Société Française de Rhumatologie Les Publications sélectionnées Revue du Rhumatisme 73 (2006) 47 52 Résultats cliniques du traitement anti-tnf-alpha dans la polyarthrite rhumatoïde traitée en ville Clinical evaluation of a cohort of patients with rheumatoid arthritis treated with anti-tnf-alpha in the community Marcia S. Genta, Hakan Kardes, Cem Gabay * Service de rhumatologie, département de médecine interne, hôpital universitaire de Genève, 26, avenue Beau-Séjour 1211 Genève, Suisse * Auteur correspondant. Reçu le 3 mai 2005 ; accepté le 5 juin 2005 Disponible sur internet le 05 décembre 2005 Résumé Objectifs. Les inhibiteurs du TNF-α se sont avérés efficaces pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde lors d études randomisées contrôlées. L objectif de la présente étude consistait à évaluer les réponses cliniques, biologiques, et radiologiques dans une cohorte de malades tout venants qui ont reçu des anti-tnf-α en ville pour traiter une polyarthrite rhumatoïde. Méthodes. Nous avons fait appel à un système centralisé de recueil de données sur la polyarthrite rhumatoïde en Suisse (Swiss Clinical Quality Management in Rheumatoid Arthritis) pour obtenir les informations suivantes sur les malades traités par anti-tnf-α dans le canton de Genève avant février 2003 : caractéristiques démographiques, données cliniques (activité de la maladie, état fonctionnel, traitements reçus et nature des anti-tnf-α administrés), résultats des examens biologiques, et signes radiologiques. Résultats. L étude a porté sur 66 malades (âge moyen, 60,5 ans) qui avaient une polyarthrite rhumatoïde ancienne (12,5 ans en moyenne). Le traitement par anti-tnf-α a été arrêté chez 16 (24 %) malades, et dans la moitié des cas l arrêt a eu lieu dans les six premiers mois. Le DAS moyen a diminué de 4,8 ± 0,4 à 3,8 ± 0,4 (p < 0,01) et le score de la douleur (0 10) de 5,0 à 3,3 (p < 0,001) ; le score HAQ (moyenne = 1,35) est resté stable. La protéine C-réactive s est abaissée régulièrement, de 17,9 au début de l étude à 5,6 après 20 mois ou davantage. L évolution des lésions radiologiques s est ralentie chez 30 malades ; elle s est accélérée chez 12 malades et est restée inchangée chez un malade. Conclusions. Les réponses notées dans cette cohorte de malades tout venants traités en ville par anti-tnf-α pour une polyarthrite rhumatoïde sévère et ancienne présentent une similarité rassurante avec les réponses observées lors des études cliniques contrôlées. 2005 Elsevier SAS. Tous droits réservés. Mots clés : Polyarthrite rhumatoïde ; Anti-TNF-α ; Étude dans la population générale Keywords: Rheumatoid arthritis; Anti-TNF-α agents; Community-based study 1. Introduction La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie inflammatoire chronique responsable d une destruction progressive des articulations, d une impotence fonctionnelle et de complications extra-articulaires. Plusieurs nouveaux médicaments de fond ont été introduits récemment, notamment trois anti-tnf-α [1,2], l infliximab, l éternacept, et l adalimumab. Lors d études randomisées en double insu contre placebo chez des malades qui souffraient de PR avérée, ces anti-tnf-α donnés en monothérapie ou en association avec le méthotrexate ont amélioré les signes subjectifs et objectifs d arthrite et protégé contre l apparition de lésions articulaires structurelles [3 5]. De plus, de récentes études randomisées et contrôlées ont démontré que l association de méthotrexate et d infliximab ou
d étanercept est supérieure au méthotrexate en ce qui concerne l induction d une rémission clinique significative et la prévention des signes radiologiques de lésions articulaires [4,6]. Il reste à déterminer si les résultats prometteurs des études randomisées se retrouvent en pratique clinique, maintenant que les anti-tnf-α sont disponibles sur le marché. En premier lieu un nombre non négligeable de malades ne répondent pas aux anti-tnf-α [7] et aucun critère capable de prédire la réponse n a été identifié à ce jour. En second lieu, les études randomisées contrôlées utilisent pour sélectionner les malades des critères d inclusion strictes, de sorte que la population étudiée n est pas nécessairement représentative de la population vue en pratique clinique quotidienne. Dans la plupart de ces études une activité importante de la maladie est exigée, ce qui peut introduire un biais en faveur des médicaments étudiés. Enfin, il existe d autres sources de biais, notamment l exclusion de malades âgés porteurs de pathologies multiples et l autorisation du méthotrexate comme seul traitement de fond utilisé en association avec les anti-tnf-α. L objectif de la présente étude consistait à évaluer les réponses cliniques, biologiques et radiologiques au traitement anti- TNF-α dans une cohorte de malades tout venants souffrant de PR et vus en rhumatologie de ville. À cette fin, nous avons fait appel à une banque de données nationale dans laquelle les rhumatologues suisses travaillant à l hôpital ou en ville saisissent des données de façon prospective sur les malades suivis pour PR. 2. Méthodes 2.1. Historique En 1996, un groupe de rhumatologues suisses a créé une banque de données centralisée pour la PR (Swiss Clinical Quality Management in Rheumatoid Arthritis, SCQM) [8]. L objectif initial était d apporter aux rhumatologues un outil efficace pour suivre l évolution de la maladie chez leurs patients. La base devait aussi créer une cohorte de malades suisses qui pourrait servir à des études cliniques et épidémiologiques. Des questionnaires sont envoyés aux médecins et aux malades afin d obtenir des données démographiques, cliniques, biologiques et radiologiques. Les données sont recueillies de façon prospective au moment de l entrée du malade dans la base puis à chaque visite de suivi. Pour chaque malade, un résumé de l évolution est rédigé une fois par an. La base est maintenue par une équipe de l Université de Zurich, qui donne aux rhumatologues de la base des mises au point régulières et qui fournit des données aux investigateurs tout en protégeant l anonymat des malades. Le département de la santé suisse recommande l inclusion dans la base SCQM de tous les malades qui reçoivent des biothérapies pour une PR. Pour cette étude rétrospective, nous avons demandé à l équipe de la SCQM de rechercher dans la base les malades qui avaient reçu au moins un traitement par anti-tnf-α avant février 2003, prescrit pour une PR par un rhumatologue du Canton de Genève (en ville ou à l hôpital). Tous les malades traités par anti-tnf-α pour une PR ont été inclus : il n y avait aucun critère d exclusion. De plus, chacun des rhumatologues qui suivaient au moins l un des malades de l étude a reçu un courrier contenant un questionnaire sur la réponse thérapeutique, les modifications du traitement médicamenteux et l apparition éventuelle d effets secondaires ou de complications. Pour chaque malade, les données suivantes ont été recueillies : caractéristiques démographiques, nature de l anti-tnf-α prescrit, autres traitements (avant et en même temps que l anti-tnf-α, notamment la nature et le nombre de traitements de fond) et réponse au traitement évaluée grâce au disease activity score (DAS) et au health assessment questionnaire (HAQ). Les malades ont évalué leur douleur grâce à une échelle visuelle analogique (EVA) de 0 à 10. Les valeurs de la vitesse de sédimentation (VS) et de la protéine C-réactive (CRP) ont été notées, ainsi que les résultats des radiographies des mains et des pieds, généralement obtenues chaque année chez les malades de la base. Les érosions ont été mesurées grâce à un score validé (le score de Ratingen) qui consiste à déterminer le rapport de la surface articulaire détruite sur la surface articulaire totale, au début du traitement anti-tnf-α et après au moins un an de traitement [9]. Avec cette méthode, la plus petite modification radiographique qui peut être décelée est de 6,2 points, soit 3,3 % du score maximal. Pour évaluer l évolution radiographique, nous avons calculé les différences entre les scores à chaque temps dévaluation et les scores à l entrée dans l étude. Les scores radiographiques ont été déterminés par un spécialiste tenu dans l ignorance des traitements reçus et des données cliniques. 2.2. Statistiques Nous avons fait appel au test t de Student pour comparer les variables à distribution gaussienne et au test de Wilcoxon pour les valeurs non paramétriques. Les valeurs de p inférieures à 0,05 ont été considérées statistiquement significatives. 3. Résultats 3.1. Données Nous avons inclus 66 malades. Les principales caractéristiques démographiques et données cliniques initiales sont présentées dans le Tableau 1. Les malades étaient âgés en moyenne de 60,5 ± 13 ans (extrêmes, 33 à 89). Une prédominance féminine a été notée (43/66, 65 %). La majorité des maladesétaient à la retraite (38 %) ou en incapacité permanente (26 %) ; 36 % des malades étaient actifs à leur domicile ou à l extérieur. L ancienneté moyenne de la maladie avant l introduction du traitement anti-tnf-α était de 12,5 ± 8,9 ans (extrêmes, 1 à 40). Le facteur rhumatoïde était présent chez 54 (82 %) malades. L étanercept venait en tête des anti-tnf-α utilisés (38/66, 58 %), suivi de l infliximab (26/66, 39 %) puis de l adalimumab (2/66, 3 %). Les détails du traitement étaient connus pour 62 malades. Avant de débuter le traitement anti-tnf-α, tous les patients avaient reçu d autres traitements de fond, avec une moyenne de quatre par malade. Le méthotrexate avait été utilisé par 58 des 62 malades (93,5 %), et 51 (82 %) malades avaient pris des glucocorticoïdes à au moins une reprise. Après l introduction du traitement anti-tnf-α, 51 (82 %) malades ont pris un autre traitement de fond (un par malade en moyenne) et 31 (50 %) malades ont pris un glucocorticoïde. Le nombre de malades chez qui la dose de glucocorticoïde était supérieure à 10 mg/jétait de 27 avant le traitement anti-tnf-α contre quatre seulement après le début de ce traitement. Une dose de glucocorticoïde inférieure à 10 mg/j était suffisante chez 23 malades avant le traitement anti-tnf-α et chez 26 malades après l introduction de ce traitement. Le score DAS avant l introduction du traitement anti-tnf-α était connu chez 58 malades. La valeur moyenne était de 4,8 ± 0,4. Après six mois de traitement, il n était plus que de 3,8 ± 0,4 (p < 0,01), et il est ensuite resté stable chez tous les malades y compris ceux qui ont été suivis pendant plus de 20 mois (n = 30, Fig. 1 haut). Les scores HAQ (Fig. 1 bas) étaient connus pour 31 malades (moyenne = 1,35 ; intervalle de confiance à 95 % [IC95 %] 1,05 1,65 au début de l étude). Dans l ensemble, ce paramètre n a pas été influencé par l introduction du traitement anti-tnf-α. Toutefois, les valeurs couvraient une fourchette plus large chez les 23 malades dont le suivi était égal ou supérieur à 20 mois (moyenne = 1,35; IC95 % 0,95 1,80). Le score de douleur sur l EVA de 0 à 10 était disponible pour 57 malades. Le score initial était en moyenne de 5,0 (IC95 % 4,2 5,7) (Fig. 2, haut). Une réduction statistiquement significative était apparente après six mois (moyenne = 3,3 ; IC95 % 2,6 3,8 ; p < 0,001). Le score est ensuite resté relativement stable à 12 mois (n = 47) et 20 mois (n = 31). La CRP (Fig. 2, bas) a diminué de façon régulière après l introduction du traitement anti-tnf-α. Toutefois, la différence avec la valeur initiale n est devenue statistiquement significative qu après 20 mois (de 17,9 initialement à 5,6 après 20 mois). Chez 43 des 66 malades, des radiographies des mains et des pieds ont été obtenues initialement et après l introduction du traitement anti-tnf-α. Pour évaluer l évolution du score radiographique, nous avons divisé le score initial par
l ancienneté de la maladie en mois. Avant le traitement anti- TNF-α, la valeur moyenne du score d évolutivité radiographique était de 0,17 (IC95 %, 0,12 0,22) initialement et 0,07 (IC95 %, 0,22 0,15) 12 mois après le début du traitement anti-tnf-α. Ce résultat indique un ralentissement considérable de l aggravation radiologique. L analyse individuelle a mis en évidence un ralentissement chez 30 (70 %) malades, une accélération chez 12 (28 %) malades et une stabilité chez un (2 %) malade. Parmi les 30 malades dont l aggravation radiographique s est ralentie, 20 (66 %) avaient aussi une réponse favorable selon les critères DAS [10]. De façon paradoxale, une réponse DAS a aussi été observée chez quatre des 12 malades dont l évolution radiologique s est accélérée. Tableau 1 Caractéristiques démographiques et données au début de l étude Âge (ans ± DS) 60,5 ± 13 Femmes 43 (65 %) Ancienneté de la maladie à l introduction de l anti-tnf-α (ans ± DS) 12,5 ± 8,9 Situation professionnelle Actif (au domicile ou à l extérieur) 24 (36 %) En incapacité 17 (26 %) Retraité 25 (38 %) Premier anti-tnf-α Étanercept 38 (58 %) Infliximab 26 (39 %) Adalimumab 2 (3 %) DAS (score moyen) 4,8 HAQ (score moyen) 1,35 EVA (score moyen) 5,0 Facteur rhumatoïde positif 54 (82 %) CRP (moyenne, en mg/l) 17,9 DAS : Disease Activity score ; HAQ : Health Assessment Questionnaire ; EVA : échelle analogique visuelle pour la douleur (0 10) ; CRP : protéine Créactive sérique.
Fig. 1. Modifications des valeurs moyennes (avec les intervalles de confiance à 95 %) du DAS (en haut) et du score HAQ (en bas) pendant le traitement anti- TNF-a par comparaison à l entrée dans l étude ; n = nombre de malades pour qui le score était connu à chacun des temps d évaluation. *p < 0,01 par comparaison au début de l étude. 3.2. Effets indésirables Il y a eu au moins un effet indésirable chez 17 (40 %) des 43 malades qui ont reçu au moins une prise d étanercept et chez 10 (32 %) des 31 malades traités par infliximab. La différence n est pas significative. Les infections (13 épisodes) et les allergies (neuf épisodes) ont dominé les effets indésirables. Un syndrome lupique est apparu chez l un des malades traités par infliximab mais a régressé à l arrêt du médicament et n a pas récidivé lors de l introduction d étanercept. Les événements indésirables les plus sérieux ont consisté en un cas de syndrome de Felty, un cas de vascularite cutanée et rénale et deux cas d infarctus du myocarde. Un diagnostic de cancer a été porté pendant le traitement anti-tnf-α chez deux malades (un cancer du sein et une métastase sans tumeur primitive identifiable). Il est important de souligner que nous signalons simplement la survenue de ces événements et que nos données ne permettent de tirer aucune conclusion quant à leur imputabilité au traitement.
Fig. 2. Modifications des valeurs moyennes (avec les intervalles de confiance à 95 %) du score de douleur sur une échelle visuelle analogique (EVA) (en haut) et de la concentration sérique de protéine C-réactive pendant le traitement anti- TNF-a par comparaison à l entrée dans l étude ; n = nombre de malades pour qui le score était connu à chacun des temps d évaluation. *p < 0,01 par comparaison au début de l étude. 3.3. Durée du traitement et motifs d arrêt La durée du traitement anti-tnf-α avant toute interruptionétait de 12,7 mois en moyenne, avec une médiane de six mois. Parmi les 66 malades, 50 (76 %) prenaient encore un anti-tnf-α à la fin de la période d étude. Chez huit de ces 50 malades, le traitement a dû être interrompu transitoirement en raison de divers effets indésirables. Cinq malades sont passés de l étanercept à l infliximab et cinq autres de l infliximab à l étanercept, en raison d un manque d efficacité (un cas dans chaque groupe), de réactions aux points d injection, de prurit ou de sinusite. Le traitement anti-tnf-α a été arrêté de façon définitive chez 16 malades (dix recevant de l étanercept et six de l infliximab). La Fig. 3 montre les pourcentages de malades qui ont continué le traitement anti-tnf-α pendant la période d étude. Ces pourcentages sont très voisins de ceux obtenus récemment dans une étude française de la PR, dans laquelle 67 % de 41 malades traités par infliximab en pratique quotidienne prenaient toujours le médicament deux ans plus tard [11]. Dans notre étude, à la fin des 38 mois de la période de suivi, environ un quart des malades avaient arrêté leur traitement, dont la moitié dans les six premiers mois. Le Tableau 2 donne les motifs d arrêt du traitement. Fig. 3. Pourcentage de malades qui ont continué le traitement anti-tnf-a pendant l ensemble de la période d étude. À la fin de l étude, un quart environ des malades avaient arrêté le traitement, et dans la moitié des cas l arrêt a eu lieu dans les six premiers mois.
Tableau 2 Motifs d arrêt définitif du traitement anti-tnf-α Étanercept (dix malades) Demande du malade Infarctus du myocarde Sinusite Syndrome de Felty Myalgie, polyarthrite Éruption cutanée Éruption cutanée, alopécie, nausées Varicelle Cancer du sein Métastase de tumeur primitive occulte Infliximab (six malades) Demande du malade Infarctus du myocarde Sinusite Malaise, nausées Prurit Syndrome lupique 3.4. Anticorps antinucléaires Les résultats des recherches d anticorps antinucléaires au début de l étude et après le traitement anti-tnf-α étaient connus pour 42 patients. Parmi eux, 15 étaient positifs initialement et pendant le traitement, dix étaient négatifs initialement et pendant le traitement et 15 étaient négatifs initialement mais sont devenus positifs pendant le traitement. 3.5. Répondeurs et non-répondeurs Les 35 malades chez qui la réponse était bonne ou modérée selon le DAS à six mois ont été considérés comme répondeurs d après les critères de Prevoo [10]; 22 malades n avaient pas de réponse et, pour les neuf autres malades, la réponse n a pas puêtre évaluée. Les seuls paramètres qui différaient de façon significative entre les répondeurs et les non-répondeurs étaient le nombre de traitements de fond et la VS. Les principaux éléments de comparaison entre répondeurs et non-répondeurs sont résumés dans le Tableau 3 Comparaison des répondeurs et des non-répondeurs Répondeurs 35 (61 %) Non-répondeurs 22 (39 %) Âge (ans, moyenne et IC95 %) 60,3 [55,3 ; 65,3] 62,5 [57 ; 67,9] Sexe féminin 24 (69 %) 13 (59 %) Ancienneté de la maladie (ans, moyenne et IC95 %) 11,9 [8,7 ; 15,2] 14,7 [11 ; 18,4] FR présent 29 (83 %) 17 (73 %) AAN présents 11 (32 %) 6 (27 %) Premier anti-tnf-α Étanercept (Enbrel ) Infliximab (Rémicade ) Adalimumab (Humira ) 18 (51 %) 16 (46 %) 1 (3 %) 16 (73 %)5 (23 %)1 (5 %) Nombre de traitements de fond (moyenne et IC95 %) 3,9 [3,2 ; 4,6] 5,2 [4,1 ;6,3]* CRP (mg/dl) (moyenne et IC95 %) 17,4 [8,6 ; 26,2] 21,8 [10,8 ; 32,3] VS (mm/1re h) (moyenne et IC95 %) 41,3 [30,9 ; 51,6] 22,6 [15,7 ; 29,6]* Aggravation do score Rx (moyenne et IC95 %) 0,16 (0,1 ; 0,22) 0,18 (0,09 ; 0,27) Arrêt définitif 23 % 23 % * p < 0,05IC95 % : intervalle de confiance à 95 % ; FR : facteur rhumatoïde ; AAN : anticorps antinucléaires ; CRP : protéine C-réactive sérique ; VS : 4. Discussion L objectif de cette étude réalisée en Suisse consistait à analyser les caractéristiques cliniques, biologiques et radiologiques dans une cohorte de malades tout venants traités en rhumatologie de ville par anti-tnf-α pour une PR. Les caractéristiques démographiques de la population étudiée étaient très voisines de celles observées dans d autres pays [3 5], avec un âge moyen d environ 50 ans au diagnostic et une prépondérance féminine dans un rapport de 2/1. Le facteur rhumatoïde était présent chez la plupart des malades (82 %) et divers traitements de fond avaient été utilisés dans les 12 années précédant l introduction de l anti-tnf-α. L étanercept venait en tête des anti-
TNF-α utilisés, suivi de l infliximab puis de l adalimumab; cette répartition reflète probablement l ordre d introduction de ces médicaments sur le marché suisse. Le pourcentage de non-répondeurs dans notre étude (40 %)était comparable à celui observé dans d autres études cliniques conçues expressément pour évaluer l efficacité des anti-tnf-α [3 5]. Chez 60 % des malades, une diminution significative du DAS a été observée après l introduction de l anti-tnf-α, et cette amélioration clinique s est accompagnée de réductions significatives de la VS et de la CRP. Toutefois, il faut souligner que l amélioration clinique n a été de nulle façon spectaculaire. Quoique diminués, les DAS sont restés dans la fourchette correspondantà une activité modérée de la PR. Les scores HAQ sont restés pratiquement stables, peut-être parce que leur élévation au début du traitement (moyenne = 1,35) traduisait une maladie évoluée avec des lésions irréversibles et un handicap fonctionnel considérable. Nous avons pu, chez 43 malades, comparer les scores radiographiques avant et après le traitement anti-tnf-α. En moyenne, la vitesse d aggravation a diminué de façon nette (de 0,17 à 0,07 par mois). L analyse individuelle a montré un ralentissement de l aggravation radiologique chez 30 (3/43, 70 %) malades, dont 20 (20/30, 66 %) avaient aussi une amélioration du DAS indiquant une réponse clinique favorable. Toutefois, chez 12 malades l aggravation s est accélérée. Ce phénomène ne semble avoir été décrit que dans une seule étude antérieure réalisée en Suisse pour comparer l efficacité de l étanercept et de l infliximab en termes de prévention des lésions radiologiques [12]. Le traitement a eu un effet protecteur chez les deux tiers des malades, mais chez le tiers restant les lésions se sont aggravées de façon inexorable. Des infections ont été observées pendant le traitement anti- TNF-α chez un cinquième des malades (13/66, 20 %). Un chiffre considérablement plus élevé, de 53 %, a été rapporté par le groupe d étude ATTRACT [13]. Nous n avons observé aucun cas de tuberculose, complication importante du traitement anti- TNF-α notamment dans les premières études qui ne comportaient pas de dépistage avant la mise en route du traitement [14,15]. Dans une autre étude réalisée en Suisse, des infections graves ont été observées chez 18,3 % des malades [16]. Dans notre étude, en revanche, des infections suffisamment graves pour conduire à un arrêt du traitement anti-tnf-α n ont été observées que chez deux malades (3 %), l un traité par étanercept et l autre par infliximab ; dans les deux cas, il s agissait d une sinusite bactérienne. Ce chiffre concorde avec une récenteétude conduite en France, dans laquelle seuls 6 % des 83 malades traités par infliximab ont présenté des infections bactériennes sévères [17]. Un syndrome lupique est apparu chez l un de nos malades pendant le traitement par infliximab. Ce syndrome a régressé à l arrêt du traitement et, fait intéressant, n a pas récidivé lors de l introduction d étanercept. Alors que l apparition ou l augmentation des anticorps antinucléaires et anti-adn natif est fréquente pendant le traitement anti-tnf-α, le syndrome lupique est rare [18,19]. On ignore encore si le traitement anti- TNF-α peut induire un lymphome [20,21]. Nous n avons observé aucun cas de lymphome pendant notre étude. En revanche, deux cancers ont été diagnostiqués, un cancer du sein et une métastase de tumeur primitive occulte. Il existe des limites à notre étude. En raison de la méthodologie rétrospective, certaines données manquaient à chacun des temps d évaluation, pour un petit nombre de malades. Nous n avons donc pas pu évaluer tous les paramètres à tous les temps chez tous les malades. Par ailleurs, les malades ont été suivis par différents rhumatologues, ce qui a pu laisser une place importante à la variabilité inter-observateur dans les évaluations des nombres d articulations atteintes [22,23]. En revanche, une interprétation uniforme des radiographies a été obtenue grâce à la lecture centralisée au bureau du SCQM. Malgré ces limites, nos résultats apportent des informations intéressantes sur la réponse clinique au traitement anti-tnf-α dans un groupe de malades tout venants vus en rhumatologie de ville pour une PR sévère ancienne. Alors que les études cliniques comportent une sélection rigoureuse des malades et un suivi structuré, la décision d entreprendre un traitement anti- TNF-α a été prise chez les malades de notre cohorte par des rhumatologues travaillant seuls en cabinet, et le traitement a été poursuivi, modifié ou arrêté en fonction de leur jugement clinique plutôt que d un protocole de recherche. Malgré ces différences, l analyse des réponses montre une similarité rassurante avec les résultats obtenus lors des études cliniques contrôlées. La confirmation de ces résultats dans d autres populations serait un argument en faveur de la pertinence des résultats des études cliniques contrôlées pour le clinicien qui travaille sur le terrain. Références [1] O Dell JR. Anticytokine therapy, a new era in the treatment of rheumatoid arthritis? N Engl J Med 1999;340:310 2. [2] Olsen NJ, Stein CM. New drugs for rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2004;350:2167 79. [3] Weinblatt ME, Kremer JM, Bankhurst AD, Bulpitt KJ, Fleischmann RM, Fox RI, et al. A trial of etanercept, a recombinant tumor necrosis factor receptor: Fc fusion protein, in patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate. N Engl J Med 1999;340:253 9. [4] Lipsky PE, van der Heijde DM, St Clair EW, Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR, et al. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. 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