Myalgies d effort F. Zagnoli: service de neurologie Hôpital d Instruction des Armées Brest F. Rannou: Explorations Fonctionnelles Respiratoires-CHU Brest EA 4326-Laboratoire de Physiologie P. Marcorelles: service d anatomopathologie CHU Morvan Brest Centre de Compétence Breton des Maladies Neuro Musculaires Rares
Définition Douleurs des masses musculaires survenant durant ou après un effort habituel et disparaissant après un repos suffisant Distinguer des douleurs ostéoarticulaires des douleurs vasculaires (artérite, artère piégée..) des douleurs neurologiques (CLE)
Pourquoi la douleur? Mécanique Métabolique Vasculaire?
Douleur mécanique Membrane des fibres Étirement, contusion Microtraumatismes répétés: douleurs post effort: Excentrique > concentrique Compression Syndrome des loges Fragilité/rupture Pathologies constitutionnelles de la membrane dystrophies
Douleur Métabolique Acide lactique isométrique et concentrique > execentrique Inflammation: Douleurs post effort (réparation microlésions) Coudreuse et al: Annales de réadaptation et de médecine physique 47 (2004) 290 298
Substrats énergétiques Toutes les cellules nécessitent de l ATP pour assurer leurs fonctions Substrats énergétiques : Glucose Tissus glycolytiques (glycolyse anaérobie) Glycogène Néoglucogénèse (que dans le foie, à partir lactate, AA, glycérol) Acides gras (TG) Au repos : muscles et coeur Situations de demande énergétique accrue Effort prolongé, jeûne, fièvre, infections, hypoglycémie Néoglucogénèse Extraction de l O2
Glucose Glycogène Carnitine CPT 1; 2 Acides Gras Acides Gras Lactate Pyruvate Acyl carnitine Acyl CoA BETA OXYDATION Acétyl CoA KREBS Acétyl CoA Corps cétoniques NADH FAD CHAINE RESPIRATOIRE Corps cétoniques ATP Ammonium
Au départ: la clinique Eliminer les autres causes de douleurs à l effort : canal lombaire étroit artérite, PPR, endofibrose iliaque, muscles surnuméraires, artère poplité piégée Etc
Clinique Préciser : Antécédents familiaux et personnels: Musculaires Cardio/pneumo/mort subite Diabète/surdité Endocriniens AG Niveau de sport: Scolaire, club,
Clinique Age de début pour quel type d effort? Long ou bref? Second souffle*? Interrompt l effort ou survient en post effort? Circonstances favorisantes (jeûne, stress, froid, fièvre, ) contexte psychologique Niveau d entrainement Localisations des douleurs Associé à des signes de rhabdomyolyse (myoglobinurie, complications rénales) Prises médicamenteuses Médicaments myotoxiques: Hypolipémiants Colchicine Bétamimétiques Bétabloquants Terbutaline Danazole Amiodarone Lithium Hypokaliémiants
Examen clinique Trophicité générale hypertrophie des mollets Biceps en boule Ptosis, diplopie déficits musculaires: Membres, axe, face Fatigabilité (Barré 2 15, Mingazzini 1 30 ) ROT et idiomusculaires myotonie
Examens de 1 ère intention CPK: Variantes normales Race, entrainement NFS VS/CRP Sérologies: Influenza, coxsackie EBV, Herpès, AdénoV TSH ECG EMG Scanner /IRM Coupe EIAS/Trochanter/cuisse sup et inf et mi-jambe
Examens de 2 ème intention EFR ETT Grip test Epreuve d effort Spectro IRM
GRIP TEST Evaluation de la force musculaire force (dan) 35 30 25 20 15 10 5 0 0 5 10 15 20 25 30 temps (s) consigne Mesure de la force par système électronique Feedback en temps réel sur écran d'ordinateur Contrôle précis de la force générée Paramètres biochimiques analysés: - Lactate - Ammoniémie - CPK - Potassium } } sur tous les tubes sur le premier et le dernier tube
GRIP TEST Résultats: sujets contrôles Pas d'effet de l'âge ou du sexe Lactate Ammoniémie Lactate (mmol.l -1 ) 7 6 5 4 3 2 1 0 Ammoniémie (µmol.l -1 ) 300 250 200 150 100 50 0 0 2 4 6 8 10 Temps (min) 0 2 4 6 8 10 Temps (min)
Sensibilité et sélectivité du Grip Test test + - + VP (15) FP (3) VPP=83% - FN (7) VN (34) Sensibilité =68% maladie Spécificité =92% Test de diagnostic discriminant sans risque peu contraignant
l épreuve d effort
Pourquoi un test d effort devant des myalgies d effort? SF d effort d où test d effort!!: vision intégrée (et objective?) des capacités d effort du sujet +++ du métabolisme à l exercice: EE pour démasquer inadaptation(s)
Air ambiant CO 2 O 2 Poumon Convection V o 2 = V i.fio 2 - V E.FEo 2 V co 2 = V E. FEco 2 Circulation pulmonaire Circulation périphérique Cœur OD/VD OG/VG Diffusion V o 2 = DLo 2 (PAo 2 - Pv o 2 ) V co 2 = DLco 2 (Pv co 2 -PAco 2 ) Convection V o 2 = Q (Cao 2 - Cvo 2 ) V co 2 = Q (Cvco 2 - Caco 2 ) Diffusion Muscle CO 2 O 2 V o 2 = Dt o 2 (Pv o 2 - Pto 2 ) V co 2 = Dt co 2 (Ptco 2 - Pv co 2 ) Mitochondrie
Sources d énergie du muscle à effort
Maladie métabolique («Garrod's hypothesis») A Enzyme 1 Enzyme 2 B C D EFFORT: A B C D
Épreuve d effort métabolique EE cardio-respiratoire «classique»: ECG 12 dérivations, TA, recueil VO2/VC02 (QR ++), avec prises de sang T0, T«S», TM, TR2/5/10/15 avec dosages: lactate, pyruvate, ammoniémie, AGL, LDH, CPK (T0, T15, 24h),... watts temps Sang: T0 TS TM TR2 TR5 TR10 TR15 EE = «test de provocation»
QR: indicateur du métabolisme Aérobie: Oxydation glucose C 6 H 12 O 6 + 6 0 2 6 CO 2 + 6 H 2 0 QR= 6 CO 2 / 6 0 2 = 1 Oxydation lipide C 6 H 32 O 2 + 23 0 2 16 CO 2 + 16 H 2 0 QR= 16 CO 2 / 23 0 2 = 0.7 Anaérobie = acide lactique: lactate + H + + HCO3 - H2CO3 CO2 + H2O QR (> 1)
Spectro IRM Pi/PCr // [ADP] δpi f ph PCr/ATP f pool creatine PDE f Plipides PCr 4 Tesla, 4-minute acquisition ATP α β γ PME Pi PDE Distance converted into ph value
Examens de 3 ème intention Etude de la Béta Oxydation Génétique moléculaire Biopsie musculaire
L Oxydation des AG AD: acyl CoA deshydrogénase à chaîne courte (SCAD) moyenne (MCAD) longue (LCAD) ou très longue (VLCAD) 2: enoyl-coa hydratase 3: 3-hydroxy acyl CoA deshydrogénase à chaîne courte (SCHAD) ou longue (LCHAD) 4: thiolase 2+3+4: protéine trifonctionnelle
Diagnostic Prélèvement en période de décompensation +++ Acylcarnitines Plasma Papier buvard Episode aigü, matin à jeûn CAO urinaire Acidurie dicarboxylique Carnitine totale et libre o Dosages enzymatiques o D abord CPT2 si muscle o Puis étude OAG sur lympho ou fibro
Génétique moléculaire Mc Ardle: mutation p.arg50x sur ch 11q13 Diagnostic en biologie moléculaire de la glycogénose type 5 : recherche des mutations du gène PYGM Laboratoire de biochimie et de biologie moléculaire CHU de Marseille - Hôpital de la Timone 264 rue Saint-Pierre 13385 MARSEILLE CEDEX 5 FRANCE
Biopsie musculaire Biopsie chirurgicale Plutôt le deltoïde Indications de la biopsie: Arguments cliniques: Second souffle (après élimination mutation p.arg50x) Signes déficitaires, hypertrophie des mollets, ptosis signes associés: rétinopathie, cardiopathie, surdité Examens de première ligne: CK élevées ou rhabdomyolyse sévères et/ou répétées EMG myogène, crampes silencieuses Imagerie musculaire anormale Examens de deuxième ligne: Test d effort pathologique SpectroRMN anormale
Biopsie Musculaire Techniques standards: a) Trichrome et colorations oxydatives: RRF, anomalies COX, NADH... b) HES et immunomarquages: dystrophie c) PAS: surcharge en glycogène d) Noir soudan: surcharge en lipides e) MAD f) examen ultrastructural si nécessaire
Biopsie Musculaire Techniques complémentaires: Si a)+, étude biochimique de la chaîne respiratoire, recherche de mutations de l ADN mitochondrial si b)+, Western blot et étude génétique si possible si c)+, étude biochimique de la glycolyse et glycogénolyse, puis mesure de l activité enzymatique si d)+, chaîne respiratoire (éventuellement étude des enzymes de la beta-oxydation en fonction du résultat des acylcarnitines) si e)+, test d effort (ammoniémie) si négatifs ou discordants, à évaluer
A l arrivée 7 profils dominants A utiliser comme des «pôles d attraction» Profil 1: glycogénoses Profil 2: déficits de l oxydation mitochondriale des AG Profil 3: myopathies mitochondriales Profil 4: situation particulières: Brody, AMP déaminase Profil 5: dystrophie musculaire «pseudométabolique» Profil 6: intolérance à l effort du sujet déconditionné Profil 7: trouble «fonctionnel musculaire»
1: Glycogénose Profil évocateur: sujet jeune, Myalgies interrompant l effort second souffle, CK modérément élevées au repos (50 à 80% des cas),avec rhabdomyolyse d effort (autosomique récessif, sauf déficit en phosphoglycérate kinase et en sousunité α de la phosphorylase kinase (gène PHKA1) de transmission liée à l X:
Anomalies du métabolisme du glycogène Principales pathologies neuromusculaires. AFM. Sept 2008
GRIP TEST Résultats: glycogénoses Lactate Ammoniémie Lactate (mmol.l -1 ) 7 6 5 4 3 2 1 0 Ammoniémie (µmol.l -1 ) 300 250 200 150 100 50 0 0 2 4 6 8 10 Temps (min) 0 2 4 6 8 10 Temps (min) Valeurs de lactates de T1 à T4 inférieures aux normes Hyperammoniémie chez tous les patients McArdle Détection de 7/7 patients (100%)
Spectro RMN Diagnosis of type V, type VII glycogenosis phosphorylase defect absence of end-exercise acidosis on observe un ralentissement de la récupération de la phosphocréatine (Cr)
Anomalies du métabolisme du glycogène : EE VO 2 max : jusqu à 60 % théorique Déficit de la glycolyse: peu de lactates QR 1 ph veineux reste élevé
EE triangulaire: voies métaboliques glycolyse ++/voies aéro/anaérobie
trichrome Phosphorylase PAS
Perspectives thérapeutiques et glycogénoses prise de sucrose avant effort, réentrainement àl effort (Maladie de McArdle), enzymothérapie substitutive (Maladie de Pompe) Glycogénose 2 et 3: prise en charge diététique : - fréquence des repas (aussi pendant la nuit) - de sucres lents (maïzena, pâtes, couscous) Régime hyper-protidique - Slonim AE et al. Ann Neurol. 1982 Kiechl S et al. Neuromuscul Disord 1999
2: déficits de l oxydation mitochondriale des acides gras (lipidoses musculaires) Profil évocateur: sujet jeune, rhabdomyolyses répétées systématiques (IE isolée rare), circonstances de déclenchement (jeûne, froid, fièvre, stress), CK normales au repos, profil des acylcarnitines anormal, Diagnostic: profil des acylcarnitines, étude biochimique de la bétaoxydation
Déficit d oxydation des lipides
Déficit d oxydation des lipides: EE VO2 max peu pas diminuée/théorique QR > 1, plus précoce? (dépendence +++ de la glycolyse) Test à jeun?: pour sensibiliser les résultats Myoglobinémie/urie?
Déficit d oxydation des lipides: EE
Surcharge lipidique Trichromede Gomori: état criblé Rouge Soudan:
Myopathies par anomalie de l oxydation des acides gras : transmission autosomique récessive déficit en CPTII : recherche de la mutation préférentielle (p.ser113leu), puis séquençage du gène et/ou mesure de l activité CPTII dans les leucocytes, les fibroblastes ou le muscle. Autres déficits de la béta-oxydation: VLCAD, enzyme trifonctionnelle, déficit multiple en acyl-coa deshydrogénases. : diagnostic d orientation par le profil des acylcarnitines (éventuellement chromatographie acides organiques urinaires), puis étude du(des) gène(s) impliqué(s) et/ou mesure de l activité enzymatique dans les fibroblastes en culture ou le muscle congelé.
Perspectives thérapeutiques et lipidoses carnitine, riboflavine (déficit en ETF), régime enrichi en triglycérides à chaînes moyennes bézafibrate(déficit en CPTII), acide triheptanoïque(déficit en VLCAD)
3: myopathies mitochondriales Profil évocateur: antécédents familiaux (maternels en particulier), ptosis, ophtalmoplégie, signes cliniques associés (cardiopathie, rétinopathie, surdité, épilepsie, atteinte du SNC, neuropathie, diabète, entéropathie ), CK de repos élevées, Formes possibles: début tardif Intolérance à l effort isolée, efforts brefs ou longs, rhabdomyolyses isolées Transmission maternelle ou autosomique
GRIP TEST Résultats: mitochondriopathies Lactate Ammoniémie Lactate (mmol.l -1 ) 7 6 5 4 3 2 1 0 Ammoniémie (µmol.l -1 ) 300 250 200 150 100 50 0 0 2 4 6 8 10 Temps (min) 0 2 4 6 8 10 Temps (min) Valeur de lactate de repos significativement supérieure à celle des sujets sains Courbes d'ammoniémie peu marquées Détection de 4/14 patients (28%)
Spectro RMN Evaluation of mitochondriopathies IF muscular involvement TCr increased; (Pi/PCr increased at rest)
Atteinte de la chaîne respiratoire
Atteinte de la chaîne respiratoire: EE Limitation ++ jusqu à 50 % VO 2 max Hyperlactatémie Peu d d(a-v) en O 2 Mitochondrie
Trichrome de Gomori: fibres «Ragged Red Fibers» Réaction de cytochrome c oxydase (complexe IV) Succinatedéshydrogénase (complexe II)
Myopathies mitochondriales Diagnostic: Si phénotype évocateur (MELAS, MERRF ), identification des mutations de l ADN mitochondrial dans le sang avant biopsie diagnostic biochimique par étude de la chaîne respiratoire dans le muscle : plus souvent déficit en complexe I (NADH déshydrogénase), III (cytochrome c- réductase), IV (cytochrome c-oxydase) et ubiquinone (CoQ10) Recherche de mutations de l ADN mitochondrial
4: situations particulières AMP déaminase Brody
Déficit en AMP Déaminase
Déficit en myoadénylate déaminase (MAD) Hétérozygote 1/16 Homozygote 1-2% Intolérance à l effort Examen normal CK : N à 2à 3 N EMG: normal Cardio/respi: Normal
Déficit en myoadénylate déaminase (MAD) Tarnopolsky et al. J Physiol 533(3). 2001 Ammoniémie (µm) T repos T seuil T max T récup 2' T récup 5' T récup 10' T récup 15' déficit 31.00 19.00 30.00 14.00 24.00 23.00 26.00 normal 40.00 65.00 216.00 279.00 229.00 217.00 195.00
Déficit en myoadénylate déaminase (MAD)
Déficit en myoadénylate déaminase (MAD) MAD: alimente TCA H O 2 NH 3 N NH2 N myoadenylat e deaminase HN O N Traitement: D Ribose N N ribose-5-p N N ribose-5-p Adenosine monophosphate Inosine monophosphate Asp, GTP Fumarate GDP + Pi To TCA Cycle
Syndrome de Brody Rare: 1/10 000 Début enfance/adulte Membres et face Crampes qq minutes après le début de l effort Aggravé par poursuite de l effort, le froid Disparait au repos CK: N à 5N EMG: crampes silencieuses Biopsie: atrophie 2 Ca ++ ATPase (ATP2A1) ; SERCA Chromosome 16p12; Récessive ou dominant Permet la recapture du Ca++ et la relaxation musculaire: Traitement: Dantrolène Vérapamil (faible doses)
5: dystrophie musculaire «pseudométabolique» Profil évocateur: antécédents familiaux, hypertrophie des mollets, déficit musculaire, CK élevées, scanner musculaire anormal, Transmission liée à l X et récessive surtout, variation phénotypique intrafamiliale Formes possibles: formes tardives ou sporadiques rhabdomyolyses itératives isolées signes associés: rétractions, cardiopathie EMG parfois myogènes ou activités spontanées (nécrose)
Dystrophies Diagnostic Si phénotype évocateur de BMD, biologie moléculaire d emblée (délétion, duplication) Immunohistochimie: Dystrophine, dysferline, sarcoglycane, calpaïne... Western blot Confirmation génétique si possible
6: intolérance à l effort du sportif surentrainé Le surentraînement résulte d une balance négative entre la fatigue induite par les charges d entraînement et les capacités de récupération de l organisme. Éliminer Adaptations induites par l entrainement Déséquilibre énergétique iatrogénie g r o u p e d e t r a v a i l s u r l e s u r e n t r a î n e m e n t d e l a S F M S - 2 0 0 5
6: intolérance à l effort du sportif surentrainé Profil évocateur: sujet sportif régulier, examen clinique normal, EMG normal, CK normales à distance de l effort (au moins 48h), Interrogatoire +++ en 4 temps : vérifier altération des performances (plus de 2 mois) préciser l entraînement caractériser la fatigue : difficulté de récupération, douleurs musculaires sensations de jambes lourdes baisse de force. Recherche de signes associés non spécifiques physiques : Troubles du sommeil, baisse de l appétit, épisodes infectieux récidivants, blessures à répétition Recherche de facteurs favorisants: QUESTIONNAIRES Profil Psychologique anxieux perfectionnisme, monotonie de l entraînement, environnement extrême: altitude, chaleur, froid retour de blessure, conflits ou pressions de l entourage (sportif, familial)
intolérance à l effort du sportif surentrainé C est un diagnostic d élimination Formes possibles: Facteurs déclencheurs : Privation de sommeil (décalage horaire), changement socio familial récent, Prise médicamenteuse (dopage?), Vaccination récente (polyvaccination), épisode infectieux, d éficit calorique (insuffisance en HC?) CK très élevées après effort et surtout pouvant rester élevées les jours suivants Lactate de repos élevé
6: intolérance à l effort du sportif surentrainé Bilan hormonal: Cortisol, Thyroide, axe gonadotrope Catécholamines Ferritine Cytokines IgA salivaires Pas de marqueur spécifiques: éléments de physiopathologie ou d orientation ou d élimination
6: intolérance à l effort du sportif surentrainé Augmentation des radicaux libres Dépression chronique en glycogène Hyperoxydation glutamine: Limitation rn inflammatoire Perte signaux d alarme Lésion Hyperoxydation AA ramifiés Hyperotoninergie Réduction sensibilité trauma/douleur Petitbois et al. Rev Med Int 2001
Epreuve d effort augmentation Métabolisme de base MB et VO2 sous max FC d effort et de récup Fqce respi Rapide des lactates diminution Temps d endurance au seuil Pic du VO2 max Capacité anaérobie max Lactates max
Spectro RMN Exercise Intolerance altered metabolic efficacy W/Pi/PCr
Sportif surentrainé: biopsie musculaire non recommandée Trichrome cox électronique
intolérance à l effort du sportif surentrainé Mise au repos complet ou relatif nécessaire puis reprise d un programme adapté. Rôle +++ du médecin du sport
7: trouble «fonctionnel musculaire» Profil évocateur: signes associés (myalgies de repos, céphalées, troubles de mémoire, arthralgies, troubles du sommeil), contexte évocateur (stress, surmenage, traumatisme), examen normal, négativité des examens complémentaires (CK et EMG normaux, déconditionnement à l épreuve d effort) BM non recommandée Formes associées : Parfois après épisode infectieux précessif Fibromyalgie ou syndrome de fatigue chronique
Conclusion