TRAITEMENT ANTIRETROVIRAL

TRAITEMENT ANTIRETROVIRAL DES-C CMIT Janvier 25 Pr François RAFFI Maladies Infectieuses Nantes France INTRODUCTION L'efficacité des combinaisons antirétrovirales puissantes (trithérapies), disponibles depuis 1996, est maintenant bien établie. La morbidité et la mortalité en rapport avec l'infection par le VIH ont diminué de façon très importante en France et dans les pays industrialisés. L'infection par le VIH est devenue une maladie chronique. Limited survival in the pre-arv era Proportion surviving 1..9.8.7.6.5.4.3.2.1 1984-1987 5 1 15 2 25 3 35 4 45 5 55 6 Months after OI diagnosis Source : National AIDS case surveillance data, CDC

- LIMITES DES MULTITHERAPIES (1) Toxicité des antiviraux Effets secondaires plus fréquents que prévus Anomalies métaboliques >7% à 18 mois Rôle des classes d'antiviraux? Anomalies neurologiques les Cytopathies Mitochondriales Interactions médicamenteuses Adhésion incomplète au traitement Relation adhésion/efficacité Plus de 5% des patients ont une adhésion incomplète à long terme Résistance L'apparition de résistance est liée aux modalités d'adhésion LIMITES DES MULTITHERAPIES (2) Efficacité faible sur l'adn Viral Persistance du virus, sous une forme quiescente ou faiblement réplicative, au niveau des lymphocytes du sang périphérique, y compris chez les patients ayant depuis plus de deux ans un ARN-VIH plasmatique inférieur à 5 copies/ml Restauration immunitaire incomplète vis-à-vis du VIH (CD4, CD8 spécifiques anti- VIH). En l'absence de nouvelle classe d'antiviraux l'éradication n'est plus l'objectif à court-moyen terme. On s'oriente plutôt vers l'obtention d'un état d'équilibre immunovirologique éventuellement favorisé par une immunothérapie 1 1 t 1/2 = 44.2 months 73.4 years 1 1 1.1.1.1.1.1 1 2 3 4 5 6 7 8 Frequency (IUPM) Frequency of Latently Infected CD4 Cells as a Function of Time on HAART Time on HAART (years) Siliciano R, et al. Transcriptase inverse ZDV, ddi, ddc, d4t, 3TC, ABC, TDF, FTC, DAPD ALV DLV, NVP, EFV, CPV TMC-125 Cibles actuelles du traitement antirétroviral Attachement, fusion et entrée RT T-2 RNA RNA DNA RT DNA DNA RNA RNA Provirus Proteins Protéase virale SQV RTV IDV NFV APV / 98 LPV/r ATV TPV TMC-114 Abacavir (Ziagen, ABC) Didanosine (Videx, DDI) Emtricitabine (Emtriva, FTC) Lamivudine (Epivir, 3TC) Traitements Antirétroviraux Disponibles En 25: Inhibiteurs de la Transcriptase Inverse INTI Stavudine (Zerit, D4T) Zalcitabine (Hivid, DDC) Zidovudine (Rétrovir, ZDV) Ténofovir (Viread, TDF) Combinaisons fixes de INTI Combivir (ZDV3TC) Kivexa (ABC3TC) Trizivir (ZDV3TCABC) Truvada (TDFFTC) INNTI Efavirenz (Sustiva ) Névirapine (Viramune )

Amprénavir (Agenerase ) Atazanavir (Reyataz, ATV) Fosamprénavir (Telzir, FPV) Indinavir (Crivixan ) Traitements Antirétroviraux Disponibles En 25 Inhibiteurs de la protéase Lopinavir-r Nelfinavir Ritonavir Saquinavir Tipranavir (Kaletra, LPV/r) (Viracept ) (Norvir ) (Invirase, Fortovase ) Les Grandes Questions Quand Commencer? Comment Commencer? Quand Changer? Que faire en cas d échec virologique? Inhibiteurs d entrée Enfuvirtide (Fuzéon,T2) Traitement antirétroviral Quand commencer? L objectif est d éviter l évolution clinique (SIDA, Décès) en maintenant un taux de CD4 suffisant Ceci est obtenu par le blocage durable de la réplication virale Déterminer quand commencer nécessite D évaluer le risque évolutif The SEROCO Cohort: -6 months post- HIV infection (n=112) HIV RNA CD4 Proportion AIDS-free (%) < 3.82 log 1 3.82-4.46 log 1 > 4.46 log 1 > 7 cells/mm 3 5-7 cells/mm 3 < 5 cells/mm 3 Log rank test: P <.3 Log rank test: P <.97 2 4 6 8 1 12 Months since infection 2 4 6 8 1 12 Months since infection

Infection VIH : Suivi clinique et biologique Examens Bilan CD4 >5 CD4 entre recommandés initial 5 et 2 Bilan tous Bilan tous les 4 à 6 mois les 3 mois Sérologie VIH (Western Blot) NFS, plaquettes Lymphocytes CD4 Transaminases, gamma-gt Sérologie : syphilis, Selon le Selon le hépatite B, hépatite C, résultat du résultat du toxoplasmose, CMV bilan initial bilan initial Suivi clinique et biologique (suite) Examens Bilan CD4 >5 CD4 entre recommandés initial 5 et 2 Bilan tous Bilan tous les 6 mois les 3 mois IDR à la tuberculine ± (1 U) Radiographie du thorax Charge virale plasmatique et fonction de l'évolutivité et de la mise en route d'un traitement Quand commencer le traitement? CD4 et CV initiaux et progression clinique sous traitement Probabilité de survie (%) 1 98 96 94 92 9 88 86 84 82 8 78 76 74 72 7 2 4 6 8 1 12 14 16 18 2 22 24 Durée de traitement antirétroviral (mois) CD4 > 2/mm 3 CV < 1 copies/ml CV > 1 copies/ml CD4 5-2 /mm 3 CV < 1 copies/ml CV > 1 copies/ml CD4 < 5/mm 3 CV < 1 copies/ml CV > 1 copies/ml R. Hogg, JAMA 21, 286, 2568-77, Probability of AIDS or death (%) 25 2 15 1 5 CD4 cell count (cells/µl) -49 5-99 1-199 2-349 >35 1 2 3 Years from starting HAART 25 Other prognostic factors Risk group (IDU v other) Age ( 5( v <5) CDC stage C v A/B Probability of AIDS or death (%) 2 15 1 5 Prognosis from starting HAART (Egger et al., Lancet 22; 36: 119-129) Viral load (log 1 (copies/ml)) >5 4-4.9 3-3.9 <3 1 2 3 Years from starting HAART Wood E, et al. JID 23;188:1421-25. Higher baseline levels of plasma HIV type 1 RNA are associated with increased mortality after initiation of triple-drug antiretroviral therapy.

Association between CD4 count and progression to AIDS or death Association between CD4 count and progression to AIDS or death Baseline CD4 Baseline CD4 Hazard ratio (95% CI)* Hazard ratio (95% CI)* <25 1 (ref) <25 1 (ref) 25-49.97 (.67,1.4) 25-49 1.25 (.86,1.83) 5-99.71 (.5,1.) 5-99 1.11 (.77,1.61) 1-199 199.65 (.48,.9) 1-199 199 1.39 (.95,2.3) 2-349.34 (.24,.48) 2-349 1. (.62,1.6) 35.23 (.16,.34) 35.78 (.45,1.34) *Controlling for baseline and 6-month HIV-1 RNA *Controlling for 6-month CD4, and baseline and 6-month HIV-1 RNA Association between CD4 count and progression to AIDS or death Association between HIV-1 RNA and progression to AIDS or death <25 25-49 5-99 1-199 199 2-349 35 Baseline CD4 Hazard ratio (95% CI)* 1 (ref) 1.25 (.86,1.83) 1.11 (.77,1.61) 1.39 (.95,2.3) 1. (.62,1.6).78 (.45,1.34) *Controlling for the other CD4 measurement, and baseline and 6-month HIV-1 RNA 6 month CD4 Hazard ratio (95% CI)* 1 (ref).48 (.27,.83).5 (.32,.78).3 (.19,.48).17 (.1,.28).14 (.7,.24) 1, 1,-99,999 5-9,999 <5 Baseline HIV-1 1 RNA Hazard ratio (95% CI)* 1 (ref).81 (.63,1.4) 1. (.69,1.45) 1.6 (.63,1.78) *Controlling for 6-month HIV-1 RNA, and baseline and 6-month CD4 Association between HIV-1 RNA and progression to AIDS or death 1, 1,-99,999 5-9,999 <5 Baseline HIV-1 1 RNA Hazard ratio (95% CI)* 1 (ref).81 (.63,1.4) 1. (.69,1.45) 1.6 (.63,1.78) 6 month HIV-1 1 RNA Hazard ratio (95% CI)* 1 (ref).65 (.45,.94).41 (.27,.62).32 (.23,.43) Prognostic model, based on initial response to therapy Prognostic factors (288 strata): 6 month CD4 count 6 month HIV-1 RNA Risk group (IDU v other) Age ( 5 v <5) CDC stage C at baseline, or -6 months, v A/B Good discrimination estimated 3 yr risk of AIDS or death varies from 2.4% to 83.1% *Controlling for the other HIV-1 RNA measurement, and baseline and 6-month CD4

Prognosis from 6 months after starting HAART Patient aged <5, not IDU, AIDS-free at 6 months Prognosis from 6 months after starting HAART Patient aged <5, not IDU, AIDS-free at 6 months Probability of of AIDS or death.4 CD4 count <25.3.2.1.5 1.5 2.5 3.5 Time from start of HAART (years) HIV-1 RNA 1k 1k-1k 51-1k 5 Probability of of AIDS or death.4 CD4 count 35.3.2.1.5 1.5 2.5 3.5 Time from start of HAART (years) HIV-1 RNA 1k 1k-1k 51-1k 5 Estimation (Kaplan-Meier) De survenue de nouvelle IO ou DC sous HAART TOUS PATIENTS PATIENTS avec CV indétectable prolongée It matters where you are, not where you came from! ART Cohort Collaboration Sterling R. JID 23; 188:1659 Timing of antiretroviral therapy? Eradication Virologic suppression Immunologic control Decreased transmission Timing of antiretroviral therapy? Eradication impossible Decreased quality of life Long-term toxicity Resistance Benefit of HAART at lower CD4 counts 1998 Early therapy Start based on VL 22 Deferred therapy Start based on CD4 <2-(35)

Timing of antiretroviral therapy? Better, easier, more potent regimens Long-term data High VL predicts risk Risk of prolonged HIV exposure? Better tolerability Reduced transmission 24-25 Not so late Therapy Start based on CD4 < 35? < 5? ±VL Quand débuter un traitement antirétroviral? Recommandations françaises 24 Lymphocytes CD4 < 2/mm 3 (ou < 15%) ou patients symptomatiques : le traitement est nécessaire dans tous les cas CD4 entre 2 et 35/mm 3 : le traitement doit être entrepris dans cette fourchette Le patient doit être préparé à la mise sous traitement dès que les CD4 sont <35/mm 3. Le moment de l initiation doit être choisi en fonction de 3 critères: État de préparation du patient La pente de décroissance des lymphocytes CD4 La valeur de la charge virale plasmatique. CD4 > 35/mm 3 (ou 2 %): traitement non recommandé Cependant une CV > 1 copies/ml peut constituer un argument pour la mise en route d un traitement ARV. Quand initier? Recommandations françaises 24 Progression clinique Si IO nécessitant un traitement spécifique : Débuter ARV après 2 à 3 semaines Progression immunologique CD4 < 2 CD4 < 35 et CV > 1 copies/ml Ne pas tarder Patient «prêt» Anticiper difficultés traitement Adhésion = facteur essentiel Anticiper échec % succès virologique 7 6 5 4 3 2 1 35,5 Non-obs n=31 Succès virologique après 3 ans de traitement et observance M4 p=.1 42,2 Obs modérée n=116 64,8 7 6 5 4 3 2 M12 p=.1 59,3 42,4 1 Obs élevée Au moins un épisode Observance n=213 de non-observance observance modérée à élevée n=59 n=162 Sur 36 patients toujours répondants r aux questionnaires M36 59,7 Observance toujours élevée n=129 Carrieri MP, Raffi F, Lewden C, et al. Antiviral Therapy 23; 8:585-94 Faut-il toujours rester 1% observant? Observance et effets secondaires (APROCO) L observance initiale joue un rôle majeur sur la réponse virologique et immunologique à 3 ans Le niveau requis d observance au cours du suivi semble moins strict que celui de la période initiale les programmes de soutien doivent être renforcés au début du traitement néanmoins, une observance modérée c est > 8 %! LIMITES IP, 3ans OR 1 1,1 OBSERVANCE Age/ 1ans Naïfs Logement précaire Pas de soutien 1 >4 symptômes àm1 Alcool Risque ajusté =1.13 par symptôme LD [1.2-1.26] 1.26] OBSERVANCE,1 M4 1 Age/ 5ans Logement précaire M2 Modification de l aspect physique Consommation d alcool à M2 DURAN S, HIV clinical trials, 21; 2:38-45 DURAN S, AIDS, 21; 15:2441-44

Observance au long cours Résultats APROCO-COPILOTE Le succès virologique à 3-5 ans est associé à Adhérence élevée au cours des 4 premiers mois de traitement (induction) Absence d épisodes de non adhérence après la première année de traitement (maintenance) Une adhérence élevée au cours de la phase initiale de traitement (induction) est très fortement associée à un faible nombre de symptômes ressentis Facteurs associés avec non adhérence durant la phase de maintenance Sd dépressif NB : adhérence non optimale si effets indésirables ressentis, si IP maintenu au long cours CNA314 Regimen Related Reasons for Non-Adherence* Timing not convenient Diet changes not convenient Too many pills at each dose AEs Daily routine change Forgot Depressed With family/friends Out in public Other 1 2 3 4 5 6 Percentage of Subjects *Results from survey taken at last time on randomized therapy ABC/COM IDV/COM Jordan J, et al. 9 th CROI, 22, Abst. 543T. Objectifs Response to HAART by Initial Viral Load CV indétectable à 3-6 mois Time to < 5 / < 5 determined by baseline VL Proportion having experienced VL < 5 cp/ml Phillips, JAMA 21 ; 286:256 Objectifs CV indétectable à 3-6 mois Tolérance et observance : fidélisation Atteindre CD4 >2 Adapter précocément traitement si nécessaire Changer 1 molécule pour EI Intensifier Secondairement simplifier? Peser risque/bénéfice Tolérance (TD, Foie, Lipides) Observance Modalités? Quadri pour tri, IP/r pour INNTI ou TriNUC En pratique J15-M1 : Tolérance, Observance M1 : baisse CV > 1,5-2 log M3 : si < 4 cp : vérifier tolérance, observance Si > 4 cp : Observance ± : Réajuster! Observance OK : Patience, contrôler, discuter intensification? (quand? Comment?)

Quel traitement initial Très nombreuses possibilités Objectif CV < LD : 7 à 9% Puissance? Observance? Tolérance? Sélection résistance? Que peut on faire si échec? Quet traitement initial? Eléments à prendre en compte Objectif viro Situation clinique Situation immuno-virologique Co-morbidités Tuberculose VHC/VHB Cardio-vasculaire Désir/Potentiel de grossesse Associations recommandées pour un premier traitement antirétroviral (France 7/4) Options à préférer 2 IN 1 INN Ou 1 IP/r Zid ovudin e (1) Efavirenz (2) Fosamprénavir/r ou Lami vudin e (1) ou Ténofovir ou Ou Ou Indi navir/r ou Did anosin e ou Emtri citab ine Né vir apin e (2) (3) (4) (5) Lopinavir/r ou Abacavir (2) (3) Saquin avir /r (1) La combinaison zidovudine lamivudine est la combinaison de 2 IN la mieux étudiée (2) Il existe des risques de survenue précoce d évènements indésirables graves liés à l utilisation de ce produit, ce qui justifie le strict respect de mesures particulières de prescription et de surveillance (3) L association abacavir-névirapine est déconseillée (4) Nécessité de respecter strictement l augmentation progressive de la dose (5) Pour certains, rapport bénéfice/risque amène à préférer l éfavirenz Alternatives - 2 IN NFV - [(d4t/3tc) ou (ZDV/ddI)] 1 INN ou IP/r - ZDV/3TC/ABC (Trizivir ) Trithérapie INTI en 1ère ligne Rapport experts 24 FRANCE : Zidovudine lamivudine abacavir (Trizivir ) Choix possible pour le traitement initial si CV < 1, cp/ml Constitue la seule trithérapie d INTI validée Il convient de peser D une part, le risque d une moins bonne réponse virologiqque Et de survenue d une hypersensibilité (5%) au cours des premières semaines D autre part, les avantages D une simplicité de prise De l absence de R de classe ou de multi-r en cas d échappement virologique De la bonne tolérance à long terme De l absence d interaction médicamenteuse significative Recommended Regimens for Treatment-Naive Patients: DHHS 1/4 LPV/r (3TC or FTC) ZDV PI-based ATV (3TC or FTC) (ZDV, d4t, ABC, ddi or TDF/r) FPV (3TC or FTC) (ZDV, d4t, ABC, TDF or ddi) FPV/r (3TC or FTC) (ZDV, d4t ABC, TDF or ddi) IDV/r (3TC or FTC) (ZDV, d4t ABC, TDF or ddi) LPV/r (3TC or FTC) (d4t ABC, TDF or ddi) NFV (3TC or FTC) (ZDV, d4t ABC, TDF or ddi) SQV/r (3TC or FTC) (ZDV, d4t ABC, TDF or ddi) Preferred regimens EFV* (3TC or FTC) (ZDV or TDF) Alternative regimens NNRTI-based EFV* (3TC or FTC) (ddi or ABC or d4t) NVP (3TC or FTC) (ZDV or d4t or ddi or ABC or TDF) Triple NRTI** ABC 3TC ZDV Quand et comment débuter un traitement ARV Recommandations françaises 24 Prudence sur associations ARV non validées par des essais Simplification extrême des traitements ne doit pas se faire aux dépens de l efficacité Surveillance pour les patients pris en charge tardivement (Stade SIDA ou CD4<2/ml) * Not recommended n pregnant women or women with pregnancy potential ** Only when an NNRTI- or a PI-based regimen cannot or should not be used as first-line therapy DHHS guidelines. Available at: http://aidsinfo.nih.gov/guidelines

ZDV/3TC/ABC Autres trithérapies Trithérapies INTI ABC/COM vs. IDV/COM chez Naïfs à S48 (CNA 35)* IDV/COM ABC/COM % <4 c/ml % <5 c/ml >1. c/ml àinclusion Proportion de patients *Analyse en ITT (M=E) ARN VIH <5 copies/ml 1 8 6 4 2 ABC/3TC EFV Trithérapie de nucléosidiques 51 % 46 % 45 % ESS39 51 % 4 % 31 % ABC/3TC TDF 4 8 12 16 Semaine Echec Virologique (%) 5 4 3 2 1 ACTG595 21% ZDV/3TC/ABC (n=382) 1% 11% Bras EFV (n=765) Etudes pilotes ABC/3TC/TDF qd Echec virologique ( S24) - C. Farthing (IAS 23) 11/19 (58%) - R. Landman (CROI 24) 12/36 (33%) Etude pilote ddi/3tc/tdf qd Echec virologique ( S24) - J. Jemsek (CROI 24) 2/24 (83%) 2 INTI 1 INNTI Intolérances Précoces : peau, foie, monitorage, clinique, transaminases Névirapine à demi-dose J1-J14 Long cours : SNC (Efavirenz) Echecs liées à adhérence < 5% Si échec : R classe. Traitement seconde ligne : IP quasi indispensable 2 IN IP IP boosté «Sécurité» pharmacologique Boost rtv Troubles digestifs Lipides Echec : pas de R ; observance? NFV Contraintes alimentaires Nécessité monitoring pharmacologique Echecs : R Main differential characteristics of PIs Newer PIs = ATV (ATV/r) and fosapv (fosapv/r) Considérations particulières Convenience Pills/day Good safety profile - GI - Renal - Jaundice - Retinoid-like symptoms - Lipids -Potency in first-line Approved for first-line ART (EMEA) fosapv/r 22 No food, no hydration ± LPV/r ± 33 With food, no hydration - - IDV/r ± 22 ± food, hydration ± - - ±? NO ATV/r ± 3 With food, no hydration ± -?? NO ATV ± 2 With food, no hydration ± -? NO SQV/r - 55 With food, no hydration ± ±? YES Femme enceinte ou désir de grossesse : pas d EFV Co-infection VHC : risque majoré cytolyse avec IP, ± INNTIs Prise en charge de préfèrence avant VIH Co-infection VHB Utilisation 3TC [ADF ou TDF] Co-morbidités, co-médications Dépression, facteur de risque non-observance Interactions Evaluation facteurs de risque CV et prévention

Implications? 4-yr old male, hypertensive, cigarette smoker, with family hx of CAD % 1 yr CAD risk % 1 yr CAD risk 3 25 2 15 1 5 5.7 stop smoking control BP 17.5 control lipids 8.8 5.1 3.5 5.1 5.7 Nouvelles stratégies pour TRT initial IP/r INNTI IP/r seule Double IP/r Trithérapie intensifiée par T2 initialement Inhibiteurs CCR-5 [2 INTI ou IP/r] NON VALIDÉES no- ART M vd Valk, P.Reiss.modified from Curr Op Infec Dis 23;16:19-23 PI- ART NVP- ART EFV- ART www.chd-taskforce.com Échecs thérapeutiques Que faire face en cas d échec virologique? En France 35 % des patients traités depuis >6 mois : CV pl >5 copies/ml Causes Mauvaise observance le souvent Parfois interactions médicamenteuses Puissance insuffisante de la combinaison d ARV utilisée Caractérisation de l échec capitale pour le choix de nouveaux traitements Histoire clinique et thérapeutique Tests génotypiques de résistance Dosages plasmatiques des ARV Analyse multidisciplinaire Éviter les situations de quasi «monothérapie» Associer au moins 2 nouvelles molécules Rapport experts, Juin 24 Échecs thérapeutiques Recommandations Ne pas interrompre le traitement chez les patients très immunodéprimés sans alternative possible Favoriser l accès à de nouvelles molécules via des essais thérapeutiques Favoriser l inclusion de patients en multiéchec dans le développement clinique des nouvelles molécules Résistance aux ARV Recommandations Réalisation d un test génotypique En cas d échec thérapeutique Chez le patient sous traitement Ne pas utiliser de tests phénotypiques Ils n ont pas montré leur intérêt en pratique clinique Rapport experts, Juin 24 Rapport experts, Juin 24

Echec virologique : CV > LD blips Niveau de CV et risque chute des CD4 Niveau de CV et risque accumulation de résistance Echec immunologique : Niveau entraînant un risque clinique? Evolution de la résistance chez les patients avec virémie modérée (5-1 copies/m) persistante CI5 [PhenoSense] de l isolat viral vis à vis de (a) ABC et (b) IP AC Karlsson et al. AIDS 24; 18: 981-9 PLATO collaboration Lancet 24; 364: 51 Poursuite du Traitement chez les Patients en Echec Virologique: Un Equilibre Délicat Causes d échec Maintien des mutations Diminution capacité réplicative Ralentissement progression Accumulation de nouvelles mutations Développement résistance à molécules non utilisées Chute CD4, Progression Défaut de puissance Défaut d observance Intolérance Résistance Moment du changement? Pour quel objectif?

Echec lié à puissance suboptimale Délai et motif d arrêt de la première IP Cohorte APROCO 1997-1999 (n = 1244) Bithérapie «d allègement» (TRILEGE) ZDV/3TC : sélection M184V ZDV/IDV : absence de résistance Trithérapie de relais par Trizivir, à un moindre degré 2 INTI INNTI si antériorité mono-bithérapie INTI Trithérapie INTI TDF/ABC/3TC*, TDF/ddI/3TC*, d4t/ddi/abc * Risque : sélection M184V K65R ZDV/3TC/ABC si CV élevée TDF/ddI/EFV si CV élevée Probabilité d arrêt de l IP (%) 5 4 3 2 1 Toxicité Adhérence Echec virologique Autre 4 8 12 16 2 24 Mois V. Le Moing et al; CID 22, 34: :239-47 ARRET IP initial Réponse VIROLOGIQUE à M12* Analyse multivariée (n = 998 pts) Intolérance Echec ADHERENCE Autres raisons OR* [IC 95%],9 [,6-1,4],6 [,3-1,1],3 [,1-,4],6 [,3-1,3] p,65,8 <,1,19 Principes pour l efficacité d un traitement après échec Dans une combinaison, seules les molécules actives ont un rôle * Odds ratio ajustés de CV<5c/ml vs ABSENCE de changement de l IP V. Le Moing et al; CID 22, 34: :239-47 Dans une combinaison antirétrovirale, seules les molécules actives ont un rôle More positive predictive factors gave patients their best chance to achieve undetectable VL HAART historique chez les patients largement prétraités avec mono/bi-thérapies INTIs : Activité nouvelle classe (i.e., IPs) ajouté à schéma avec INTI -résistant Résulats de TORO ont confirmé l applicabilité de ce principe à l utilisation de l enfuvirtide (ENF) Combien de molécules actives sont nécessaires pour une efficacité long terme? 3 vs 2? IP actif INNTI actif: probablement OK % of patients < 4 copies /ml 1 9 8 7 6 5 4 3 2 1 37 p <.1 16 TORO 1 & 2 FUZEON OB PROGNOSTIC FACTORS CD4 1 cells/mm 3 VL <1, copies/ml 1 prior ARVs 2 active ARVs in OB 15 * 2 23 * * 3 47 * 19 * 59 * 34 * 1 2 3 Number of positive prognostic factors * p <.5 FUZEON OB OB 8 4 * * 5 Montaner J, et al. 2 nd IAS 23, Paris, France. Abstract 116

% of patients with VL < 4 copies/ml TORO patients had the best chance of responding if FUZEON was combined with 1 or more other active ARVs (week 48) 6 4 2 GSS 8 * 29 * 7 FUZEON OB OB * P <.5 39 * 15 1 2 3 4 5 Number of active drugs in OB identified by GT 33 * 18 48 29 29 13 Principes pour l efficacité d un traitement après échec Dans une combinaison, seules les molécules actives ont un rôle Une nouvelle molécule n est pas nécessairement une molécule active Attention à la Résistance croisée!. Aux populations virales minoritaires. Et à l archivage des Résistances N= 112 194 174 18 44 17 N= 53 95 93 61 21 8 Walmsley et al. 9th EACS 23, Warsaw. P7.3/15 Nombre de molécules actives Les tests de Résistance permettent d identifier les molécules restant actives avec des limites et des incertitudes Sensibilité et résistance sont un continuum pour chaque molécule, et chaque mutation Degré d activité requis pour inclusion molécule dans nouveau régime? Niveau de Résistance conduisant à exclure molécule? Virus résistant minoritaires? Archivés? Activité résiduelle molécule en présence de mutations de résistance? Bénéfice du maintien de mutations? Fitness? Capacité réplicative? Facteurs Influençant le Choix du Traitement de Relais Risque d émergence de Mutations de résistance sous traitement en cours Résistance croisée Pour INTIs, problématique liée à TAMs et K65R (multir aux INTIs) Accumulation TAMs associée à poursuite inappropriée d un traitement suboptimal Pour les INNTIs, Inévitable (quelle que soit la mutation) Pour les IPs, habituelle si 2 mutations majeures Mais R croisée rare avec IP modernes, à l exception de NFV et ATV Génotype de Résistance aux INTI Algorithme AC11 ANRS, Septembre 24 Interprétation selon présence mutation individuelle Que rechercher? Résistance à Résistance possible à M184V/I 3TC, FTC - K65R TDF 3TC, FTC, ddi, ± ABC L74V - ddi V75A/M/S/T d4t - T215Y/F sans autres TAMs ZDV, D4T - Génotype de Résistance aux INTI Algorithme AC11 ANRS, Septembre 24 Interprétation selon associations mutations (dont TAMs) Résistance si Résistance possible si Zidovudine (ZDV) 3 mutations parmi M41L, D67N, K7R, L21W, Réversion 215*, K219Q/E Réversion 215* Stavudine (d4t) didanosine (ddi) Score 2 en comptant comme M41L, T69D, L74V, T215Y/F, K219Q/E comme - K7R, M184V/I abacavir (ABC) 5 mutations parmi M41L, D67N, L74V, M184V/I, L21W, T215Y/F 4 mut. parmi les 6 ci-à gauche Association des 4 mutations : K65R L74V Y115F M184V/I Q151M ZDV, d4t, ddi, ABC 3TC, FTC tenofovir (TDF) 6 mutations parmi M41L, E44D, D67N, T69D/N/S, L74V, L21W, T215Y/F 3 à 5 mut. parmi les 7 ci-à gauche Insertion 69 ZDV, d4t, 3TC, FTC ddi, ABC, TDF * Profil de réversion du codon 215 = T215A/C/D/E/G/H/I/L/N/S/V www.hivfrenchresistance.org www.hivfrenchresistance.org

Principes pour l efficacité d un traitement après échec L addition d une nouvelle classe est associée à un taux plus élevé de réponse virologique Dans une combinaison, seules les molécules actives ont un rôle Une nouvelle molécule n est pas nécessairement une molécule active Attention à la Résistance croisée!. Aux populations virales minoritaires. Et à l archivage des Résistances Intérêt démontré de l addition d une nouvelle classe INNTI T-2 ACTG398 481 Patients en échec virologique (CV > 1 cp/ml) sous IP Antériorité 2 IP=53%; 3 IP=26% CD4 médiane : 22/mm3 Randomisation : adefovir, abacavir, EFAVIRENZ, amprenavir /- un 2ème IP (saquinavir, indinavir, ou nelfinavir) Patients With HIV-1 RNA < 2 copies/ml (%) 1 8 6 4 2 31% All patients A S24 43% P <.1 16% NNRTInaive NNRTIexperienced Hammer SM, et al. JAMA. 22;288:169-18. S. Hammer, JAMA 22; 288: 169 Etudes avec IP boostées dans le traitement des patients en échec d IP Etude Abbott 49 LPV/r 667/167 BID LPV/r 4/3 BID Abbott 957 (NNRTI naive) LPV/r EFV BL VL (log copies/ml ml) 4.7 4.7 BL CD4 (cells/mm 3 ) 96 218 BMS 45 * ATV/r 4.44 29 LPV/r 4.47 283 CONTEXT * fapv/r /r-qd fapv/r LPV/r 4.19 4.13 4.13 25 292 234 * NNRTI non autorisé ** Réponse chez patients avec > 5 mutations de Résistance aux IP Réponse S48 (% ARN VIH < 4 c/ml - ITT) 18 32 67 56 (*) 58 (28*) 5 58 61 TORO - Réponse virologique chez les patients avec LPV/r actif et 2 autres ARVs actifs Bénéfice additionnel de Enfuvirtide même chez les patients ayant sur Génotype LPV/r 2 autres ARVs actifs Patients With HIV-1 RNA < 4 log 1 copies/ml (%) 1 9 8 7 6 5 4 3 2 1 Miralles D, DeMasi R. IDSA 24. Abstract 921. ENFOB n = 98 OB alone n = 59 Study Week ITT, D/C Switch = Failure P <.5 52% 27% 12 24 36 48 RESIST-1 Virologic Impact of Use of Enfuvirtide Principes pour l efficacité d un traitement après échec Patients (%) HIV-1 RNA 1 < 4 copies/ml 9 at Week 24 8 7 6 47 5 4 35 3 17 22 2 1 TPV/r CPI/r TPV/r CPI/r All ENF 25 HIV-1 RNA < 5 copies/ml at Week 24 1 33 14 TPV/r CPI/r TPV/r CPI/r All ENF Dans une combinaison, seules les molécules actives ont un rôle Une nouvelle molécule n est pas nécessairement une molécule active Attention à la Résistance croisée!. Aux populations virales minoritaires. Et à l archivage des Résistances Intérêt démontré de l addition d une nouvelle classe NNRTI T-2 Les premières semaines (S4-S12) sont cruciales pour l efficacité long-terme Tolérance Réponse viro Hicks C, et al. ICAAC 24. Abstract 1137a.

1 9 8 7 6 5 4 3 2 1 Virological response (VR) in enfuvirtide patients from baseline at week 12 ³ 1 log decrease 1 log1 RNA copies/ml decrease YES, n=395 NO, n=225 VR at W24,48,96 W24 (n=389 W48 (n=366) W96 (n=291) < 4 cp < 5 cp 1 9 8 7 6 5 4 3 2 1 ³ 1 log decrease VR at W24,48,96 W24 (n=164) W48 (n=125) W96 (n=65) < 4 cp < 5 cp F Raffi, ICAAC 24 HIV RNA log 1 change from baseline -.2 -.6-1 -1.4-1.8 HIV RNA median change from baseline Intent-to-treat: LOCF Hicks C, et al. ICAAC 24. Abstract 1137a. RESIST-1 -.28 -.88 P <.1 4 8 12 16 2 24 Weeks of treatment CPI/r (n=39) TPV/r (n=311) Proportion of patients 4 35 3 25 2 15 1 5 Proportion with undetectable viral load <4 copies/ml P <.1 4 8 12 16 2 24 Weeks of treatment 34.7% 16.5% Optimisation de la réponse long terme après échec thérapeutique Au moins 3 molécules complètement actives? 2 suffisant si IP/r INNTI? Optimiser taux sanguins (et cellulaires?) et activité de chaque molécule (IP uniquement boosté ± adaptation pharmacologique) Optimiser adhérence : nb molécules, nb prises, nb unités, contraintes, facteurs patient (dépression, autres, ) Minimiser le risque d effets indésirables et de de toxicité Monitorage rapproché après mis en route nouveau traitement : tolérance, observance, CV J15-M1-M2 Prévenir les situations d échec et les problématiques en cas d échec grâce au choix optimisé du traitement initial Evaluation Hematology Biochemistry CD4 cells HIV RNA Plasma drug Cmin Genotypic Resistance: W/W8 GIGHAART (ANRS 97) Study Design - VL > 5 cp/ml - CD4 < 2/mm 3 - Prior ART : 2 PI : 2 NRTIs : 1 NNRTI Immediate GIGHAART W W12 Primary end point W2 W24 Follow -Up Deferred GIGHAART 8 weeks WASH-OUT W32 C. Katlama, ECCATH, Athens 21 GIGHAART (ANRS 97) 68 patients (AIDS 68%) CD4 < 2 (mean = 27), pvl > 5 cp/ml (mean = 5.3 log) Mean ART duration = 6.2 y (5 NRTI, 4 PI, 1.5 NNRTI) Immediate vs Deferred (8 weeks wash-out) Salvage Therapy Mega-HAART : 3-4 NRTI HU 1 NNRTI 3 PI GIGHAART : Change in Plasma HIV RNA at W12/2 according to plasma drug levels and mutations reversion P=.26 Immediate Deferred p value n = 34 n = 34-1 -.4 log 1 -.4 log 1 W12 W2 ITT : VL > 1 log 1 26 % 59 %.7 HIV RNA < 4 cp/ml 15 % 35 %.5-2 -3-2. log 1-2.6 log 1 On treatment n = 32 n = 3 HIV RNA (log 1 ) -.4 log - 1.9 log.1 C. Katlama, ECCATH 21, Athens -4 Nb pts : 12 Low conc. All groups 2 9 Normal Conc. Normal Conc. Imm. G Rev - Diff. G 1 Normal Conc. Rev Diff. G

Le traitement antirétroviral moderne ne doit pas compromettre les options thérapeutiques ultérieures Si échec par intolérance : Choix aisé si absence toxicité croisée (ex: Anémie ZDV, hypersensibilité ABC) Intolérance digestive IP : toutes n ont pas le même impact Si échec par inobservance : Choix aisé si inobservance ne favorise pas Résistance (INNTI) Mais priorité = Travail sur Observance Si échec virologique sans Résistance (IP/r) Nombreuses options possibles. Challenge = Traitement de relais simple, adapté à profil patient, observance Si échec virologique avec R de classe Réponse long terme possible avec inclusion 2 molécules actives Nécessité monitorage précoce pour re-optimisation du schéma si réponse précoce sub-optimale 25 2 15 1 5 Virological Failures over 48 Weeks FDA Outcome Analysis (<4 c/ml, ITT) SOLO M98-863 NFV NFV LPV/r fapv/r ABC/3TC d4t/3tc Virological Failure Rebound Kaletra US label; Telzir EU label Evènements Indésirables Liés au Traitement de Sévérité > Modérée (Grade 2 4) GSK - APV32 Study (Wk48) Evènement Diarrhée Nausée Vomissements Fatigue Céphalées Elévation des ALAT Douleur Abdominale Elévation des ASAT Rash Hypersensibilité # *Fisher Exact Test: p=.8 98/r QD N=322 28 (9%) 21 (7%) 19 (6%) 11 (3%) 8 (2%) 8 (2%) 8 (2%) 8 (2%) 5 (2%) 24 (7%) NFV BID N=327 51 (16%)* 16 (5%) 12 (4%) 6 (2%) 9 (3%) 7 (2%) 6 (2%) 6 (2%) 5 (2%) 19 (6%) % 1 8 6 4 2 P<.1 P<.1 P<.1 % 5% Primary or Secondary Protease 13% 69% 6% % 87% 31% 3TC ABC No RT/PRO M184V/I K65R L74V Mutations 98/RTV QD N=32 NFV BID N=54 # Tous cas attribués à l ABC, 1% de sorties d essai dans chaque bras de traitement MacManus et al (24) AIDS 18: 651-655 Proportion <4 copies/ml HIV RNA <4 or <5 c/ml through Wk 252* 1 99% 1 94% 8 8 67% 64% 6 6 4 4 2 2 On-treatment On-treatment ITT noncompleter=failure (n=1) ITT noncompleter=failure (n=1) 5 1 15 2 25 5 1 15 2 25 Week Week N= 1 86 72 68 N= 1 86 72 68 *Eron J. et al., 43 rd ICAAC, Chicago, October 23, #H-844 Hicks C. et al., XV IAC, Bangkok, Thailand, July 24; WeOrB1291 Study 72 Proportion <5 copies/ml % Patients with HIV-1 RNA < 5 c/ml 1 8 6 4 2 Study 93 % Patients < 5 Copies/mL As Treated TDF3TCEFV d4t3tcefv 24 48 72 96 12 144 Weeks TDF3TCEFV 299 267 244 235 228 222 218 d4t3tcefv 31 277 254 238 222 21 2 93% 93% Mais si échec Risque K13N K65R

Absence/ peu de mutations Nombreuses Options possibles: -Améliorer observance -Changement traitement Mais Pronostic lié à CD4 ECHEC VIROLOGIQUE: Virémie élevée Virémie basse Génotype Génotype Mutations multiples Peu d options thérapeutiques : -Absence activité classes déjà utilisées - Choisir traitement actif avec nouvelles calsses et/ou drogues Chance de succès faible, focntion nb molécules actives disponibles Absence/ peu de mutations Nombreuses Options possibles: Maintien activité molécules dans classes déjà utilisées Situation optimale mutations multiples Choix thérapeutique limité : - Débuter nouvelles drogues - Maintien même traitement - Interruption traitement Habituellement, risque faible évolution clinique, CD4, Mais Faible chance succès viro à long terme Conclusion sur les situations d échec multiples Il s agit de patients ayant reçu u plusieurs lignes de traitement et chez qui la charge virale plasmatique reste élevée e malgré une multithérapie rapie. Cet échec résulte r principalement de l accumulation de mutations de résistance r du VIH à plusieurs antirétroviraux troviraux. La situation de ces patients est préoccupante car il n existe aujourd hui dans cette situation ni solution simple, ni assurance d un résultat r significatif. Conclusion sur les situations d échec multiples (2) La prévention de l échec doit être une préoccupation constante, ce n est pas une situation inéluctable. Les mécanismes m en sont connus et l échec virologique est souvent lié au début d à une insuffisance d ordre pharmacologique (mauvaise observance, interactions). La complexité des situations d échec requiert la collaboration de cliniciens, virologues et de pharmacologues. En cas de déficit d immunitaire modéré CD4 > 2 1- Viser une stratégie de contrôle virologique à long terme 2- En principe, ne pas interrompre le traitement. 3- Essayer d associer plusieurs antiprotéases ases boostées par le ritonavir éventuellement en surveillant les taux sériques. s 4- Ne pas utiliser de «monothérapie» mais attendre la disponibilité de 2 nouvelles classes/molécules cules à associer. 5-Garder le même traitement en l absence d alternatives dont l efficacité serait probable, surtout s il y a gain de CD4. En cas de déficit d immunitaire intermédiaire 5 < CD4 < 2 1- Viser une augmentation des CD4 2- Ne pas interrompre le traitement de préférence rence 3- Essayer d optimiser le traitement en s aidant s des tests de résistance génotypique,, des mesures des taux plasmatiques des IP et NNRTI, associer plusieurs antiprotéases ases boostées par du ritonavir en surveillant les taux sériques. s 4-Garder le même traitement en l absence d alternatives dont l efficacité serait probable. En cas de déficit d immunitaire sévère s CD4 < 5 1- Éviter la progression clinique 2- Assurer la prophylaxie des infections opportunistes (cotrimoxazole, azithromycine, valganciclovir), et rappeler les mesures d hygiène (eaux embouteillées) es) : 3- Essai d interruption du traitement suivi d une multithérapie (Gighaart)) ou essai de multithérapies seules. 5- En attendant de pouvoir disposer d associations de plusieurs nouvelles molécules, la poursuite de tout ou totalité du traitement ARV est à encourager.

Conséquences immuno-virologiques de l arrêt du traitement chez les patients en échec Evolution immuno-virologique par rapport au changement de sensibilité du virus HIV RNA CD4 HIV RNA CD4 S. Deeks et al.. NEJM 21 S. Deeks et al., NEJM 21 Treatment interruption vs 3TC monotherapy (E-184V Study) Pilot study in patients failing ART (n=5) Randomized HBV-negative subjects on 3TC-containing ART with CD4 >5 cells/mm 3 and HIV RNA >1 c/ml to treatment interruption (TI) arm or continue 3TC alone (3TC arm) Replication capacity improved in interruption group and remained low in 3TC monotherapy group CD4 cells/mm 3 Median change in CD4 cell count 3TC TI -5-1 -15-2 -25 BL 4 8 12 16 2 24 Weeks HIV RNA log 1 c/ml Mean change in HIV RNA 3TC 2. TI 1.5 1..5 BL 4 8 12 16 2 24 Weeks Castagna A, et al. XV IAC, Bangkok 24, #WeOrB1286

Séquençage des Inhibiteurs Nucléosidiques de la Transcriptase Inverse (INTI) dans la pratique clinique Pr François RAFFI Maladies Infectieuses et Tropicales Unité de Recherche Clinique VIH Hôtel-Dieu CHU NANTES FRANCE Quand et comment débuter un traitement ARV Recommandations françaises 24 Décision individualisée Si CD4 < 35/mm 3 dans la plupart des cas Si IO nécessitant un traitement spécifique : Débuter ARV après 2 à 3 semaines Objectif : CV pl indétectable en quelques semaines Combinaisons thérapeutiques à privilégier 2IN IP/r (ritonavir à faible dose) 2IN INN Information et préparation des patients : Facteurs d adhésion essentiels 1