ICH Q3D Guide relatif aux impuretés élémentaires Andrea Lodi et Hendrik de Jong 3 décembre 2014
Structure de la présentation Durée : 30 min Introduction et raison d être AL Périmètre du guide HdJ Aspects liés à la sécurité HdJ Aspects liés à la qualité AL Conclusion AL
Raison d être - Pourquoi ce guide? Etablir les principes de contrôle des impuretés élémentaires, S assurer que les critères suivis dans le développement de la demande d AMM et ceux suivis dans l évaluation soient les mêmes, Etablir les critères d acceptation [PDE] (voie orale, parentérale et inhalatoire) pour plusieurs impuretés élémentaires, Assurer le contrôle de la chaîne d approvisionnement, Promouvoir l usage de l analyse des risques, Promouvoir l harmonisation des critères concernant le contrôle des éléments particulièrement à risque (Pb, As, Cd, Hg ), des résidus des catalyseurs et réactifs, des contaminants provenant de l environnement.
Qui? Composition du Groupe d experts ICH Q3D Membres: USA, UE et Japon [autorités + industriels] Observateurs: OMS, Health Canada*, Swissmedic* Experts de trois pharmacopées: USP, Ph.Eur., JP Spécialistes de l industrie [ex. Biotechnologies, IPEC] Représentants de Taïwan, Chine, Corée du Sud * Membres depuis novembre 2014
INTRODUCTION Q3D Pourquoi Q? Il y a quatre types de guides ICH : Qualité, Sécurité, Efficacité, Mixtes Pourquoi 3? 3 = impuretés Pourquoi D? A= substances apparentées [impuretés] dans le principe actif B= substances apparentées [impuretés] dans le produit fini C= solvants résiduels [impuretés organiques volatiles] dans le produit fini D= impuretés élémentaires dans le produit fini
STRUCTURE DU GUIDE Il est co-développé par 2 sous-groupes, Qualité et Sécurité ELEMENT ELEMENTAL
PERIMETRE DU GUIDE DANS LE PERIMETRE Nouveaux produits finis, y compris ceux contenant des principes actifs existants* incluant : protéines et polypeptides recombinants et non recombinants, dérivés des protéines et polypeptides, polypeptides synthétiques, polynucléotides et oligosaccharides. * selon la définition de ICH Q6A et Q6B.
PERIMETRE DU GUIDE DANS LE PERIMETRE Les autorités de chaque région peuvent décider d étendre l application du guide ICH Q3D aux produits existants. En Europe par exemple ceci a été le cas jusqu à maintenant pour tous les guides ICH de type Q. En tous cas l application ne pourra pas prendre effet qu après 36 mois de publication.
HORS PERIMETRE DU GUIDE HORS DU PERIMETRE produits végétaux, produits radiopharmaceutiques, vaccins, produits liés à l ADN, dérivés du sang, produits de thérapie génique ou cellulaire, produits contenant des éléments inclus intentionnellement en tant qu agents thérapeutiques.
PDE
METHODOLOGIE Le modèle suivi : comme dans les solvants résiduels Q3C Un individu de 50 kg qui utilise un maximum de 10 g de produit fini par jour en continu PDE basés sur NO(A)EL ou LO(A)EL Application des Facteurs de Correction
METHODOLOGIE PDE=NO(A)EL x Masse/F1.F2.F3.F4.F5 F1 extrapolation entre espèces, de 1 à 10 F2 facteur de 10, variabilité entre individus F3 facteur pour les études de courte durée, 1 à 10
METHODOLOGIE F4 facteur pour toxicologie sévère : carcinogenèse non-génotoxique, neurotoxique, teratogénique etc., de 1 à 10 F5 facteur en absence de NO(A)EL, de 1 à 10
CHOIX DES ELEMENTS ET DES ETUDES L état d oxydation dans le produit fini, L exposition chez l homme et les données de sécurité, L étude la plus pertinente chez l animal, La voie d administration, Les effets toxiques.
ASPECTS CLES DE QUALITE En commun avec Q3C (solvants résiduels) : limites [PDE] propres à chaque impureté, classification, Mais plus moderne : les concepts phares d ICH Q8, Q9 et Q10 sont incorporés. La stratégie de contrôle est fondée sur le risk management, Option d analyse des risques au niveau soit du produit fini, soit de ses composants (principe actif, excipients, conditionnement). Focalisation sur la toxicité et sur la probabilité de la présence : présents car ubiquitaires (As, Pb, Cd et Hg) présents car ajoutés intentionnellement en tant que catalyseurs ou réactifs.
ANALYSE DES RISQUES Une analyse des risques doit être réalisée [en utilisant les principes du quality risk management ]. On évalue les niveaux maximum d impuretés élémentaires attendus dans le produit fini, On les compare aux PDE. Sources d information : données fournies par le demandeur d AMM, informations provenant des fournisseurs (principe actif, excipients, réactifs, système contenant/contenu, etc.), données de la littérature.
TABLEAU PÉRIODIQUE DES ÉLÉMENTS
LES 24 ÉLÉMENTS
ASPECTS CLES DE QUALITE Le choix des méthodes d analyse appartient à l utilisateur. Les méthodes officielles (ex. pharmacopées), lorsqu elles sont disponibles, sont préférées.
SOURCES D IMPURETES ELEMENTAIRES
EXEMPLES D IMPURETES ELEMENTAIRES Principes actifs Résidus de catalyseurs (exemple : Pt) Excipients Impuretés (exemple : Sb dans le dioxyde de titane) Equipements et matériaux utilisés en production Impuretés larguées par ex. par les filtres Système contenant/contenu Impuretés larguées par le verre (exemple : arsenic)
STRATEGIE DE CONTROLE Un seuil de contrôle ( Control Threshold ) est établi pour chaque élément à 30% du PDE correspondant. Si on peut démontrer qu une impureté élémentaire est régulièrement au-dessous du seuil, aucun contrôle additionnel n est à prévoir pour cette impureté. Si une impureté élémentaire dépasse le seuil, même occasionellement : soit on revoit les matériels et/ou le process de fabrication utilisés (par ex. choix du type de bouchon), soit on introduit des contrôles analytiques (et donc une spécification) pour cette impureté.
CONCLUSIONS ICH Q3D est désormais entré en application. Les PDE ont été établis à partir des données scientifiques en appliquant une méthodologie d évaluation cohérente. La politique de contrôle est fondée sur les principes du quality risk management. Attention portée aux élément qui peuvent dépasser les PDE. Assurance que les PDE ne sont pas dépassés grâce à l approche scientifique. Le seuil de contrôle est un outil décisionel, pas une contrainte de plus. Pour plus de détails, se référer au Guide.