IL-1 RA D après C. Gabay, cours donné dans le service de Rhumatologie du Professeur Olivier Meyer, Hôpital Bichat, Paris, le 1er juin 2001 Rapporté par le Dr Philippe Brissaud Dr Cem GABAY Hôpital Beau Séjour 1211 GENEVE 14 SUISSE Cem.Gabay@hcuge.ch L IL-1 L IL-1 est une cytokine très active proinflammatoire produite par les monocytes et les macrophages, mais aussi par les cellules endothéliales et les lymphocytes. Elle va stimuler la production de prostaglandines, de NO et de chemokines. L IL-1 comprend trois gènes portés par le chromosome 2 et qui présentent de nombreuses homologies : l IL-1 alpha, bêta et l IL-1 Ra. Ces 3 protéines se fixent sur le récepteur de l IL-1 qui comprend deux types : 1. le récepteur I est composé de deux sous-unités l IL-1 RI et l IL-1 R AcP 2. le récepteur de type II, IL-1 RII La molécule d IL-1 se fixe sur les deux parties du récepteur de type I et entraîne ainsi une activation de son domaine cytoplasmique TIR (analogue au récepteur Toll). L IL-1 Ra ne se fixe que sur la partie IL-1 RI et empêche alors l activation du signal intracellulaire. Les effets de l IL-1 sont bloqués. La fixation sur le récepteur de type II n entraîne aucun signal intra-cellulaire. Le récepteur de type I est retrouvé sur de très nombreuses cellules tandis que le récepteur de type II est exprimé principalement sur les neutrophiles, les monocytes et les lymphocytes B. Il existe aussi une forme soluble du récepteur de l IL-1 de type II (sil-1rii) qui fixe l IL-1bêta avec une forte affinité, l empêchant d agir sur les cellules. Rôle de l IL-1 dans la PR Au niveau de l articulation, l IL-1 est responsable de la sécrétion de nombreuses cytokines, de l expression de différentes molécules d adhésion et surtout de métalloprotéases qui vont détruire le cartilage. Elle stimule aussi la PGE2 et l ostéoprotégérine ligand (OPGL) qui vont activer les ostéoclastes. Le rôle de l IL-1 bêta dans la polyarthrite rhumatoïde a été précisé ces dernières années. Les taux d IL-1 bêta dans l articulation, notamment dans les macrophages de la synoviale, sont corrélés à l activité de la maladie. On la retrouve aussi, en petite quantité, dans le sérum des patients atteints de PR. En expérimentation animale, l IL-1 entraîne une diminution de la synthèse des protéoglycanes, avec un effet dose dépendant.
En expérimentation, l IL-1 Ra a un effet inhibiteur sur les effets biologiques de l IL-1 mais cet effet est faible : il faut des doses très importantes d IL-1 Ra pour réussir à bloquer les effets de l IL-1, sans doute en raison du grand nombre de récepteurs à l IL-1 présents à la surface des cellules. On ne retrouve pas d IL-1 Ra dans une articulation normale de souris, mais les taux sont élevés dans la synoviale des souris avec arthrite au collagène. La cinétique est intéressante : au début de l arthrite induite, on voit apparaître de l IL-1 qui va augmenter progressivement puis diminuer au bout de quelques semaines. Cinq jours après l induction de l arthrite, l IL-1 Ra est produite et augmente progressivement pour atteindre son maximum en 3 semaines. L IL-1 Ra joue donc un rôle important dans la phase de résolution de l inflammation, mais les taux sont insuffisants dans la PR pour contrôler la maladie. Les souris déficientes en IL-1 Ra développent spontanément une polyarthrite et différents anticorps (FAN notamment et FR), mais expriment normalement l IL-1, qui est retrouvée en excès dans l articulation. Dans la PR, les taux d IL-1 Ra sont élevés par rapport à d autres rhumatismes inflammatoires et l arthrose. Dans la PR, il existe un déséquilibre en faveur de l IL-1 mais la production de l IL-1 Ra reste insuffisante pour contrebalancer cette production : 90 % des cellules inflammatoires dans la synoviale fabriquent de l IL-1 contre seulement 10 % de l IL-1 Ra. Il existe donc un déficit de production d IL-1 Ra dans la PR. Etudes cliniques L IL-1 Ra a été découvert en 1985 puis cloné et 1990 et le premier essai clinique date de 1994. Les premières études ont montré clairement l efficacité de l IL-1 Ra recombinant dans la PR, avec un effet remarquable sur la destruction articulaire. Mais il est nécessaire d utiliser des doses fortes et des injections quotidiennes. Les effets secondaires sont proches de ceux de l etanercept : réactions au site d injection, infections. D autres études ont associé l IL-1 Ra et le methotrexate avec un effet additif très net. Il est alors logique d associer l IL-1 Ra et un anti-tnf. Cette association s est montrée très efficace chez l animal et des essais chez l homme sont en cours. Mais les coûts sont importants. Des tentatives de thérapie géniques ont été effectuées ex vivo : prélèvement de fibroblastes mis en culture puis transfectés puis réinjectés. Mais l expression de la protéine est trop courte, de quelques semaines seulement. D autres voies de blocage sont possibles L IL-1 bêta est fabriquée à partir d une proil-1 bêta qui est clivée par la caspase 1. On pourrait ainsi bloquer cette caspase 1, mais cela semble trop difficile.
Une autre voie de recherche concerne le récepteur soluble de l IL-1 : le sil-1 RII (développé par Immunex) qui est en cours de développement. Il a l avantage de ne se lier qu à l IL-1 et non pas à l IL-1 Ra. Enfin, l IL-1 entraîne une cascade de signaux intracellulaires sur lesquels il serait possible d agir : notamment les voies du NFkB et de l AP-1. IL-1 Ra : marqueur biologique de l inflammation La phase aiguë de l inflammation se caractérise par la production de protéines de la phase aiguë par le foie avec différentes fonctions inductrices et modulatrices. L IL-1 Ra est sécrété par le foie comme une protéine de la phase aiguë et joue donc un rôle de modulateur de la réponse inflammatoire. Dans un certain nombre de connectivites les taux de CRP sont normaux ou bas et ne permettent donc pas de suivre l évolution de la maladie. Dans ces cas, on a démontré que les taux d IL-1 Ra sont corrélés à l activité de la maladie, notamment dans le lupus et surtout dans les polydermatomyosites. Dans les polymyosites, les taux d IL-1 Ra suivent ceux des CPK et diminuent lorsque la maladie est en rémission. On n en retrouve pas dans les muscles atteints et l origine de la production d IL-1 Ra est peut-être située dans le foie dans cette pathologie. L IL-1 Ra pourrait être ainsi un marqueur sérique de la phase aiguë de l inflammation. Effectivement, les hépatocytes sécrètent de l IL-1 Ra lors d une inflammation aiguë en réponse à l IL-1 et l IL-6. La dissociation entre les taux élevés d IL-1Ra et les concentrations normales de CRP pourrait être en partie expliquée par les effets de l IL-4 qui d une part stimule la sécrétion d IL-1 Ra par le foie mais d autre part diminue celle de la CRP. Il existe plusieurs isoformes de l IL-1Ra qui sont synthétisées à partir d un seul gène. Les hépatocytes fabriquent la forme sécrétée de l IL-1Ra et l isoforme icil-1 Ra2 (forme intracytoplasmique de type 2) mais pas l isoforme de type 1. Cette production est amplifiée par l IL-4. Par contre les hépatocytes ne sécrètent pas l IL-1 bêta. L IL-4 stimule la transcription de l IL-1 Ra et inhibe l effet inducteur de l IL-6 sur la production de CRP par les hépatocytes. Polymorphisme du gène de l IL-1 Ra Dans une région du gène de l IL-1 Ra il existe un polymorphisme concernant 86 paires de bases qui sont plus ou moins répétées (VNTR : variable number tandem repeat), donnant ainsi 5 allèles différents. L allèle 2 est associé à différentes affections : RCH, psoriasis, lupus cutané, syndrome de Sjogren, thyroïdite auto-immune, cancer de l estomac et maladie coronarienne. L association avec une maladie coronarienne est particulièrement nette chez les sujets homozygotes. Chez ces sujets ayant l allèle 2, on retrouve une baisse significative de production d IL-1 Ra. Un traitement par l IL-1 Ra chez les malades atteints de PR pourrait ainsi mieux protéger contre les risques cardio-vasculaires, particulièrement importants chez ces patients.
Conclusion L IL-1 joue un rôle très important, tout comme le TNF, dans la pathogénie de la PR, responsable essentiellement des destructions cartilagineuses et osseuses. Le système de l IL-1 comporte un régulateur naturel, l IL-1 Ra, qui doit inhiber les effets de l IL-1, mais sa production est insuffisante au cours de la PR, justifiant ainsi le bien fondé d un apport supplémentaire en IL-1 Ra, qu il faudrait sans doute associer à d autres thérapeutiques comme les anti-tnf. Bibliographie 1. Arend WP, Gabay C. Physiologic role of interleukin-1 receptor antagonist. Arthritis Res 2000;2(4):245-8 2. Bresnihan B.The safety and efficacy of interleukin-1 receptor antagonist in the treatment of rheumatoid arthritis. Semin Arthritis Rheum 2001 Apr;30(5 Suppl 2):17-20 3. Dayer JM, Feige U, Edwards III CK, Burger D. Anti-interleukin-1 therapy in rheumatic diseases. Curr Opin Rheumatol 2001 May;13(3):170-6 4. Dinarello CA. The role of the interleukin-1-receptor antagonist in blocking inflammation mediated by interleukin-1. N Engl J Med 2000 Sep 7;343(10):732-4 5. Gabay C, Arend WP. Treatment of rheumatoid arthritis with IL-1 inhibitors. Springer Semin Immunopathol 1998;20(1-2):229-46 6. Gabay C, Porter B, Guenette D, Billir B, Arend WP. Interleukin-4 (IL-4) and IL-13 enhance the effect of IL-1beta on production of IL-1 receptor antagonist by human primary hepatocytes and hepatoma HepG2 cells: differential effect on C-reactive protein production. Blood 1999 Feb 15;93(4):1299-307 7. Gabay C.IL-1 inhibitors: novel agents in the treatment of rheumatoid arthritis. Expert Opin Investig Drugs 2000 Jan;9(1):113-27 8. Gabay C, Marinova-Mutafchieva L, Williams RO, Gigley JP, Butler DM, Feldmann M, Arend WP. Increased production of intracellular interleukin-1 receptor antagonist type I in the synovium of mice with collagen-induced arthritis: a possible role in the resolution of arthritis. Arthritis Rheum 2001 Feb;44(2):451-62 9. Gabay C, Gigley J, Sipe J, Arend WP, Fantuzzi G. Production of IL-1 receptor antagonist by hepatocytes is regulated as an acute-phase protein in vivo. Eur J Immunol 2001 Feb;31(2):490-9 10. Jiang Y, Genant HK, Watt I, Cobby M, Bresnihan B, Aitchison R, McCabe D A multicenter, double-blind, dose-ranging, randomized, placebo-controlled study of recombinant human interleukin-1 receptor antagonist in patients with rheumatoid arthritis: radiologic progression and correlation of Genant and Larsen scores. Arthritis Rheum 2000 May;43(5):1001-9 11. Naldini A, Pucci A, Carraro F. Hypoxia induces the expression and release of interleukin 1 receptor antagonist in mitogen-activated mononuclear cells. Cytokine 2001 Mar 21;13(6):334-41
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