5 ème Journée Inter-Régionale RENATEN Centre / Poitou-Charentes Poitiers-Futuroscope, le 11 septembre 2014
5ème Rencontre inter-régionale du réseau RENATEN des Régions Centre et Poitou-Charentes Recommandations du Thésaurus National de Cancérologie Digestive Pour les tumeurs neuroendocrines digestives Illustrations par des cas cliniques POITIERS vendredi 12 septembre 2014
Dernière mise à jour 30 juin 2014 http://www.tncd.org/
5ème Rencontre inter-régionale du réseau RENATEN des Régions Centre et Poitou-Charentes Cas clinique 1 Dr David TOUGERON (Poitiers) POITIERS Vendredi 12 septembre 2014
Déclarations de liens d intérêts David Tougeron : MERCK, ROCHE, AMGEM, IPSEN, NOVARTIS, SIRTEX, SANOFI, PZIFER, JANSEN, BAYER
Cas clinique : Mr M Patient de 69 ans. Antécédents - pseudo polyarthrite rhizomélique. - embolie pulmonaire. - tabagisme (40 PA). En mai 2013, ictus amnésique conduisant à la réalisation d un TDM TAP : multiples adénopathies mésentériques et médiastinales. Asymptomatique, LDH et β2-microglobuline normaux. Tep-scan négatif.
Cas clinique : Mr M Echo-endoscopique haute avec cytoponction d un ganglion (11/2013): Cellules de petite taille exprimant la cytokératine et 2 marqueurs neuro-endocrines (synaptophysine et chromogranine A). Octréoscanner (01/2014) : - multiples lésions ganglionnaires neuro-endocrines. - un foyer intra-péritonéal possiblement iléal.
Quel est le bilan pré-thérapeutique d une TNE? TDM TAP avec un temps artériel tardif (30 sec) puis portal (70 sec). En cas de métastases hépatiques paraissant résécables : IRM hépatique. Echoendoscopie pour les tumeurs résécables de siège gastrique, duodénal, pancréatique ou rectal. TNE bien différenciées: scintigraphie des récepteurs de la somatostatine (Octréoscan). TEP-FDG (ou TEP-F-DOPA): si Octréoscan négatif et/ou indice de prolifération (Ki 67) élevé (> 10 %). En cas de syndrome de Zollinger-Ellison (SZE) : gastroscopie avec examen attentif du duodénum (recherche de gastrinomes) et du fundus avec biopsies fundiques (hyperplasie des cellules ECL). En cas de TNE iléale : iléocoloscopie +/- entéroscanner +/- vidéo-capsule après exclusion d une sténose.
Quel est le bilan pré-thérapeutique d une TNE? Chromogranine A après au moins 14 jours d'arrêt des IPP (sauf en cas de syndrome de Zollinger-Ellison). TNE duodéno-pancréatique fonctionnelle : dosage du peptide selon la symptomatologie fonctionnelle. TNE de l intestin grêle et du côlon droit : 5HIAA urinaires de 24 h sur 1 à 2 jours avec régime approprié. Echographie cardiaque à la recherche d une cardiopathie carcinoïde en cas de syndrome carcinoïde ou élévation des taux urinaires de 5HIAA.
Cas clinique : Mr M Entéroscopie basse : Tumeur sous muqueuse ombiliquée découverte après progression sur environ 4 m de grêle. Anatomopathologie : Tumeur G1 avec Ki67 à 2%. Entéroscanner : Multiples épaississements polypoïdes tumoraux, réhaussés au temps artériel, d'une des dernières anses grêles iléales.
Quelle prise en charge thérapeutique des TNE du grêle métastatiques? Résection de la tumeur primitive et des adénopathies. - systématique sauf si contre-indication générale ou risque de grêle court. - permet d éviter les complications (mésentérite rétractile). Si métastases résécables : chirurgie. Si métastases non résécables : surveillance, analogues de la somatostatine, chimioembolisation, thérapie ciblée, radiothérapie métabolique, interféron, transplantation hépatique ou chimiothérapie.
TNCD 2014
Cas clinique : Mr M Chirurgie: colectomie droite élargie à 1 m de grêle. - Plusieurs tumeurs neuro-endocrines sur les deux dernières anses grêles (environ 1 m). - Plusieurs adénopathies intra-mésentériques non dissécables situées de part et d autre des vaisseaux mésentériques. Anatomo-pathologie : TNE bien différenciée (G1 ; 20 mm avec un index mitotique < 2 et un index Ki67 < 2 %), étendue jusqu à la séreuse. Multiples nodules satellites de l intestin grêle en aval de la tumeur principale, lymphangite carcinomateuse, adénopathies métastatiques loco-régionales (19 N+/29 N). Classification ptnm : pt3 N1.
Quel traitement chez Mr M? 69 ans, peu de co-morbidité. Métastases uniquement ganglionnaires. Ki67 < 2%. Maladie non évolutive au TDM à 6 mois. Analogues de la somatostatine : - lanréotide Autogel 120 mg/28 j - octréotide LP 30 mg/28 j
TNCD 2014
Références Métastases non progressives et non symptomatiques, envahissement hépatique < 25-50 %, absence de métastases osseuses, Ki67 < 10% : surveillance ou analogue de la somatostatine à dose antitumorale. Métastases progressives et/ou symptomatiques malgré le traitement symptomatique et/ou envahissement hépatique > 50 % et/ou métastases osseuses et/ou Ki67 > 10% : - chimioembolisation - analogues de la somatostatine à dose antitumorale TNCD 2014
Option si contre-indication à la chimioembolisation : chimiothérapie (LV5FU2- dacarbazine ou témozolomide ou capécitabine-témozolomide ou capécitabinebévacizumab) ou interféron. Evérolimus (10 mg/j) en association à l octréotide retard. Radiothérapie vectorisée interne avec un analogue radioactif de la somatostatine si fixation à l Octréoscan grade 3-4 (Ytrium 90 ou Lutetium 177). TNCD 2014
Les analogues de la somatostatine PROMID Octreotide LAR 30 mg LP CLARINET Lanréotide Autogel 120 mg N 85 204 Site TNE intestinales TNE intestinales + pancréatiques Ki 67 <2% <10% Ligne SSP Première, progression non précisée 6,0 mois (placebo) versus 14,3 mois (Octreotide) (p<0.01) Première, non progressive à 6 mois 18,0 mois (placebo) versus non atteinte (Lanréotide) (p<0.01) SG 73,7 mois (placebo) versus > 77,4 mois (octréotide LAR ; médiane non atteinte) (p=ns)
5ème Rencontre inter-régionale du réseau RENATEN des Régions Centre et Poitou-Charentes Cas clinique 2 Dr Aurélie FERRU (Poitiers) POITIERS Vendredi 12 septembre 2014
Déclarations de liens d intérêts Aurélie FERRU: MERCK, ROCHE, AMGEM, IPSEN, NOVARTIS, SANOFI, PZIFER, BAYER
Histoire de la maladie Mr G, âgé de 47 ans Pas d ATCD personnel ou familial Mécanicien, célibataire Depuis novembre 2011 : asthénie, anorexie amaigrissement de 18 kg en 3 mois, douleurs de l hypochondre droit, pas de fièvre, pas de troubles du transit
Bilan en ville Biologie le 03.01.2012 : NFS : GB :7500/mm3 (N=4000-8000) Hb : 10.8 g/dl (N=12-14) Plaquettes : 350 000/mm3 (N=150 000-400 000) Bilirubinémie : 9 µmol/l (N<17) ASAT, ALAT : 1.5 N GGT : 1500UI/l (N<60) PAL : 460 UI/l Albuminémie : 39g/l (N=35-45) CRP : 40 g/l (N<5) TP : 90% Echographie hépatique le 03.01.2012: multiples nodules hypoéchogènes
Bilan FOGD et coloscopie 13.01.2012 : normales TDM TAP 13.01.2012 : - Pas d anomalie à l étage thoracique - Volumineuse formation hypodense occupant tout le foie gauche avec de multiples structures hypodenses hépatiques disséminées dans l ensemble du foie droit - Aspect hétérogène de la queue du pancréas avec une calcification - Multiples adénopathies le long du pédicule hépatique, ADP mésentériques et péri-aortiques - Pas d ascite, pas de signe de carcinose Biopsie hépatique le 24.01.2012 : «carcinome neuroendocrine peu différencié, CK7-, CK20-, chromogranine A et synaptophysine +, Ki 67 à 20%, 8 mitoses pour 10 champs à fort grossissement». Classification OMS 2010 non évoquée dans le CRA.
Scanner TAP
Classification OMS 2010 * ** Ne prend pas en compte les TNE morphologiquement bien différenciées ayant un indice de prolifération >20 % et donc de grade 3 dont la fréquence exacte n est pas connue *10 CFG = 2 mm² ** Ac MiB1 : % sur 500 à 2000 cellules tumorales (OMS 2010) ou sur 2000 cellules tumorales (ENETS) dans les zones de plus haute densité de cellules marquées RINDI et al., 2010
Recommandations TENPATH Informations minimales devant apparaître sur le CRA Localisation anatomique Type de prélèvement Caractères macroscopiques (si disponibles) nombre de tumeurs visibles, taille de chacune d entre elles Arguments diagnostiques histologiques: tumeur bien ou peu différenciée immunohistochimiques : chromogranine A, synaptophysine Grade histologique index mitotique, index Ki67 Classification OMS 2010 Extension de la tumeur Invasion locale (invasion en profondeur dans la paroi digestive, invasion du tissu adipeux péripancréatique, envahissement d organes voisins) Etat des limites, mesure des marges Stade TNM pt/pn : indiquer clairement la classification utilisée (au minimum : TNM/UICC) Nombre de ganglions métastatiques/examinés Autres informations Autres facteurs histopronostiques (embols vasculaires, engainements périnerveux; si appendice: extension au mésoappendice, profondeur d invasion, distance par rapport à la base) Lésions associées du tissu péritumoral
Examen clinique OMS 1 mais asthénie marquée selon le patient Anorexie Amaigrissement de 20 kg en 3 mois : 85 kg contre 105 kg pour une taille de 1.75 m Hypochondre droit sensible, douleurs permanentes non calmées par l ixprim : nécessité d introduire de l oxycodone orale Pas de trouble du transit Pas de syndrome sécrétoire
Bilan complémentaire? Biologie : NSE : 76 ng/ml (N< 16.3) Chromogranine A : normale Centres TENPATH Imagerie complémentaire : Scintigraphie à l octreoscan TEP scan Scanner cérébral Relecture TENPATH
Prise en charge thérapeutique? Devant AEG, symptômes d installation assez rapide et récente (3mois), perturbations du bilan hépatique (GGT à 1500 UI/l), douleurs importantes et devant le diagnostic de «carcinome neuroendocrine peu différencié», l envahissement hépatique majeur et malgré la discordance avec le Ki67 peu élevé (20%) Décision de traitement sans attendre la relecture TENPATH et sans attendre les résultats d imagerie complémentaire : CDDP-VP16 C1 le 20.02.2012
Suite la prise en charge 3 cycles de CDDP-VP16 (J1=J21) Bonne tolérance clinique, hématologique et rénale Amélioration des douleurs dès le 1 er cycle, les antalgiques de palier 3 sont arrêtés à partir du 2 ème cycle Poids stabilisé, amélioration de l anorexie
J1C1 =76 NSE J1C2 =36 J1C3 =28 GGT J1C1 =1504 J1C2 =730 J1C3 =470
Résultats du complément de bilan reçus parallèlement à la chimio Scintigraphie à l octréoscan 21.03.2012 : Lésions secondaires hépatiques multiples et diffuses Fixation sur la queue du pancréas TEP scan 13.03.2012 : Lésions hyperfixantes hépatiques disséminées Scanner cérébral normal Relecture TENPATH reçue le 31.03.2012 (jour du Cycle 3) : Métastase hépatique d une tumeur neuroendocrine bien différenciée de grade 3 selon la classification OMS 2010 avec un Ki67 à 22%
Evaluation scannographique après 3 cycles de CDDP VP16 Janvier 2012 Avril 2012
Evaluation scannographique après 3 cycles de CDDP VP16 Janvier 2012 Avril 2012
Evaluation scannographique après 3 cycles de CDDP VP16 Janvier 2012 Avril 2012
Evaluation scannographique après 3 cycles de CDDP VP16 Janvier 2012 Avril 2012
Discussion RCP RENATEN Tolérance satisfaisante bien que le 3 ème cycle ait été suivi d une asthénie plus marquée avec des nausées Réponse clinique et biologique Stabilité scannographique Relecture TENPATH et imagerie : diagnostic définitif d une tumeur neuroendocrine bien différenciée de la queue du pancréas de grade 2 selon la classification OMS 2010, Ki67 à 18%
Particularité des TNE bien différenciées avec Ki67>20% de grade 3 Niveau de recommandation : avis d expert La prise en charge doit avant tout se baser sur la clinique : Patient en bon état général peu symptomatique : prise en charge identique aux tumeurs G1-G2 en débutant par une chimiothérapie Patient symptomatique ou avec altération de l état général témoignant d une tumeur plus agressive : prise en charge identique aux tumeurs peu différenciées de grade 3 Le TNCD n évoque pas la prise en compte des résultats des examens scintigraphiques (TEPscan, scintigraphie à l octréoscan )
Décision RCP Arrêt du CDDP-VP16 Relais par Déticène-LV5FU2 : Dacarbazine 400 mg/m² J1-J2 sur 2h FU bolus 400 mg/m² J1-J2 + elvorine FU continu : 1200mg/m² sur 46h J1=j21 Pas de temozolomide-capecitabine car compliance probablement difficile Recherche systématique NEM 1
Recommandations TNCD pour les TNE de grade 1 ou 2 duodéno-pancréatiques métastatiques Traitement de la tumeur primitive : Indications sélectionnées de chirurgie en fonction des possibilités de prévenir d éventuelles complications locales (hypertension portale) et des possibilités ultérieures de transplantation, si l espérance de vie est estimée «bonne». Le traitement chirurgical est généralement proposé après quelques mois de surveillance ou de traitement systémique pour vérifier l absence de progression rapide des métastases. Il concerne les TNE avec Ki67 «bas» (< 10%, seuil non formellement défini)
Recommandations TNCD pour les TNE de grade 1 ou 2 duodénopancréatiques métastatiques Références Métastases non progressives et non symptomatiques, envahissement hépatique < 25-50 %, absence de métastases osseuses, Ki67 < 10% : surveillance ou analogue de la somatostatine à dose antitumorale (lanréotide Autogel 120 mg ou octréotide LP 30 mg/28 j) [Modlin 2010,Palazzo 2013,Caplin 2013], (niveau de la recommandation : avis d experts) Métastases progressives et/ou symptomatiques malgré le traitement symptomatique et/ou envahissement hépatique > 50 % et/ou métastases osseuses et/ou Ki67 > 10 % : traitement de 1 ère ligne
Recommandations TNCD pour les TNE de grade 1 ou 2 duodénopancréatiques métastatiques 1 ère ligne La CT est la référence si l objectif thérapeutique principal est la réduction de la masse tumorale, notamment si celle-ci permettrait un geste chirurgical secondaire, les taux de réponse tumorale à la CT pouvant être élevés. Le schéma de référence est une association comportant de la streptozotocine (avec 5FU ou adriamycine) [Moertel 1992,Delaunoit 2004] Cependant, compte-tenu de la toxicité rénale de la streptozotocine et cardiaque de l adriamycine, d autres chimiothérapies dont l efficacité a été moins bien validée sont recommandées en première intention: Dacarbazine associé au 5FU (avis d experts) Témozolomide associé eventuellement à la capécitabine (avis d experts) Oxaliplatine (FOLFOX ou GEMOX) (avis d experts). Les thérapies ciblées (évérolimus, sunitinib) [Yao 2011,Raymond 2011] sont indiquées quand la chimiothérapie ne l est pas ou est contre-indiquée (avis d experts). L évérolimus est indiqué en première ligne si insulinome
Suite de la prise en charge 4 cycles de DTIC-LV5FU2 Tolérance excellente! Nette amélioration de l état général OMS 0 Arrêt de tout traitement antalgique
NSE J1C1 =26 J1C4 =16 GGT J1C1 =400 J1C4 =260
Evaluation scannographique après 3 mois de DTIC-LV5FU2 Avril 2012 Juillet 2012
Evaluation scannographique après 3 mois de DTIC-LV5FU2 Avril 2012 Juillet 2012
Evaluation scannographique après 3 mois de DTIC-LV5FU2 Avril 2012 Juillet 2012
Suite de la prise en charge Réponse clinique, biologique et scannographique Poursuite pendant 9 mois au total Evaluation à 6 mois et à 9 mois : stabilité Pause : novembre 2012 à juillet 2013 Juillet 2013 : progression hépatique sans symptôme clinique Juillet 2013-janvier 2014 : reprise DTIC-FU Janvier 2014 : progression Que proposez-vous?
Recommandations TNCD pour les TNE de grade 1 ou 2 duodénopancréatiques métastatiques 2 ème ligne Chimiothérapie Sunitinib (37,5 mg/j) [Raymond 2011] (niveau de la recommandation : grade A) Evérolimus (10 mg/j) [Yao 2011] (niveau de la recommandation : grade A) Chimioembolisation dans centre spécialisé si maladie prépondérante au niveau du foie [Zappa 2012] (niveau de la recommandation : grade B). L existence de métastases extra-hépatiques, notamment osseuses, fait préférer un traitement systémique, mais n est pas une contre-indication absolue à la chimioembolisation (avis d experts).
Suite de la prise en charge Janvier 2014 : Everolimus 10 mg/j. Tolérance excellente, Evaluation en avril 2014 : stabilité Traitement toujours en cours
Rencontre Inter-Régionale RENATEN Cas clinique Dr Paul-Arthur Haineaux Carcinome neuroendocrine peu différencié POITIERS Vendredi 12 septembre 2014
Déclarations de liens d intérêts Dr Paul-Arthur Haineaux : AMGEN, BAYER, IPSEN, NOVARTIS, ROCHE
Mr D., 67 ans, médecin ATCD : - Reflux gastro-oesophagien - Diverticulose sigmoïdienne : dernière coloscopie en mars 2012 normale - Hernie discale opérée Consulte en juillet 2013 pour une asthénie avec sueurs nocturnes et douleurs abdominales évoluant depuis juin 2013. Examen clinique : - Fébricule à 38 - Pas d amaigrissement - Sueurs nocturnes - 80 kg pour 1.79 m - Douleurs abdominales sans véritable troubles du transit
Bilan et prise en charge initiale Biologie : Anémie avec Hb à 9g/dl, VS à 100, ionogramme, bilan hépatique, fonction rénale normale Scanner TAP 05 juillet 2013 : - épaississement du colon droit sans aucune autre anomalie Coloscopie 01.08.2014 : Tumeur du colon droit sténosante Biopsie : Adénocarcinome peu différencié Décision chirurgicale : Hémicolectomie le 09/08 sous laparotomie Pas de méta décrite en per-op
Examen histologique : Tumeur neuro-endocrine bien différenciée de grade 3 selon l OMS 2010 compte tenu d un Ki 67 élevé à 80 % - mesurant 5,5 x 5,5 x 1,5 cm d épaisseur - multiples emboles lymphatiques - TTF1, CK20 négatifs, la synaptophysine et la chromogranine A sont positives, - 4 ganglions sur 24 sont envahis et on note un nodule de perméation dans le méso correspondant à la même prolifération - les limites de résection sont saines - la tumeur est classée pt4 pn2 M0.
Discussion en RCP Quel bilan? Quel traitement?
Bilan Relecture TENPATH Discordance «bien différenciée» et Ki 67 à 80 % Relecture : carcinome neuroendocrine peu différencié avec Ki 67 à 80 %, grade 3 selon l OMS 2010 Bilan morphologique : Référentiel TNCD : Scanner TAP et TEP-FDG Option : IRM cérébrale ou TDM cérébral IRM hépatique? Bilan biologique : NSE
TEP scan post-opératoire fixation isolée sur une ADP centimétrique en regard de L1 Scanner cérébral normal NSE normale
Traitement-discussion Si le diagnostic de carcinome neuroendocrine peu différencié avec Ki à 80 % avait été fait sur les biopsies de la coloscopie, aurait-on proposer une chirurgie d emblée? TNCD : Références pour les peu différenciés G3 sans méta : Chirurgie si paraît curative (rarement le cas), sans métastase ganglionnaire au TEP Scan FDG, sans risque majeur pour le patient et si état général très bon. Si chirurgie ne permet pas la résection complète ou est contre-indiquée ou est considérée à risque (prendre en compte le risque très élevé de récidive précoce) : chimiothérapie d emblée par CDDP-étoposide, éventuellement associée à une radiothérapie (notamment œsophage, rectum). Très rarement, possibilité d exérèse secondaire.
Traitement complémentaire? TNCD : Options CT adjuvante par CDDP-étoposide (4 cycles) si chirurgie paraissant curative, par analogie aux tumeurs bronchiques à petites cellules (niveau de la recommandation : avis d experts) Radiothérapie de la tumeur primitive (niveau de la recommandation : avis d experts) Radiothérapie cérébrale prophylactique si réponse complète, par analogie aux tumeurs bronchiques à petites cellules (niveau de la recommandation : avis d experts).
Traitement réalisé Chimiothérapie adjuvante CDDP-VP16 4 cycles Bonne tolérance TEP scan et TDM TAP et cérébral post-chimiothérapie : Disparition de l hyperfixation ganglionnaire Pas d évolution métastatique Radiothérapie qui a délivré en IMRT au niveau lomboaortique 48 Gy avec un boost à 62 Gy au niveau du ganglion fixant initialement au TEPSCAN en 30 fractions. Fin des traitement en mars 2014.Patient toujours en rémission Pas de RTE encéphalique après discussion avec le patient
Traitement si stade métastatique Références CT (CDDP-étoposide) immédiate, urgente [Moertel 1991,Mitry 1999] (niveau de la recommandation : Grade B) avec évaluation de l effet tous les 2-3 cycles jusqu à un total de 6 cycles. En cas de reprise évolutive au-delà de 6 mois, reprise du même schéma. En cas de reprise plus précoce, notamment < 3 mois, CT de seconde ligne. Pas de résection chirurgicale des métastases et de la tumeur primitive.
Traitement si stade métastatique Options Si contre-indication au cisplatine : carboplatine-étoposide (niveau de la recommandation : avis d experts) Irinotecan-CDDP [Nakano 2012] (niveau de la recommandation : avis d experts) FOLFIRI en seconde ligne ou contre-indication à CDDP-étoposide, schéma proposé dans la cohorte CEPD [Hentic 2012] (niveau de la recommandation : avis d experts) Capécitabine-oxaliplatine (XELOX) ou FOLFOX, données très préliminaires (niveau de la recommandation : avis d experts) Inclusion dans un essai de phase I
5ème Rencontre inter-régionale du réseau RENATEN des Régions Centre et Poitou-Charentes Recommandations du Thésaurus National de Cancérologie Digestive Pour les tumeurs neuroendocrines digestives Illustrations par des cas cliniques POITIERS vendredi 12 septembre 2014