolifération de l'épithélium coelomique = cordons sexuels primitifs dans le mésenchyme (mésonéphritique) Puis, différenciation : à partir de la 7e semaine. 6

1/ Développement des gonades : 6 e à 7 e semaine 1a / stade indifférencié Phénomènes moléculaires = établissement du sexe gonadique -expression du gène WT1 par la crête indifférenciée (puis expression permanente dans la gonade) (WT1 régule simultanément le développement du rein) action synergique très précoce de WT1 avec le gène SF1 mitoses des cell. cœlomiques des 2 crêtes génitales à la 7e semaine : 7

1/ Développement des gonades : 1b / différenciation dans le sens masculin : évolution en testicule L unique prolifération de l'épithélium coelomique cordons sexuels primaires = cordons testiculaires les cell Sertoli et les gonocytes y sont emprisonnés : arrêt des divisions Wolff tubule floculus aorte Les cordons testiculaires s allongent (volume testiculaire = vol ovaire x2), puis à la 8e semaine : 1/ se séparent de l épithélium cordon testiculaire cœlomique qui devient inactif fibreux = albuginée testiculaire périphérique, 2/ se connectent avec les tubules mésonéph. (en régression) = cônes efférents qui relient les tubes séminifères (# cordons) à l épididyme(# canal de Wolff) connections avec les tubes mésonéphritiques = expulsion des gamètes Cette liaison [cordons-canal de Wolff] est sous contrôle du TDF (facteur de différenciation testiculaire), transcrit du gène SRY, synthétisé par les 1 e cellules de Sertoli, qui agit sur l ébauche gonadique indifférenciée L absence de TDF (ou l absence de chromosome Y) empêche la différenciation dans le sens masculin, la gonade devient un ovaire 8

Phénotype masculin de la gonade Construction d un testicule ovalaire contenant les cordons testiculaires qui se développent et se replient. - cordons initialement pleins, contenant les PGC initiaux, prospermatogonies spermatogonies (de plus petite taille) + des cellules de Sertoli interstitielles, (plus grandes), dont le nombre est maxi en période embryonnaire synthèse de l AMH (taux maxi à 6-7 e sem, puis décroît progressivement jusqu à puberté) - ouverture secondaire des cordons testiculaires, à la puberté tubes séminifères se poursuivant par les tubes droits et rete testis Entre les tubes le mésenchyme du testicule donne - un tissu conjonctif épais (l'albuginée) - des vaisseaux - des cellules interstitielles endocrines de Leydig, bien développées pendant la vie fœtale, sous contrôle de la HCG placentaire pour assurer la synthèse de testostérone + androstènedione : taux maxi à la 8e sem. maintenu jusqu à la 21e semaine (# masculinisation) (Nbre Leydig = ½ poids testicule) 9

Phénomènes moléculaires : Cas d un sexe génétique mâle : 1/ SRY en synergie avec le gène SOX9, stimule la sécrétion d un facteur chimiotactique le FGF9, prolifération et migration des cellules mésonéphritiques vers la medulla gonadique, puis leur multiplication cell. de Leydig 2/ SRY en synergie avec SOX9 induit la différenciation des cell de l épithélium cœlomique différenciation en cell de Sertoli = différenciation dans le sens mâle engagée 3/ SOX9 stimule SF1(steroidogenic factor) activation des productions hormonales de : testostérone par les cell de Leydig AMH par les cell de Sertoli 10

1/ Développement des gonades : 1b / différenciation dans le sens féminin : début de la 8 e sem. = 1e poussée cordonale : (# identique à celle sexe masculin), mais, abortive cordons épais avec qq PGC,arrêtés par le mésenchyme albuginée périphérique le volume de l ovaire reste faible aorte = 2e poussée cordonale : tout de suite colonisés par les gonocytes restants de l épithélium germinatif périphérique = ovogonies (nombreuses mitoses) Puis, fragmentation des cordons : cellules folliculaires amorces des follicules primordiaux au 7e mois les ovogonies entrent en méiose ovocytes I bloqués L absence de connections avec les tubes mésonéphritiques (qui involuent) au niveau du Rete ovarii : expulsion périphérique des gamètes 11

1b / différenciation dans le sens féminin : aorte La 2e poussée de prolifération est suivie par la fragmentation des cordons îlots cellulaires = follicules visibles à la 16e semaine seulement chaque follicule = gonocyte (ovogonie) entouré d une couche de cellules folliculaires. 2.10 6 follicules primordiaux / ovaire Des cellules issues du blastème mésonéphritique migrent pour former la médullaire ovarienne différenciation de vaisseaux, cellules conjonctives qui se transformeront en cellules des thèques 12

2/ Différenciation des voies génitales : 2a / stade indifférencié hormonodépendante 7 e -8 e semaine À partir de deux paires de conduits : canaux de Wolff et de Müller chez le mâle génétique : la testostérone induit les parties proximales de chaque tubule mésonéphritique à devenir sinueux = cônes efférents qui confluent Épididyme les canaux de Müller régressent chez la femelle génétique : les tubules mésonéphritiques disparaissent ainsi que le canal de Wolff Les canaux de Müller se développent Encha-Razavi-2008 D où vient le canal de Wolff? de la confluence des néphrons primitifs formés dans le pronéphros et le mésonéphros pour donner un canal latéral descendant = voie excrétrice du mésonéphros qui s ouvre dans le SUG. Un bourgeonnement inférieur progressera vers le métanéphros pour donner l uretère définitif. L HCG placentaire (pic maxi 8 12e sem.) contrôle les cell. Leydig (Testo ) maintien du canal de Wolff Cell Sertoli AMH (maxi 7-8e sem) inhibe le canal de Müller, puis son taux décroît (mini à puberté), mais reste suffisant pour maintenir les cell. Leydig dans un état dédifférencié jusqu à cette puberté. 13

2/ Différenciation des voies génitales : 2a / stade indifférencié Wolff aorte gonade crête génitale mésentère Müller Wolff tubercule de Müller SUG D où vient le canal de Müller? d une invagination de l'épithélium cœlomique, antéro-ventrale, ouvert à sa partie supérieure pour former le pavillon de la trompe, donc ouvert au niveau de la cavité péritonéale. Il n a aucun contact avec la gonade Le canal de Müller d'abord extérieur au canal de Wolff, le croise en AV, lui devenant interne, les 2 canaux de Müller, dans leurs parties inférieures se soudent sur la ligne médiane jusqu au SUG. un renflement = tubercule de Müller obstruera la partie inférieure du futur canal utéro-vaginal. 14

2/ Différenciation des voies génitales : 2b / différenciation sens masculin Fin 2 e au 3 e mois : action de la Testostérone (ss hormone gonadotropine placentaire hcg) : - régression des tubules mésonéphrotiques sauf dans la partie la plus supérieure : cônes efférents se jettent dans le canal de Wolff sup (= canal épididymaire) - croissance du canal de Wolff = canal déférent qui se termine par le canal éjaculateur dans le SUG, et bourgeonnement des vésicules séminales. action de l AMH - régression du canal de Müller (paramésonéphritique) à la 8 e- 10 e semaines, période où il est sensible à l AMH sertolienne Encha-Razavi-2008 La prostate = croissance (9 e sem), de 2 bourgeons symétriques à partir de l entoblaste du SUG, qui coloniseront le mésenchyme périphérique (mésenchyme = stroma prostatique + cellules musculaires associées). Les cell. glandulaires entoblastiques se différencient à la 15 e sem. sous l influence des androgènes. 15

2/ Différenciation des voies génitales : 2b / différenciation sens masculin 10e semaine : canaux de Müller disparus hydatide müllérienne hydatide wolffienne paradidyme Vestiges mésonéphritique (rares et inconstants) : hydatide pédiculée = vestige de l extrémité supérieure du canal de Wolff, au pôle sup. du testicule (possibles torsion et inflammation) paradidyme = vestige des tubes excréteurs Vestiges paramésonéphritique (rares et inconstants) : hydatide sessile = vestige de l extrémité supérieure du canal de Müller utricule prostatique utricule prostatique = vestige de l extrémité inférieure des canaux de Müller fusionnés (localisation intraprostatique, entre les 2 canaux éjaculateurs) 16

Trompe (utérine) de Falloppe 2/ Différenciation des voies génitales : 2c / différenciation sens féminin à partir du canal de Müller (maintenu par absence d AMH sertolienne) et avec la régression du canal de Wolff, à partir de la 10 e semaine (en absence de testostérone leydigienne) le canal de Müller se régionalise en 3 zones : présence de E2-R au niveau des canaux de Müller 1/ une partie supérieure verticale ouverte dans la cavité coelomique (future cavité péritonéale) pavillon de la trompe 2/ une partie horizontale qui croise le canal de Wolff. 3/ une partie inférieure verticale qui fusionne avec son homologue du côté opposé utérus et partie supérieure du vagin (culs de sac vaginaux) 17

2/ Différenciation des voies génitales : 2c / différenciation sens féminin Absence d androgènes disparition des canaux de Wolff et des tubes mésonéphritiques Vestiges mésonéphritique (rares et inconstants) : Époophore = vestige du segment crânial de la partie supérieure du canal de Wolff paroophore = vestige dans le segment caudal de cette même partie supérieure du canal de Wolff (inflammation possible) Organe de Gartner = vestige de la portion inférieure du canal de Wolff dans la paroi du vagin sous la forme d un petit kyste. 18

2/ Différenciation des voies génitales : 2c / différenciation sens féminin - horizontalisation des trompes ( légère descente des ovaires) 9e semaine - augmentation de taille et fusion des canaux de Müller - disparition de la cloison médiane (septum) formation de la cavité utérine unique = utérus avec corps + col 9e sem 3e mois Nné trompe -Toutes les parties d origine müllerienne = épithélium cylindrique unistratifié (trompe, corps de l utérus, endocol) -Exocol et culs de sac vaginaux = épithélium malpighien issu de l épithélium müllerien qui, secondairement, a subi une métaplasie malpighienne (?) tubercule müllérien SUG extrem. caudale c. Müller vestibule corps de l utérus plaque vaginale cul de sac vaginal 19 col de l utérus vagin hymen

2/ Différenciation des voies génitales : 2c / différenciation sens féminin 11e semaine Le SUG inféro-postérieur épaissi = bulbes sino-vaginaux bulbes + tubercule de Müller = méat urinaire tub. müllérien plaque vaginale qui se creuse vagin obturé par l hymen Au 5e mois : expansions lat. du vagin entourent le col culs de sac vaginaux tubercule génital SUG vestibule plaque vaginale prise de diéthylstilbestrol dysplasies vaginales et / ou hypofertilité Interdit chez la femme aujourd hui encore utilisé pour Ttt anticancéreux (prostate) symphyse pubienne urètre vessie cul de sac lat. vagin col utérin vestibule hymen 20

3/ Différenciation du SUG : 7e semaine : cloisonnement du cloaque SUG antérieur Face post. de la vessie : abouchement des - canaux de Wolff et des uretères primaires - des canaux de Müller Croissance rapide face post. séparation des canaux de Wolff et des uretères déplacement des orifices urétéraux en direction crâniale formation du trigone Segment supérieur Segment inférieur Développement de la vessie : Allantoïde canal de l Ouraque ligament ombilical médian L urètre = segment inférieur en aval de l abouchement des canaux de Wolff. Court chez la fille Long chez le garçon, avec 3 portions distinctes: prostatique membraneuse pénienne membrane urogénitale Encha-Razavi, 2008 vue dorsale 21

3/ Différenciation du SUG : 3a / stade indifférencié sinus urogénital uretère ligne théorique passant au niveau des canaux de Wolff et Müller Au cours du 3e mois différenciation du SUG (segment supérieur): L uretère remonte, tiré par l ascension du rein, Le canal de Wolff descend en «tirant son mésoblaste», qui forme la paroi postérieure du sinus urogénital. = trigone A tubercule génital membrane urogénitale Wolff B Müller Coupe para-sagittale [le trigone = zone "génitale" d origine mésoblastique, avec des récepteurs cellulaires aux hormones sexuelles] 22

3/ Différenciation du SUG : 3b / différenciation sens masculin canal de Wolff canal déférent + canal éjaculateur qui s abouche dans la paroi postérieure de la vessie, à la base du trigone. A B = ligne théorique, passant par le canal déférent urètre prostatique A urètre membraneux uretère trigone B vésicule séminale c. déférent c. éjaculateur - au-dessus vessie + l urètre supérieur ou urètre prostatique - en-dessous l urètre membraneux. urètre pénien gl. de Cooper Coupe parasagittale développement de la prostate à partir de l entoblaste du SUG Délimitation de deux parties au niveau de la prostate : - au-dessus prostate crâniale avec récepteurs à oestrogènes (adénome prostatique). - en-dessous prostate caudale avec récepteurs à androgènes (cancer prostatique). 23

3/ Différenciation du SUG : 3c / différenciation sens féminin uretère A B = ligne théorique, passant par les canaux de Müller (les canaux de Wolff ont disparu) au-dessus vessie + tout l urètre féminin, en dessous vestibule avec, de part et d autre des bourgeonnements épithéliaux = glandes annexes debartholin (inflammation = bartholinite). Le vestibule est limité en AV par le tubercule génital clitoris A méat urinaire tubercule génital vestibule utérus trigone tub. müllérien Coupe parasagittale B 24

4/ Différenciation des organes génitaux externes : 4a / stade indifférencié, segment inférieur du SUG fin du 2e mois, début 3e mois Hormonodépendante, elle concerne la périphérie cloacale, au débouché des voies génitales et urinaires 3e semaine : prolifération du mésenchyme cloacal 2 bourrelets cloacaux unis en AV = tubercule génital 8e semaine : cloisonnement du cloaque mbne anale postéro-dorsale mbne urogénitale antéro-ventrale bourrelets cloacaux = bourrelets génitaux Ouverture de la fente urogénitale = fente entourée des replis génitaux en DD des bourrelets génitaux Tubercule g énital Bourrelets cloacaux Tubercule g énital Bourrelets génitaux Replis génitaux Mbne cloacale 3e sem. Mbne urogénitale Mbne anale 8e sem. 25

4/ Différenciation des organes génitaux externes : 4b/ différenciation sens masculin (segment inférieur du SUG) -développement du tubercule génital : s allonge (verge), entraînant les replis génitaux formation de la gouttière urogénitale qui, secondairement, se fermera sauf à sa partie distale où se situera le méat urétral. La fermeture de cette gouttière urogénitale laissera une cicatrice sur la face inférieure de la verge : c est le raphé pénien. tubercule g énital 14e semaine - développement des bourrelets génitaux : se développent de façon importante, fusionnent (3e mois) et forment les bourses où arriveront les testicules, après leur migration, en fin de grossesse. méat urinaire bourrelets génitaux replis génitaux gouttière urogénitale Le canal urétral n atteint pas l extrémité de la verge : une invagination ectoblastique secondaire donnera l urètre distal (au 4e mois) verge raphé pénien bourse urètre pénien = urètre spongieux 26

4/ Différenciation des organes génitaux externes : 4c/ différenciation sens féminin (niveau vestibule) modifications mineures, par rapport au sexe mâle : L ouverture de la membrane urogénitale = vestibule limité parles petites lèvres (ex-replis génitaux) Les bourrelets génitaux se développent = grandes lèvres Dans le vestibule, deux orifices : méat urinaire et l orifice vaginal fermé par l hymen. Le tubercule génital clitoris (pas de fonction urinaire car non colonisé par la membrane urogénitale), il a la même structure que la verge : tissu vasculaire particulier : le tissu érectile. grandes lèvres vers le 3e mois clitoris méat urétral petites lèvres hymen orifice vaginal Hyperplasie surrénalienne = surproduction d androgènes (ou prise de DHT) hyper-croissance du clitoris 27

5/ Migration des gonades 5a / migration des testicules deux étapes : une migration relative du 3e au 5e mois de grossesse, + une migration réelle à partir du 5e mois, achevée peu avant la naissance. Migration relative : 3e-5e mois Le testicule est amarré à la paroi post. de la cavité abdominale (coelome int.) -par le ligament suspenseur du mésonéphros (du pôle sup. testicule jusqu au diaphragme) puis, disparaît simultanément à la disparition du mésonéphros -et le ligament inguinal inférieur, qui passe en avant du pubis et s accroche sur le périnée, au niveau du bourrelet génital (labio-scrotal). Migration «apparente» (ou relative), # à la croissance de l embryon. bourrelet labioscrotal cavité coelomique Le ligament inguinal inférieur = gubernaculum testis ne grandit pas et donc tire le testicule vers la région inguinale. ligt inguinal inf. ligament suspenseur sup. (méso urogénital) rectum symphyse pubienne coupe parasagittale testicule 28

5/ Migration des gonades 5a / migration des testicules sous contrôle de la Testostérone, guidé par le gubernaculum testis poussé par la croissance des viscères, le testicule descend en avant du pubis vers les bourses Migration réelle : 6e 8e mois canal inguinal testicule cavité péritonéale pubis gubernaculum testis canal péritonéo-vaginal Canal péritonéo-vaginal : évagination de la cavité péritonéale accompagne le testicule. Fermeture secondaire et isolement la vaginale Complications vasculaires liées à la descente des testicules : gêne au retour veineux dilatation des veines = varicocèle canal déférent cavité péritonéale Vaginale testiculaire testicule gubernaculum testis Canal inguinal créé par la descente du testicule ce passage dans le canal inguinal a lieu à la 26e semaine hernie inguinale possible (avec passage anormal d éléments abdominaux). 29

5/ Migration des gonades 5b / migration des ovaires (de la cavité abdominale jusque dans le bassin) Migration relative seulement: Ligaments suspenseurs très importants : y passent les vaisseaux ovariens. Le méso supérieur donne le ligament suspenseur de l ovaire (lombo-ovarien) Le méso inférieur ou gubernaculum ovari s accole à la paroi utérine, puis repart en avant, formant deux parties : - le ligament utéro-ovarien - le ligament rond de l utérus passe à travers le canal inguinal dans la paroi abdominale et se termine sur les bourrelets génitaux. ligt lomboovarien ligt utéro-ovarien gubernaculum ovari pavillon de la trompe trompe ligt rond ovaire 30

Anomalies de l appareil génital : Fréquentes : ~1 pour 100 naissances Anomalies concernant les gonades = dysgénésies gonadiques Anomalies concernant les conduits = dysgénésies des voies génitales Anomalies concernant les DSD = désordres du déterminisme sexuel Cascade du déterminisme sexuel = 1/ sexe chromosomique le développement de la gonade est sous sa dépendance (génétique) exclusive 2/ différenciation des voies internes 3/ différenciation des organes externes leurs développements sont sous dépendance hormonale 31

Dysgénésies gonadiques (anomalies de la différenciation sexuelle primaire) Gonadoblastome = dégénérescence maligne des résidus gonadiques dysgénésiques 1/ agénésie gonadique : par absence de formation ou de migration des gonocytes absence de gonade = pas de production hormonale gonadique, féminisation du tractus grâce aux oestrogènes maternels et placentaires, mais arrêt du dvlpt à la naissance (pas d hormone) caractère infantile = pseudo-turner (formule chromosomique normale) 2/ dysgénésies de la gonade femelle : due à une formule XO = Turner vrai migration des gonocytes mais absence de développement des follicules dégénérescence des gonocytes à l intérieur de la gonade = hypoplasie puis arrêt du dvlpt à la naissance (pas d hormone) caractère infantile 3/ dysgénésies de la gonade mâle : - par dysgenèse des cellules de Sertoli (ou insensibilité des tissus cibles à l AMH) persistance du canal de Müller = existence d une trompe ou d un hémi-utérus près du testicule - par dysgenèse des cellules de Sertoli et de Leydig sécrétions hormones testiculaires insuffisantes ou retardées (cibles non réceptives) pseudohermaphrodisme masculin (grandes variations selon l imprégnation hormonale) - par insensibilité à la testostérone par défaut de récepteurs cellulaires des tissus cibles, = syndrome du testicule féminisant # mâle XY avec testicule normal (pas de spgenèse) xtion d AMH absence d utérus, vagin fermé, phénotype ext. féminin grâce aux oestrogènes maternels et placentaires. 32

Anomalies de migration des gonades chez l homme : - cryptorchidie : svt dans le canal inguinal. Descente tardive (svt postnatale dans la 1e année). 30% des prématurés, 3 à 4% des garçons à terme. Rôle de l AMH dans la migration pas de spz. - hernie inguinale congénitale : pas de fermeture du canal péritonéo-vaginal intestin dans le scrotum ou pas de herniation - hydrocoele ou kyste du cordon : fermeture incomplète avec liquide péritonéal dans la vaginale ou sur l ancien trajet migratoire. Anomalies des voies génitales 1/chez l homme : - hypospadias : (1 / 300 garçons) = fusion incomplète des replis urétraux orifice urinaire sur face ventrale du pénis (svt sous-développé) production insuffisante d androgènes au stade fusion des replis? orifice(s) urinaire(s) ventral (ux) -épispadias : (1 / 30 000) = orifice urinaire sur la face dorsale du pénis (svt associé à une extrophie vésicale (mise à nu de la muqueuse interne), suite à une position et un dvlp anormal du tubercule génital) extrophie vésicale 33

Anomalies des voies génitales 2/ chez la femme : - utérus anormal : agénésie uni- ou bilatérale, ou défaut de fusion des canaux de Müller ou duplication du canal utéro-vaginal utérus bifide, bicorne, unicorne (utérus bicorne normal chez de nombreux mammifères inférieurs aux primates) Svt associés à des malformations réno-urinaires - agénésie vaginale : (1 / 5000 femmes) = anomalie de dvlp des bulbes sino-vaginaux pour former la plaque vaginale utérus didelphe + duplication du vagin agénésie vaginale Phénotype opposé au sexe génotypique = pseudo-hermaphrodisme - féminin quand gonade = ovaire - masculin quand gonade = testicule Hermaphrodisme vrai : gonade = ovotestis 34

mécanismes du déterminisme et de la différenciation sexuelle Déterminisme du sexe génétique, défini à la fécondation génotype visible sur le caryotype, la femme # sexe homogamétique = XX l homme # sexe hétérogamétique = XY. détermine le sexe gonadique # caractères sexuels primitifs Différenciation du sexe phénotypique # caractères sexuels primaires (sous dépendance hormonale) Dans l espèce humaine : un fœtus castré morphotype gonadique dans le sens du sexe homogamétique - absence de chromosome Y gonade de type femelle - présence de Y gonade de type mâle (quel que soit le nombre de X) Importance du chromosome Y Normalement, accord entre déterminisme et différenciation Le phénotype constaté à la naissance se complète à la puberté # caractères sexuels secondaires 35

1/ déterminisme des gonades indifférenciées : 1a formation de la gonade indifférenciée : gènes communs aux deux sexes : WT1, SF1, exprimés dans la crête génitale c-kit et son récepteur (survie des PGC pendant leur migration) 1b - Rôle des chromosomes : la gonade est déterminée par le sexe génétique Sexe gonadique masculin (7 semaine du développement embryonnaire) le gène Sry (bras court du chromosome Y) protéine TDF«testis determinating factor» active plusieurs gènes cibles (= facteurs de transcription) Nécessité du chromosome Y, quelque soit le nombre de X Sexe gonadique féminin (8 semaine du développement embryonnaire) X0 : fœtus féminin en apparence ovaires normaux avec atrophie secondaire + anomalies phénotypiques multiples un seul X suffirait pour initier la mise en place de l ovaire ne suffirait pas (?) pour le maintenir un seul X ne suffit pas! Il en faut 2 pour un dvlt parfait le dvlt ovarien ne se fait pas par défaut: existence de gènes «anti-testiculaires» : Wnt4, Dax1 36

La masculinisation est sous le contrôle de 3 gènes : SRY, SOX9 et FGF9 - le gène SRY sur le bras court du chr. Y gouverne la prolifération des cell. de la crête génitale induit la migration des cell.mésonéphritiques vers la crête s exprime par la protéine TDF testicule - le gène SOX9 = gène cible de SRY, exprimé par cell. Sertoli (précocement et tte la vie) active la transcription de AMH - le gène FGF9 gouverne la prolifération des cell. du mésenchyme mésonéphritique et leur migration dans l ébauche gonadique, sous le contrôle du gène SRY. FGF9 régule l activité de SOX9. [Exp : souris mâle (XY) FGF9 -/- : prolif faible peu de cell Sertoli, peu de cell. Leydig souris XY avec gonade féminisée SRY, SOX9 et FGF9 sont des gènes masculinisants La féminisation dépendrait de DAX1 qui inhibe SF-1 (qui est responsable de l activation des gènes de la stéroidogenèse) 37

1c- Influence des hormones : (limitée dans l espace et dans le temps) pour la différenciation du sexe phénotypique (voies génitales et organes ext.) le testicule se développe + tôt que l ovaire L inversion des sexes gonadiques possible mais seulement avant la différenciation = free martinisme (étudiée, chez des bovins, par Lillie, 1916) - la testostérone masculinise le jumeau femelle grâce à la communication vasculaire placentaire masculinisation du jumeau femelle stérile avec ovotestis + canal de Müller involué - implantation cristal de Testo involution ovaire mais persistance du canal de Müller nécessité de 2 hormones T et AMH Rôle du complexe hypothalamo-hypophysaire : *HCG placentaire régule les cellules de Leydig (10e sem.) Testostérone maxi entre les 12 et 18e sem. (= cell. Leydig = 50% vol. testicule) Chute à la 24e sem. = dédifférenciation jusqu à la puberté *FSH régule les cell. Sertoli qui fabriquent l AMH (activité minimale après la naissance) 38

2/ Différenciation phénotypique (des voies génitales) Phénotype mâle sous dépendance hormonale stricte : Travaux de Jost (1950-1980) sur la lapine gravide : - castration précoce d un fœtus mâle ou femelle disparition des cx de Wolff, persistance des cx de Müller = soit stade neutre indifférencié, soit différenciation sens femelle. - castration bilat. d un fœtus mâle + réimplantation d un testicule d un seul côté orientation des voies génitales dans le sens mâle du même côté, évolution inverse du côté opposé. sans les gonades, le sexe femelle se développe normalement = phénotype neutre mais : temporaire car si castration trop tardive différenciation dans le sens du génotype - castration bilat. d un fœtus mâle + implantation unilatérale d un cristal de testostérone : dévlp t du c. de Wolff + persistance du c. de Müller pour une orientation dans le sens mâle il faut : des gonades mâles qui produisent la testostérone + AMH (seuils) AMH = marqueur tumoral pour cellules de la granulosa prolifératives Un taux sérique élevé d AMH peut signer une récurrence tumorale, qq mois avant sa détection clinique 39

3/ conséquences d une différenciation anormale Hermaphrodisme vrai = coexistence des 2 types de gonades (ovotestis) associé à un dvlpt ambisexuel des conduits génitaux il peut être latéral = 1 ovaire + 1 testicule il peut être unilatéral = 1 gonade normale + 1 il peut être bilatéral = 2 ovotestis, caryotype variable + parfois, absence ou anomalie du gène SRY Pseudo-hermaphrodisme = le génotype est masqué par le phénotype. 1/ avec formule chromosomique normale : -Masculin (génotype XY) : * simple (insuffisance testiculaire jusqu à la puberté), tractus bisexuel * testicules féminisants (absence de récepteurs à la testostérone) * homme à utérus (déficit en AMH ou hyposensibilité tissulaire à l AMH) -Féminin (génotype XX) : cause majeure = hypertrophie surrénalienne avec surproduction d androgènes croissance du clitoris, abouchement de l utérus dans un canal commun avec l urètre tumeurs ovariennes fréquentes 40

Pseudo-hermaphrodisme 2/ avec formule chromosomique anormale : - syndrome de Klinefelter (1/500 hommes) (Y = mâle) -XXY = testicule, hypogonadisme, stérilité -XXXY, XXYY ou XXXYY = sexe masculin, mêmes anomalies + retard mental (rare) -XYY = testicule normal (1/500 hommes) -syndrome de Turner (1/3000 femmes mais en fait 1/500 avec majorité d avortements spontanés) - XO = hypoplasie ovarienne, phénotype féminin infantile, + retard mental - mosaïques (XO/XX; XO/XY; XO/Xi ) = non disjonction des chr.sexuels lors des mitoses de la segmentation 3/ avec formule chromosomique aberrante : absence d X = (45, Y) léthal trop d X = 47, XXX femme normale (1/500 femmes) = autorégulation (pourrait # à 46, 4X = duplication) 41