Le syndrome TRAPS a été initialement

Dossier Le syndrome auto-inflammatoire associé au récepteur du TNF (TRAPS) (the TNF-receptor associated autoinflammatory syndrome) Manifestations cliniques, hypothèses pathogéniques et perspectives thérapeutiques Marco Gattorno 2 nd Division of Pediatrics, G. Gaslini Scientific Institute, Largo G. Gaslini 5, 16147, Gênes, Italie <marcogattorno@ospedale-gaslini.ge.it> Le TRAPS ou Tumor necrosis factor Receptor Associated Periodic fever Syndrome, appartient au groupe des fièvres héréditaires récurrentes ou syndromes auto-inflammatoires héréditaires. La symptomatologie clinique des patients atteints de ce syndrome est très variable, de modérée à très sévère. Les accès inflammatoires du TRAPS sont caractérisés par leur durée de quelques jours à 3 semaines, la présence de douleurs abdominales, de myalgies, de lésions cutanées diverses, accompagnés de fièvre. L inflammation sérique est constante pendant les accès et la maladie peut se compliquer d amylose secondaire. Le traitement n est pas bien codifié, la colchicine est inefficace, les corticostéroïdes peuvent diminuer l intensité et la durée des accès. En cas de corticodépendance, les molécules anti-tnf ou anti-il1 peuvent être proposées, tout en sachant que leur efficacité risque de n être que partielle et ne prévient pas forcément l amylose secondaire. Mots clés : TRAPS, fièvre héréditaire récurrente, syndrome auto-inflammatoire héréditaire doi: 10.1684/mtp.2008.0164 mtp Tirés à part : M. Gattorno Le syndrome TRAPS a été initialement dénommé fièvre hibernenne familiale car il a été décrit dans une famille irlando-écossaise en 1982 [1]. C est une maladie rare de transmission dominante, causée par des mutations du récepteur soluble p55 du TNF (ou TNFR1) qui est codé par le gène TNFRSF1A, membre de la superfamille des récepteurs 1A du TNF. La prévalence du TRAPS n est pas connue mais il semblerait qu il représente le deuxième syndrome le plus fréquent de fièvre récurrente derrière la fièvre méditerranéenne familiale (FMF). Moins de 200 cas de familles 157

Le syndrome auto-inflammatoire associé au récepteur du TNF (TRAPS) TNFRSF1A (12p13.3) DNA : 13231bp, mrna : 2096bp, Protein : 455aa D12E Y20H Y20D H22Y H22Q S27S C29F C29Y C30R C30S C30Y C30F G36E T37I Y38C L39F D42del C43R C43Y C43S P46L G47G T50M T50K C52R C52F C52Y E54E C55R C55S C55Y F60L(T>C) F60V F60S F60L(C>A) T61I N65I L67P H69fs C70R C70S C70G C70Y C73R C73W S74C S86P C88R C88Y R92W R92P R92Q T94T V95M C96Y C98Y 472+6C>T 472+64C>T 473-72G>A 473-33C>T 473-16G>A K157K L167_G175del I170N C33G 194-29G>A R104Q -609 G/T C33Y 194-18_-17del F112I 625+10G>A -580 A/G 194-15C>T 39+1899-383 A/G 194-14G>A 36 G>A (GT)n(GA)n 323-32A>G 552-89A>T 740-9T>C S197S 5' flanking 3' flanking I1 I2 I3 I4 I5 I6 I7 I8 I9 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Sizes (bp) 7531 225 220 219 2142 141 302 200 155 229 154 129 150 79 74 114 29 289 849 CDS joints Positions Codons (- Leader Seq.) (+ Leader Seq.) 39/40 13/14 193/194 36 65 322/323 472/473 551/552 625/626 739/740 768/769 1057/1058 79 108 129 158 155 184 180 209 218 247 227/228 256/257 324 353 Figure 1. Les variants de séquences du gène TNFRSF1A d après Infevers, mai, 2007 (http://fmf.igh.cnrs.fr/infevers). concernées ont été publiées de part le monde, mais ce nombre est probablement sous-estimé. Le TRAPS touche préférentiellement les populations originaires d Europe du Nord mais a été décrit dans tous les groupes ethniques incluant les populations méditerranéennes et asiatiques. La maladie débute dans l enfance, avec une grande variabilité d âge au premier symptôme. Le syndrome TRAPS est une maladie invalidante qui se manifeste par des crises fébriles récurrentes et des douleurs, à l origine d un retard de croissance, d un absentéisme scolaire et d interruptions répétées de la vie professionnelle. Génétique 1 http://fmf.igh.cnrs.fr/infevers. Le TRAPS est la conséquence de mutations dans le gène de la superfamille 1A des récepteurs du TNF TNFRSF1A, situé sur le chromosome 12p13, et décrites pour la première fois par Mc Dermott et al. en 1999 [2,3]. Jusqu à présent, un total de 80 variants de séquences a été rapporté dans la base de données Infevers 1, parmi lesquels 64 ont été identifiées chez des patients ayant des symptômes de TRAPS (figure 1). Les 16 autres équivalent probablement à des polymorphismes. À l exception d une mutation jonctionnelle intron-exon, affectant l épissage (splicing en anglais) du transcrit et d une délétion d un aminoacide dans l exon 3, toutes les mutations du gène TNFRSF1A diagnostiquées chez des patients TRAPS sont des mutations faux-sens. À peu près la moitié de ces mutations entraînent de simples substitutions d acides aminés dans des domaines riches en cystéine (CRD), CRD1, CRD2, ou CRD3 de l ectodomaine de la partie mature de la protéine TNFR1 (aussi appelée TNFR p55) [4-6]. Ces CRD sont impliqués dans la formation de ponts disulfure et dans la conformation de la partie extracellulaire de la protéine. Ainsi, les mutations qui touchent ces résidus de cystéine entraînent un phénotype clinique plus sévère et semblent intervenir dans la pénétrance phénotypique du syndrome. Manifestations cliniques Comme pour tous les syndromes de fièvres périodiques héréditaires, le TRAPS débute le plus souvent à l âge pédiatrique. Au début, le TRAPS est caractérisé par des poussées de fièvre récurrente, durant 1 à 3 semaines et espacées par des intervalles de durée variable au cours desquels le patient est totalement asymptomatique. 158

Tableau 1. Manifestations cliniques décrites chez les patients avec un TRAPS (d après [5-8]) Symptômes/ Caractéristiques Fréquence organes atteints Fièvre Durée moyenne : 1-2 semaines (plus courte avec les mutations R92Q et P46L) 95-100 % Abdomen Douleurs abdominales, parfois diarrhée et vomissements 67-75 % Muscles Myalgies centrifuges, douleurs. Possibles fasciites monocytaires 65 % Articulations Arthralgies, arthrites 50 % Peau Érythème (rare urticaire), même territoire que les myalgies 40 % Yeux œdèmes périorbitaires, conjonctivites 20 % Amylose Manifestation grave à long terme allant vers l insuffisance rénale. Associée à la mutation T50M 14-25 % et celles impliquant une cystéine Divers Pleurésies, péricardites, pharyngites, atteinte du système nerveux central < 5 % Aucune périodicité particulière des crises fébriles n est observée. Au jour d aujourd hui trois grandes séries de patients ont été publiées. Celles-ci démontrent un très large spectre clinique de signes associés aux attaques de fièvre chez les patients ayant des mutations dans le gène TNFRSF1A [6-8] (tableau 1). Les signes cutanés associés au TRAPS consistent en des plaques maculeuses érythémateuses migratrices apparaissant sur les extrémités et le tronc. Ces lésions cutanées sont habituellement chaudes et douloureuses et sont histologiquement caractérisées par des infiltrats périvasculaires profonds de cellules mononucléées. Quand les éruptions surviennent sur les bras et les jambes, elles peuvent s accompagner de myalgies qui témoignent de la présence d une fasciite monocytaire. Les autres éruptions cutanées décrites sont des plaques serpigineuses généralisées ou des plaques annulaires de type érythème polymorphe. Les douleurs abdominales et thoraciques fréquentes sont dues à l inflammation aiguë du péritoine et de la plèvre. Les atteintes oculaires classiques sont la conjonctivite et l œdème périorbitaire. Les arthralgies sont plus fréquentes que les arthrites et atteignent généralement les grosses articulations (hanches, genoux, chevilles). Durant les poussées, les patients ont un important syndrome inflammatoire biologique incluant une polynucléose, une élévation de la protéine C réactive et de la vitesse de sédimentation et un niveau variable d anémie hypochrome. À l âge adulte, les poussées fébriles deviennent moins fréquentes et les patients ont une évolution plus subchronique marquée par des poussées abdominales douloureuses, des arthralgies-myalgies, des manifestations oculaires avec une légère mais persistante élévation des paramètres inflammatoires, incluant la protéine SAA. L amylose rénale de type AA est la complication la plus grave à long terme, avec une prévalence de survenue comprise entre 14 et 25 % [6, 9]. Quelques patients adultes avec une atteinte du système nerveux central de type maladie démyélinisante ont été décrits dans la littérature comme une autre complication plus rare du TRAPS [10]. Corrélations génotype-phénotype L étude de différents types de patients a confirmé l existence d associations claires entre le phénotype et le génotype des patients ayant un TRAPS. Les mutations aboutissant à une substitution de résidus cystéine ont retentissement plus important sur le phénotype clinique et sont associées à une évolution plus sévère avec un risque plus élevé de développer une amylose rénale. À l inverse, les mutations de faible pénétrance (telles que les mutations R92Q et P46L) sont associées à des tableaux cliniques beaucoup plus hétérogènes, avec une évolution moins sévère et une faible prévalence d amylose secondaire [6]. Ces données ont été récemment confirmées dans une population pédiatrique de 21 patients TRAPS [8]. De fait, les patients ayant des mutations faux-sens affectant des résidus cystéine avaient une maladie plus agressive avec des durées plus longues des épisodes fébriles (durée moyenne : 23 jours), plus de dépendance aux stéroïdes pour contrôler l inflammation systémique et les manifestations cliniques et une incidence plus élevée d amylose. À l inverse, les enfants ayant une mutation R92Q avaient une maladie moins sévère en termes de durée de la fièvre (en moyenne 4,1 jours) et d intensité de symptômes ainsi qu une meilleure réponse au traitement par stéroïdes. Dans cette étude, la fréquence de cet allèle dans une population témoin était de 2,25 %. De plus, chez la plupart des patients avec une mutation R92Q, celle-ci était héritée d un parent totalement asymptomatique, ce qui suggère une pénétrance faible de cette substitution [8]. Pathogénie Alors qu il est bien établi que le TRAPS est causé par des mutations des ectodomaines du TNFR1, les mécanismes exacts par lesquels ce syndrome périodique se déclenche ne sont pas clairement connus. La protéine p55 kda produit du TNFRSF1A et la protéine p75 du TNFR sont deux récepteurs de membrane se liant spécifique- 159

Le syndrome auto-inflammatoire associé au récepteur du TNF (TRAPS) 1 2 Golgi FADD B TNF-RI G TRADD Caspases cascade Nucleus TNF TNF C DD AP-1 TRAF NF-kB Cytoplasm TNF-RI RE Gene transcription Inflammation Apoptosis Survival signals F Figure 2. Physiopathologie du TRAPS. E A D Cytoplasm ment avec la cytokine pro-inflammatoire, le TNF (tumor necrosis factor). Le récepteur p55 kda est exprimé sous forme de trimère sur la membrane d un grand nombre de types cellulaires mais il en existe une forme circulante qui agit comme un inhibiteur naturel de l activité biologique du TNF [11]. Les molécules de TNFR1 sont transportées du réticulum endoplamique (RE) (figure 2A) vers l appareil de Golgi où elles sont poolées (figure 2B) avant de gagner la surface sous forme de trimère (figure 2C). Quand le TNF se lie à la surface au trimère de TNFR1, il en résulte un signal intracellulaire qui aboutit à l activation de NF-jB et/ou à l apoptose. Sous l effet de l activation, les récepteurs présents à la surface de la cellule sont clivés par une métalloprotéinase (phénomène de clivage, shedding) [12]. Le détachement de récepteurs libres de TNFR de la surface des cellules produit un pool de récepteurs solubles qui peuvent lier le TNF circulant en entrant en compétition avec les récepteurs liés à la membrane (figure 2D). Ce dernier phénomène est une stratégie importante de régulation de l effet du TNF libre circulant au cours de l inflammation aiguë. Il a été supposé que certaines mutations du TNFRSF1A pouvaient interférer avec le processus de clivage, entraînant un défaut d inhibition du TNF et en conséquence un mauvais contrôle de l inflammation (figure 2E). Toutefois, les patients ayant un TRAPS ont un clivage normal de leur deuxième récepteur TNF TNFR p75 [2] qui, dans des conditions normales, représente la source principale de TNFR circulants [13]. De plus, des observations récentes ont montré que certaines mutations TNFRSF1A ne sont pas associées à un défaut de clivage du TNFR p55, ce qui suggère que d autres mécanismes sont impliqués dans la pathogénie de la maladie [14]. De façon différente du récepteur p75, le TNFR p55 est aussi capable d induire l apoptose des cellules, via l activation de la cascade des caspases [15, 16]. En fait, après avoir lié le TNF, le complexe TNFR p55 est internalisé dans le cytoplasme et recrute les protéines proapoptotiques FADD et la Caspase 8 [17]. Durant l activation cellulaire cette voie de signalisation intracellulaire est inhibée par l expression continue de facteurs antiapoptotiques produits par l activation de la voie de NF-kB (figure 2F). Quand l activité de NF-kB s atténue, les signaux proapoptotiques inductibles par les complexes TNFR p55 entraînent la mort cellulaire [16] (figure 2G). Ainsi, le TNFR p55 joue un rôle unique dans le contrôle de l apoptose induite par le TNF des cellules activées, ce qui représente un second moyen de modulation négative de l activité du TNF au cours de l inflammation aiguë. Récemment, nous avons montré que les neutrophiles circulants des patients avec un TRAPS avaient un défaut d apoptose induite par le TNF [8], ce qui avait déjà été montré dans les fibroblastes cutanés d un patient TRAPS porteur d une mutation impliquant un résidu cystéine [18]. Ce déficit observé chez les patients porteurs de mutations sévères du TNFRSF1A pourrait représenter une explication supplémentaire de la persistance de l inflammation durant les épisodes fébriles, même si les mécanismes intracellulaires liés à ce phénomène ne sont pas encore compris. À côté des deux dysfonctionnements évoqués plus haut, qui ont été retrouvés dans les cellules des patients avec un TRAPS, d autres hypothèses ont pu être formulées d après l étude de cellules transfectées par une forme mutante de la protéine TNFR1. Ces études ont montré d intéressantes observations, incluant une anomalie du transport du mutant TNFR1 vers la membrane cellulaire, avec une rétention de la protéine dans le réticulum endo- 160

plasmique [19]. De plus, le mutant de la protéine TNFR1 avait une anomalie marquée de liaison avec le TNF, associée à un défaut de signalisation des deux voies proapoptotiques et pro-inflammatoires après stimulation de la cellule [20, 21]. À l inverse, un autre système de transfection a montré que la surexpression du mutant TNFR1 (T50K) était associée à une augmentation de l activation de la sous-unité p65 (RelA) de NF-kappaB (NF-jB), ce qui ne se produisait pas avec le TNFR1 sauvage (WT) [22]. Traitement Les épisodes fébriles sont habituellement sensibles à la cortisone. Cependant, du fait de la durée plutôt longue des poussées et de l évolution à long terme sur un mode chronique, les patients peuvent devenir corticodépendants. Un retard de croissance et des signes généraux de toxicité des corticoïdes peuvent donc apparaître chez les enfants. L emploi des traitements immunosuppresseurs a été rapporté comme étant inefficace chez les patients avec TRAPS : les immunosuppresseurs n entraînent ni la réduction de la fréquence des poussées ni l atténuation de leur intensité ni ne préviennent la survenue d une amylose secondaire [9]. Du fait de l observation d un défaut de clivage du TNFR1 dans le papier historique de McDermott et al. [2], l emploi des traitements par anti-tnf a été proposé [5], mais semble moins efficace qu initialement espéré. Ainsi, seulement quelques cas isolés de traitement efficace par anti-tnf (essentiellement étanercept) ont été rapportés dans la littérature [9, 23] et d autres études parlent plutôt de réponse partielle à ces molécules [24, 25]. Une communication personnelle de D. Kastner et al. à propos de l expérience du traitement par étanercept chez les patients avec TRAPS au National Institute of Health (Bethesda, USA) montre que la réponse initiale au traitement est bonne en particulier en termes de réduction de la fréquence et de l intensité des crises. Cependant cette qualité de réponse tend à s amenuiser dans le temps et certains patients ont développé une amylose alors qu ils étaient sous traitement par anti-tnf (IV International Meeting on Autoinflammatory Diseases, Bethesda, novembre 2005). Au même moment, d autres observations anecdotiques ont montré d excellentes réponses sous traitement par anti-il1 (IL-1Ra, anakinra) chez quelques patients avec un TRAPS [26,27]. Le traitement des patients atteints d un TRAPS sévère reste donc au jour d aujourd hui du domaine de la recherche clinique. Références 1. Williamson LM, Hull D, Mehta R, Reeves WG, Robinson BH, Toghill PJ. Familial Hibernian fever. Q J Med 1982 ; 51(204) : 469-80. 2. 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