Nouveaux anticoagulants Evolution ou innovation? 10 Février 2011 Prof. P. HAINAUT Médecine Interne - Maladie Thromboembolique Cliniques Univ. Saint Luc - UCL 1
Antivitamine K Variabilité dépendant facteurs génétiques (VKORC1) et alimentation Métabolisation CYP2C9: interaction médicaments Liaison protéique élevée Monitoring contraignant Thrombose Fenêtre thérapeutique étroite Saignement Index thérapeutique étroit Efficacité et sécurité dépendent de la qualité du contrôle de l INR. Dose Ansell et al., Chest 2004; Hirsh et al., Chest 2004 2
Nouveaux anticoagulants Objectifs : Administration orale Biodisponibilité constante Eviter métabolisation par enzymes microsomiaux hépatiques Amélioration index thérapeutique Moindre liaison protéique Réduction interactions médicamenteuses Cible unique AVK 3
Nouveaux anticoagulants Initiation Coagulation Pathway TF/VIIa New medications Tissue Factor Pathway Inhibitors TFPI, NAPc2, VIIa inhibitors Thrombin generation X IX IXa Inhibitors, IXa antibody, VIII inhibit. Protein C Activators IXa VIIIa APC, thrombomodulin. Xa Inhibitors Xa Va ATIII-mediated Xa inhibitors fondaparinux, idraparinux II Direct Xa inhibitors rivaroxaban, apixaban, edoxaban Thrombin activity IIa Thrombin Inhibitors Hirudin, bivalirudin, argatroban, ximelagatran, dabigatran 4
Nouveaux anticoagulants Objectifs Administration orale Biodisponibilité constante Eviter métabolisation par enzymes microsomiaux hépatiques Amélioration index thérapeutique Pas monitoring Moindre liaison protéique Cible unique AVK Caractéristiques Communes Administration orale Prodrogue (inhib. thrombine) Biodisponibilité : anti-iia < anti-xa Constante >> AVK Dose-effet linéaire Petites molécules : action au sein du thrombus? Pas monitoring (habituel) Inhibiteurs réversibles : sécurité accrue? 5
Dabigatran etexilate Pradaxa Inhibiteur direct thrombine, actif par voie orale Inhibe thrombine libre et fixée au caillot Dose fixe, pas de monitoring Biodisponibilité : 6,5%, stable (+acide tartrique) Peu interaction alimentaire : Cmax retardé Prodrogue, convertie par estérase sérique et hépatique Action rapide : Cmax : 2-4 h (retardé le jour intervention) 6
Dabigatran etexilate Pradaxa 25-35% liaison protéique 85% élimination rénale; 6% fécale Métabolisation hépatique Indépendant cyt P450 Substrat de la glycoprotéine P T1/2 : 17-20 heures Dialysable Pas utilisation chez femme enceinte. 7
Dabigatran etexilate Pradaxa Inhibiteurs glycoprotéine P quinidine amiodarone (+50-60%) verapamil clarithromycine Inducteurs glycoprotéine P rifampicine, millepertuis, carbamazepine : à éviter Substrats glycoprotéine P kétoconazole : contre-indiqué 8
Dabigatran etexilate Pradaxa prévention, orthopédie PTH et PTG Etude Dose Nbre pts TVP, EP mortal hgies majeures PTH 28-35 j enoxa 40 mg 897 6,7% 1,6% dabig. 150 mg 874 8,6% 1,3% Re-Novate dabig. 220 mg 880 6% 2% PTG 6-10 j enoxa 40 mg 512 37,7% 1,3% dabig. 150 mg 526 40,5% 1,3% Re-Model dabig. 220 mg 503 36,4% 1,5% 9
Dabigatran etexilate Pradaxa prévention en chirurgie orthopédique Méta-analyse 3 études Enoxaparin Dabigatran 220 mg Dabigatran 150 mg Episodes tromboemboliques majeurs TVP proximale, EP et mortalité saignements majeurs 3,3 % 3 % 3,8 % 1,4 % 1,4 % 1,1 % Friedman et al. Thromb Res 2010;126:175-82 Wolowacz et la. Thromb Haemost 2009;101:77-85 10
Dabigatran etexilate Pradaxa prévention en chirurgie orthopédique RE-MOBILIZE (PTG) % lower efficacy 40 Dabigatran 220 mg Dabigatran 150 mg Enoxaparine 2 x 30 mg 30 20 10 33,7 31,1 25,3 less bleeding (NS) 0 0,6 0,6 1,4 Total VTE Prox+PE Major bleeding CR bleeding RE-MOBILIZE Ginsberg et al. J. Arthroplasty 2009;24:1-9 11
Dabigatran etexilate Pradaxa Prévention prothèse hanche et genou Efficacité non inférieure et risque hémorragique équivalent par rapport aux HBPM Pas hépatotoxicité, ni augmentation ACS Débuté 1-4 heures après intervention 220 mg/j ou 150 mg/j (sujet âgé, insuffisance rénale Cl Cr 30-50 ml/min, amiodarone); 1/2 dose jour intervention Remboursement Bf; PTH : 35j; PTG: 10j Prix public : 4,39 /j 12
Dabigatran etexilate et Fibrillation auriculaire (RELY) N = 18113 patients FA à risque stroke Randomisation 3 groupes : Dabigatran : 110 mg 2x/j Dabigatran : 150 mg 2x/j Warfarine Aveugle Ouvert Suivi médian : 2 ans (+ RELY-ABLE study) Résultats : Stroke et embolie systémique Saignements Connolly S et al. N Engl J Med 2009;361:1139-51 13
Dabigatran etexilate et Fibrillation auriculaire (RELY) Stroke ou embolie systémique Connolly S et al. N Engl J Med 2009;361:1139-51 14
Dabigatran etexilate 150 mg BID compared with warfarin for stroke prevention in AF Favours dabigatran 150 mg BID Favours warfarin Stroke or systemic embolism Stroke Haemorrhagic stroke Ischaemic or unspecified stroke Non-disabling stroke Disabling or fatal stroke 0.5 1.0 1.5 2.0 Relative risk Error bars = 95% CI; BID = twice daily Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139 51; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875 6 Disclaimer: Dabigatran etexilate is not approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation outside the US and Canada. This information is provided for medical education purposes only. Please be aware that there may be national differences between countries regarding specific medical information, including licensed uses, so please check local prescribing information for further details. 2 15
Dabigatran etexilate 110 mg BID compared with warfarin for stroke prevention in AF Favours dabigatran 110 mg BID Favours warfarin Stroke or systemic embolism Stroke Haemorrhagic stroke Ischaemic or unspecified stroke Non-disabling stroke Disabling or fatal stroke 0.5 1.0 1.5 2.0 Relative risk Error bars = 95% CI; BID = twice daily Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139 51; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:1875 6 Disclaimer: Dabigatran etexilate is not approved for clinical use in stroke prevention in atrial fibrillation outside the US and Canada. This information is provided for medical education purposes only. Please be aware that there may be national differences between countries regarding specific medical information, including licensed uses, so please check local prescribing information for further details. 1 16
Dabigatran etexilate et Fibrillation auriculaire (RELY) Warfarine Dabigatran 2 x 110 mg Dabigatran 2 x 150 mg Stroke ou embolie Stroke (total) Stroke hémorragique Hémorragie majeure Hémorragie intracrânienne 1,69%/an 1,53%/an 1,11%/an 1,57%/an 1,44%/an 1,01%/an 0,38%/an 0,12%/an 0,1%/an 3,36%/an 2,71%/an 3,11%/an 0,74%/an 0,23%/an 0,3%/an = significatif 17
Dabigatran etexilate et Fibrillation auriculaire (RELY) Dyspepsie + fréquente sous dabigatran Augmentation hémorragies digestives sous dabigatran 150 mg 2x Infarctus myocarde : risque accru sous dabigatran versus warfarine (+ 1/250) Possibilité choix posologique : 150 mg versus 110 mg 2x/j Connolly S et al. N Engl J Med 2009;361:1139-51 18
A phase III, randomised, double blind, parallel-group study of the efficacy and safety of oral dabigatran etexilate (150 mg bid) compared to warfarin (INR 2.0 3.0) for 6 month treatment of acute symptomatic venous thromboembolism, following initial treatment (5 10 days) with a parenteral anticoagulant approved for this indication. Schulman et al. N Engl J Med 2009; 361: 2342-52 19
RE-COVER Trial Design Singledummy period Double-dummy period Warfarin placebo Dabigatran etexilate 150 mg bid Warfarin placebo Dabigatran etexilate placebo bid 30 days follow up Objective confirmation of VTE 72 h Warfarin Initial parenteral therapy Warfarin (INR 2.0 3.0) E E= enrolment R= randomization R Until INR 2.0 at two consecutive measurements (8-11 days) 6 months End of treatment 20
Risque de récidive thromboembolique et mortalité Estimated Cumulative Risk (%) Dabigatran Warfarin No. at risk Months Since Randomization Dabigatran was non-inferior to warfarin for prevention of recurrent or fatal VTE (P<0.001 for both hazard ratio and risk difference criteria). 21
Dabigatran etexilate et Maladie thromboembolique (RECOVER) Traitement TVP - EP Phase initiale (5-10 jours) par HBPM/Fondaparinux Ensuite comparaison dabigatran 150 mg 2x/j versus warfarine, pour une durée totale de 6 mois Efficacité comparable dans les 2 groupes Taux similaire d hémorragies sévères Réduction sous dabigatran des hémorragies sévères et cliniquement significatives et de l ensemble des hémorragies Fréquence dyspepsie (3%) Schulman et al. N Engl J Med 2009; 361: 2342-52 22
Rivaroxaban Xarelto Inhibiteur facteur Xa, actif par voie orale Dose fixe, pas de monitoring Biodisponibilité : 80% Peu interaction alimentaire : Cmax retardé et augmenté. Liaison albumine : 90-95% Action rapide; Cmax : 2-4 h T1/2 : 7-11 h (12-15h chez sujet âgé) 23
Rivaroxaban Xarelto Elimination mixte : rénale (1/3) et métabolisation hépatique (CYP3A4-3A5-2J2) (2/3) (élimination bilio-fécale 50%, rénale 50%) Substrat de la glycoprotéine P Interactions médicamenteuses peu nombreuses mais stratégiques : inhibiteurs Cyt3A4 et glycoprotéine P (ketoconazole > fluconazole, ritonavir, clarithromycine) ou inducteurs (rifampcine) 24
Rivaroxaban Xarelto en prévention orthopédie : PTH et PTG Etude Dose Nbre pts TVP, EP mortal hgies majeures PTH 35 j Record1 PTG 10-14 j Record3 PTG 10-14 j Record4 Enoxa 40 mg Riva 10 mg Enoxa 40 mg Riva 10 mg Enoxa30mg2x Riva 10 mg 4541 2531 3148 3,7% 0,1% 1,1% 0,3% 18,9% 0,5% 9,6% 0,6% 10,1% 0,3% 6,9% 0,7% 25
Rivaroxaban Xarelto en prévention orthopédie : PTH et PTG pool analysis Record 1-2-3 Thromboembolie symptomatique + mortalité Eriksson et al. J Bone Joint Surg Br 2009; 91: 636-44 26
Rivaroxaban Xarelto en prévention orthopédie : PTH et PTG pool analysis Record 1-2-3 Saignements Enoxaparin Rivaroxaban % 6 4,5 3 5,30 5,60 5,50 5,90 1,5 2,50 3,00 0 0,20 0,30 Hgie majeure Hgie non maj Hgie clin signif Toute hgie Eriksson et al. J Bone Joint Surg Br 2009; 91: 636-44 27
Rivaroxaban Xarelto Prévention prothèse hanche et genou Efficacité supérieure sans augmentation significative du risque hémorragique par rapport aux HBPM Pas augmentation hépatotoxicité, ni ACS Débuté 6-8 heures après intervention 10 mg/j. Remboursement Bf; PTH : Q2/2011; PTG: 10j Prix public : 5,92 /j 28
Rivaroxaban et TVP Einstein - DVT Einstein investigators N Engl J Med 2010 29
Rivaroxaban Einstein - DVT Efficacité : récidive TVP/EP, mortalité Einstein investigators N Engl J Med 2010 30
Rivaroxaban Einstein - DVT Sécurité : hémorragies graves 31
Apixaban Inhibiteur facteur Xa, actif par voie orale Dose fixe, pas de monitoring Biodisponibilité : 52% Liaison albumine : 90-95% Action rapide; Cmax : 2 h T1/2 : 12 h Métabolisation (CYP3A4) (50%) et élimination multiple : biliaire : 75% rénale : 25% 32
Nouveaux Anticoagulants Molécule Prévention Orthopédie Fibrillation auriculaire TVP EP Efficacité Risque Hémorrag Efficacité Risque Hémorrag Efficacité Risque Hémorrag 300 mg Dabigatran = = Pradaxa 220 mg = = = Rivaroxaban Xarelto =? = = = TVP 33
Nouveaux Anticoagulants Status Décembre 2010 Prévention Fibrillation TVP Molécule Orthopédie auriculaire EP Data AMM Disp/ Rb Data AMM Disp/ Rb Data AMM Disp/ Rb Dabigatran Pradaxa + + + + USA Canad - + - - Rivaroxaban Xarelto + + + + - - + TVP - - 34
Nouveaux Anticoagulants Administration orale, y compris phase précoce. Dose fixe, sans monitoring. Compliance? Pas d interaction alimentaire significative. Interactions médicamenteuses réduites mais réelles. Voies élimination variées et selon molécules. Réduction coûts administration (versus HBPM). Selon les cas, profil efficacité/sécurité équivalent ou supérieur aux AVK. Possibilité de choisir la molécule ou la posologie en fonction du profil individuel du patient : recherche d une efficacité accrue ou d un risque hémorragique moindre, pathologies ou médications associées. 35