Traitement des SPA rebelles aux

Traitement des SPA rebelles aux anti TNFα Dr. Elisabeth Palazzo Service du Pr. Ph. Dieudé Hôpital Bichat Anti TNFα et SPA révolution des années 2000 4 anti TNFα bientôt 5 avec le certolizumab 30 à40% SPA ne répondent pas aux anti TNFα Pas de DMARD en dehors du rhumatisme psoriasique et des atteintes périphériques AINS restent le traitement de référence

SPA rebelles aux anti TNFα Définition de l échec àl aide des scores Confirmer l échec Primaire ou secondaire Optimiser le traitement conventionnel Optimiser les anti TNFα Scores utilisés BASDAI : Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index BASFI : Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index BASFI BASDAI 6 QS ASAS ASDAS CRP ASAS : Assessment of SpondyloArthritis international society ASDAS : Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score

Items à recueillir pour calculer les scores BASDAI ASAS ASDAS Q1 (fatigue) + Q2 (douleurs rachis) + + + Q3 (atteinte périphérique) + + Q4 (douleurs enthèses) + + Q5 (intensité RM) + + Q6 (durée RM) + + + Evaluation globale patient + + BASFI + VS/CRP + Critères de réponse ASAS 20 ASAS 40 BASDAI 50 ASDAS amélioration majeure ASDAS amélioration importante Amélioration de 20% de 3 des 4 items de l ASAS sans aggravation du 4ème Amélioration de 40% de 3 des 4 items de l ASAS sans aggravation du 4ème Amélioration de 50% du BASDAI Diminution de 2 du score ASDAS Diminution de 1,1 du score ASDAS état d activité inactive modérée active très active ASDAS <1,3 >1,3et<2,1 2,1<et<3,5 >3,5

SPA rebelles aux anti TNFα Echec primaire absence de réponse au bout de 3 à6 mois Echec secondaire après réponse initiale immunogénicité Optimiser le traitement après avoir confirmé le diagnostic analysé les réponses aux QS du BASDAI Immunogénicité Les Ac anti TNF (Infliximab, Adalimumab) induisent des ADAb dans 25 % des cas le plus souvent au cours de la 1 ère année Ces ADAb sont neutralisants et diminuent l efficacité du traitement Leur apparition est limitée par le MTX Les récepteurs solubles (Etanercept) induisent des ADAb dans 5% des cas qui ne sont pas neutralisants

Optimiser le traitement Conventionnel AINS Infiltrations Signes extra articulaires DMARD en cas d atteinte périphérique : MTX /SZ Leflunomide en cas de Rhumatisme pso périphérique Anti TNFα (Infliximab) Anti TNFα Dose (5 mg/kg) Intervalle (6 sem) Dosage résiduel infliximab et recherche d ADAb Si taux faible et présence d ADAb, rapprocher et/ou augmenter les doses Si taux normal pas de modification Optimiser le traitement Conventionnel Pas d indication des DMARD en cas d atteinte axiale Discussion du MTX dans le but de prévenir l apparition d ADAb Anti TNFα Possibilité de rapprocher les injections d Adalimumab Possibilité d augmenter la dose de golimumab Pas d intérêt d augmenter la dose d etanercept

Rotation des anti TNFα Changer d anti TNFα et de mécanisme d action Ac Récepteur soluble Récepteur soluble Ac DANBIO registre danois 1436 patients Recours 2 ème anti TNF : 30% SPA, 40% Rhumpso Perte d efficacité 2 ème anti TNF 37%, puis 30% Recours 3 ème anti TNF : 10% Drug adherences by treatment course. Glintborg B. Ann Rheum Dis 2013;72:1149 1155 2013 by BMJ Publishing Group Ltd and European League Against Rheumatism

Lumière intestinale Changer de classe thérapeutique Cellules épithéliales T H 17 CD IL 1R IL 23R IL 6 IL 1β IL 23 Inflammation/ MICI IL 17 IL 22 Stress mécanique HLA B27 UPR Microbiote intestinal IL 23 IL 23R IL 22 IL 17 Ostéoformation Inflammation Perte osseuse Ankylose Lamina propria Sang IL 1, IL 23, IL 6, IL 17, IL 22 Cellule TH17 CD3 + CD4 CD8 ROR γt Sites distants Ligament Spondylarthrite ankylosante Inflammation Muscle Tendon Enthésite ACR 2012 D après Sherlock (725) Changer de classe thérapeutique TH17 Zhu Clinical Science2012;122:487

Changer de classe thérapeutique TH17 Zhu Clinical Science 2012;122:487 Changer de classe thérapeutique Aucun traitement n a l AMM dans les SPA hormis l ustekinumab dans le rhumatisme psoriasique

Traitements utilisés dans la PR Anakinra, Tocilizumab, Abatacept Pas d étude contrôlée positive Etude Builder 102 patients naïfs d anti TNFα Tocilizumab/placebo Pas de différence ASAS 20 ou ASAS 40 Sieper J. Ann Rheum Dis 2014;73:95 Quelques courtes séries positives Surtout des cas cliniques très démonstratifs Rituximab Etude ouverte 24 semaines 10 naïfs anti TNFα/10 échec anti TNFα Dose : 2g Pas d efficacité dans le groupe échec anti TNFα Efficacité dans le groupe patients naïfs d anti TNFα ASAS 40 :40% Rémission partielle :30% BASDAI 50 :50% Song LH. Arthritis Rheum 2010;62:1290

Rituximab Registre AIR de SFR 26 patients dont 23 échecs anti TNFα (9 rhumatisme psoriasique, 3 Crohn, 4 uvéites) 11 réponses pouvant se maintenir pendant 12 mois Wendling D et al J Rheumatol 2012;39:2327 Nouvelles voies thérapeutiques IL12/IL23/IL17/PDE4 En premier étudiées dans le rhumatisme psoriasique

Synthèse du rôle pathogénique de l IL 23 et du microbiote dans la SPA Lumière intestinale Cellules épithéliales T H 17 CD IL 1R IL 23R IL 6 IL 1β IL 23 Inflammation/ MICI IL 17 IL 22 Stress mécanique HLA B27 UPR Microbiote intestinal IL 23 IL 23R IL 22 IL 17 Ostéoformation Inflammation Perte osseuse Ankylose Lamina propria Sang IL 1, IL 23, IL 6, IL 17, IL 22 Cellule TH17 CD3 + CD4 CD8 ROR γt Sites distants Ligament Spondylarthrite ankylosante Inflammation Muscle Tendon Enthésite ACR 2012 D après Sherlock (725) Ustekinumab anticorps anti fraction p40

Ustekinumab Ac humain contre la sous unité P40 commune àl IL12/23 Voie sous cutanée seul ou avec MTX AMM dans le psoriasis rebelle à2 traitements systémiques (puvathérapie, MTX, ciclosporine) AMM dans le rhumatisme psoriasique non remboursé Ustékinumab, un anticorps monoclonal anti IL 12/23 dans le rhumatisme psoriasique 24 Principales caractéristiques des 927 patients àl inclusion NAD : 14, CRP : 18 mg/l, vdh mtss : 24 50 % sous MTX (PSUMMIT I et II) et 50 % en échec d un anti TNF (PSUMMIT II) Variation du vdh mtss 15 10 Probabilité cumulée de progression structurale às24 (vdh mtss) Variation moyenne du vdh mtss par rapport àl inclusion 1,4 1,2 1,0 Variation du vdh mtss en fonction du temps (ITT) 5 SDC = 2,01 0,8 0 0,6 5 0,4 10 0,2 0 15 Semaine 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 % Semaine 24 Semaine 52 Placebo (n = 310) Placebo UST 45 mg às24 (n = 269) UST 45 mg (n = 308) UST 90 mg (n = 309) Inhibition de la progression structurale dans le Rh Pso avec les 2 posologies d ustékinumab à 24 semaines Efficacité structurale confirmée à52 semaines Ritchling C. Ann Rheum Dis 2014

Ustekinumab Effet paradoxal rapporté chez 4 patients sous la forme de poussée de rhumatisme psoriasique chez des patients avec ou sans atteinte articulaire alors que l atteinte cutanée s améliorait Stamel E. et al JAMA Dermatol 2013:149 :1410 Ustekinumab et SPA (TOPAS) Etude prospective, ouverte, 24 semaines ustekinumab : 90 mg sous cutanée (S0, S4, S16) 20 patients naïfs d anti TNFα ASAS 40 : 65% BASDAI 50 : 55% ASDAS<1,3 : 35% Résultats prometteurs à confirmer Poddubnyy, et al Ann Rheum Dis 2014

Les stratégies d inhibition du signal de l IL 17 27 Ac spécifique anti-il-17a IL-17A Ac spécifique anti-il-17ra Ac spécifique anti-il-17f IL-17F Ac spécifique anti-il-17rc Protéine de fusion IL-17RA-Fc Souris seulement Fragment Fc d IgG FN2 FN1 Région extracellulaire de l IL 17RA Protéine de fusion IL-17RC-Fc Humains seulement Peptides PLAD solubles anti IL 17RA Secukinumab Anticorps anti IL17 A (Novartis) Intra Veineuse toutes les 3 semaines Psoriasis

Étude FIXTURE : sécukinumab Sécukinumab : anticorps monoclonal dans les psoriasis avec atteinte humanisé ciblant sélectivement l IL 17A articulaire Étude de phase III contrôlée, randomisée, en double insu, comparant sécukinumab (150 et 300 mg) IV, étanercept et placebo dans le psoriasis cutané 192 patients avec Rh Pso concomitant par le HAQ-DI Âge : 47 ans, hommes : 55 %, poids : 87 kg, HAQ DI : 0,6 Exposition antérieure : DMARD : 66 %, biologiques : 19 % 29 Répondeurs (%) 100 90 80 70 60 * * * * PASI 75 50 40 Sécukinumab 150 mg (n = 327) * Sécukinumab 300 mg (n = 323) 30 20 * Étanercept (n = 323) * 10 * * Placebo (n = 324) * p < 0,01 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 53 Semaines HAQ-DI Efficacité majeure du sécukinumab dans le psoriasis cutané Une piste prometteuse pour le rhumatisme psoriasique Variation par rapport àl inclusion 0,1 0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 * * 0,6 Sécukinumab 150 mg (n = 42) Étanercept (n = 36) 0,7 * p < 0,05 Sécukinumab 300 mg (n = 45) Placebo (n = 39) 0,8 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 53 Semaines Secukinumab et SPA Double aveugle contre placebo Perfusions 10 mg/kg à3 semaines d intervalle 24 patients (échec anti TNFα 50%) Réponse ASAS 20 :61% ASAS 40 : 40% Résultats àconfirmer Baeten et al Lancet 2013; 382:1705

Brodalumab Ac humanisé anti récepteur de l IL17 Voie sous cutanée toutes les 2 semaines Brodalumab anti récepteur (2) IL17RA dans le rhumatisme psoriasique ACR 20 DAS28 32 Répondeurs (%) 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Tous les patients à brodalumab 280 mg 64,4 51,1 43,5 Variation moyenne du DAS28 entre S0 et S24 0,2 0,0-0,2-0,4-0,6-0,8-1,0-1,2 Tous les patients à brodalumab 280 mg -1,4-1,35-1,6-1,53-1,8 2 4 8 12 16 24 2 4 8 12 16 24 Semaines Placebo (n = 55) Brodalumab 140 mg (n = 57) Brodalumab 280 mg (n = 56) -0,89 Efficacité du brodalumab à la posologie de 280 mg/2 semaines dans le Rh Pso Le plateau d efficacité ne semble pas atteint à la fin des 24 semaines Pas de différence en cas de traitement préalable par anti TNFα 2013 D'après Genovese

Inhibiteur de la PDE4 33 La phosphodiestérase 4 (PDE4) est une enzyme clé de la dégradation intracellulaire de l AMPc L aprémilast module la synthèse des cytokines pro inflammatoires Surface cellulaire d une cellule présentatrice d antigène CMH classe II Peptide antigénique Récepteur lymphocyte T/ Complexe CD3 γ δ Surface lymphocyte T β α β α ζζ ε Inhibiteur PDE4 5 -AMP B7-1 B7-2 CD28 camp R R C C ACGs ATP PKA Voie orale NF-kB NFATp AP-1 IL-2 IFNγ TNFα Schett G. Ther Adv Musculoskel Dis 2010;2:271 Répondeurs (%) 50 40 30 20 10 0 n = PDE4 dans le rhumatisme Etude PALACE pesoriasique (2) Apremilast dans le rhumatisme psoriasique Réponse ACR 20 às16 (ITT) 15,9 176 28,6 * 175 31,3 ** 176 * p = 0,0043 ; ** p = 0,0007 vs placebo Placebo Aprémilast 20 mg x 2/j Aprémilast 30 mg x 2/j Répondeurs (%) 70 60 50 40 30 20 10 0 0 Réponse ACR au cours des 52 semaines (per protocole) 58,7 % 34 ACR 20 31,9 % ACR 50 18,1 % ACR 70 16 24 40 52 Semaines n = APR 20 mg 162 155 131 131 n = APR 30 mg 164 153 144 138 Tolérance EI sévères às24 : 1,1 %, 2,3 % et 3,4 % dans les bras aprémilast 30 mg, 20 mg et placebo, respectivement EI fréquents : nausées (9 à16 %), diarrhées (7 à12 %), céphalées (3 à9 %) avec un effet dose dépendant Efficacité modeste de l aprémilast chez des Rh Pso naïfs de DMARD à 16 semaines par voie orale 2013 D après Wells

Apremilast et SPA Double aveugle contre placebo 12 semaines Voie orale 38 patients Dose 60 mg Résultats modestes Pathan E. Ann Rheum Dis 2013;72:1475 Vieux médicaments Le retour? Bisphosphonates Maksymowych 2002 relative efficacité SPA àla dose de 60 mg/mois 6 mois Pas de confirmation des premiers résultats Nesidronate 100mg IV/mois (6 mois) vs Infliximab Thalidomide Viapiana O. Rheumatol 2014;53:90 Dose 100 à300 mg BASDAI 50 :>50% effet suspensif Prévention des rechutes après arrêt etanercept Deng X. Rheumatol Int 2013;33:1409

Conclusions 1. Hormis les anti TNFα et l Ustekinumab dans le rhumatisme psoriasique aucun biomédicament n a l AMM dans les SPA 2. Echec 1 er anti TNFα : optimiser le traitement puis rotation des anti TNFα 3. En cas de CI ou intolérance aux anti TNFα: rituximab et l ustekinumab 90 àdiscuter 4. Echec des anti TNFα : Nouvelles voies thérapeutiques Tocilizumab/Abatacept Vieux médicaments Avenir Nouveaux anti IL23 Nouveaux anti IL17 Anticorps bi spécifiques + Anti TNF Anti IL 17 Anti TNF/IL 17 DVD Ig