Lundi 10 Janvier 2011 16h 17h Module 9 Cours de Mme Gueiffier Biji et Steph Les contraceptifs stéroïdiens On parle de contraceptifs hormonaux lorsqu ils sont à base d œstrogène et de progestatifs. I- Historique Loi de 1920 : interdiction de tous les moyens de contraception(y compris de la propagande). 1967 : Loi Neuwirth qui suspend l article 3 de la loi de 1920 qui portait sur l interdiction de la diffusion de la contraception. Les ordonnances sont maintenant nominatives. Cependant l'avortement reste interdit. 1912 : Margaret Sanger a crée le 1 er centre de planning en 1923 a New York après avoir vu mourir sous ses yeux une mère lors de l accouchement. On commence alors à comprendre le cycle de la Femme(cela motive la recherche). 1951 : Pincus monte le 1er centre de recherche sur les hormones sexuelles à Mexico. 1954 :les 1 er essais à Porto Rico montrent l efficacité de la contraception orale. 1960 : ENOVID, 1ère pilule contraceptive. Elle contient 150 µg de menastrol (dérivé de l'éthinyl oestradiol) + 9.86mg de norethinodrel. Le dosage en oestrogènes est 10 fois supérieur à celui des pilules actuelles! Dès 1965 : le développement de la pilule prend une ampleur considérable en Chine. 1961 : 1er centre de planning familial à Grenoble. 1967 : LOI NEUWIRTH : ordonnances nominatives et limitées dans le temps. interdiction des publicités pas de remboursement papiers d'identité à la pharmacie autorisation parentale pour les mineurs 1974 : désormais les contraceptifs sont remboursés. Ils peuvent être vendus aux mineurs sans accord parental. La publicité des contraceptifs est libéralisée. Il y a également apparition de centres de planification avec gratuité des contraceptifs pour les mineurs ( moins de 18 ans) 1
II- Généralités : Il existe différents types d'associations pour les contraceptifs : 1) Association œstrogène-progestatifs : voie orale dispositifs transdermiques anneau vaginal 2) Progestatif utilisé seul : voie orale voie injectable Dispositif Intra Utérin (stérilet avec réservoir libérant des progestatifs) Implant sous cutané Il existe plusieurs sites d actions : 1) blocage de l ovulation par un rétrocontrôle négatif des œstrogènes et des progestatifs sur l axe hypothalamus-hypophysaire avec une baisse de la sécrétion de FSH et LH au niveau hypophysaire avec une bonne efficacité : on parle de blocage central. 2) atrophie de l endomètre où en temps normal l atrophie permet la nidation mais sous l effet de progestatifs, cela empêche son développement mais favorise sa différenciation. L'œstrogène permet de contre balancer l'effet du progestatif pour éviter une trop forte atrophie. 3) réduction du volume et augmentation de la viscosité du mucus cervical : cela limite le passage des spermatozoïdes. Fallope. 4) diminution de la motilité tubaire : il y a diminution du péristaltisme au niveau des trompes de Calcul de l indice de PEARL (IP) : nombre de grossesses observées x 12 x100 IP= nombre total de mois d ' esposition en %.année.femme (unité) Cet indice permet de comparer la fiabilité des différents modes de contraception et plus on se rapproche de 0 et mieux cela est. Un bilan médical est nécessaire avant mais aussi périodiquement en cours de traitement : un bilan gynécologique au niveau des seins, de l utérus et un frottis cervical. un bilan biologique concernant le cholestérol, les triglycérides et la glycémie car il y a augmentation du risque thrombo-vasculaire. un bilan clinique : poids et tension artérielle 2
III- Associations oestro-progestatives : 1) Par voie orale : Il existe deux méthodes : la méthode combinée et la méthode séquentielle. a) méthode combinée : on a une association œstrogène-progestatif tout au long du cycle. (l'œstrogène est toujours l'éthinyl œstradiol. Monophasique : les concentrations en estrogènes et en progestatifs sont les mêmes tout au long du cycle. Elles peuvent être normodosées avec 50µg d éthinyl estradiol (EE). Ce sont les plus fortement dosées. Elles peuvent être mini dosées allant de 15 µg d EE (cas de la mini-pilule) à 35 µg d EE. Biphasique (on varie sur 2 concentrations). Triphasique (on varie sur 3 concentrations). 3
Ainsi dans les méthodes combinées on aura toujours des œstrogènes et des progestatifs (très souvent l EE) et seules les concentrations varieront. Le lévonorgestrel et la noréthistérone sont les progestatifs de référence. Le risque cardiovasculaire dépend du progestatif. Remarque : les spécialités ayant * (ex: Diane 35*) sont surtout utilisées pour les femmes ayant de l'acné. b) méthode séquentielle : on commence alors seulement avec l EE puis on effectue ensuite une association avec un progestatif. Cas de QLAIRA : estradiol valérate 3mg (2j) estradiol valérate 2mg + dienogest 2mg (5j) estradiol valérate 2mg + dienogest 3mg (17j) estradiol valérate 1mg (2j) placebo (2j) L'estradiol valérate est un ester d'oestradiol naturel (contrairement à l'ee) et il est mieux supporté car il a un meilleur impact lipidique. En revanche, il entraîne plus de troubles au niveau des menstruations. Le dienogest contre balance ces effets en ciblant l'endomètre. 4
Mode d emploi : 1 er pilule prise au 1 er jour des règles. Prise d une pilule par jour pendant 21 à 24j l efficacité). Pause pendant 4 à 7 jours (il est très important de ne pas dépasser 7j sinon baisse de Remarque : Mélodia, Minesse et Varnoline continu sont des contraceptifs en prise continue sur 28 jours car il y a des placebo (qui remplacent l'arrêt de pilule). L arrêt du traitement entraine une hémorragie de privation. L efficacité est quasi-totale même en cas d oubli inférieur à 12h. Par contre si celui-ci dépasse les 12h alors il faut tenir compte de la semaine d oubli. 2 règles existent alors il ne faut pas dépasser 7j de pause Prise continue du contraceptif hormonal pendant 7j pour qu'il soit efficace. DONC : si l oubli a lieu la 1ere semaine (après les 7j de pause), on utilise une autre méthode de contraception (préservatifs par exemple) car il n'y a pas eu prise du contraceptif pendant 7j consécutifs donc il n'est pas efficace. Pendant la 2ème semaine, RAS mais la personne doit prendre les 2 comprimés le jour suivant l oubli. Attention car la personne n est alors plus protégée au cours de la 3ème semaine donc il faut associer une autre méthode. ensuite. Pendant la 3ème semaine, on ne fait rien mais on prévoit l avenir (= les 7j de pause) avec 2 possibilités : soit on enchaine 2 plaquettes de pilules soit on laisse les 7j de pause à partir de notre oubli et on reprend une nouvelle plaquette Attention : s'il y a eu un oubli durant la 2e semaine et qu'il y a de nouveau un oubli durant la 3e semaine, il faut alors utiliser un autre moyen de contraception tel que le préservatif car on ne sera plus protégé. NB : il existe une contraception aux Etats Unis avec une seule menstruation par saison soit 4 par an : Seasonal. Relai d une contraception EP (estroprogestative) : COC ( Contraceptif Oro Combiné = pilule) Patchs Anneau vaginal Pour COC : enchaînement de 2 plaquettes ou respect des périodes de pause. Pour le patch et l'anneau : mise en place de COC dès le retrait ou on attend la fin du cycle Relai d une contraception progestérone : le préservatif pendant 7j est la seule possibilité. 5
Les minipilules MELODIA et MINESSE permettent une baisse des effets secondaires steroïdo dépendants (menometrorragie, aménorrhée, ). Leur profil de saignement est acceptable et leur régime d administration est de 24j. 2) Dispositif transdermique contraceptif : EVRA patch : libération de 20µg d EE et 150µg de norelgestromine par jour. 4 sites d applications possibles : les fesses, la face extérieure du bras, l épaule ou le ventre (mais surtout pas sur les seins). La peau doit être propre, sèche et non irritée. Il est important de changer d endroit à chaque patch. 1er patch au 1er jour des règles puis 1 patch pour 1 semaine (changer le patch chaque semaine donc 3/cycle et 1 semaine sans patch). Le patch est remis le même jour mais l heure est peu importante ( de l anneau vaginal). Par exemple si la pose du 1er patch a lieu un lundi, tous les suivant seront également posé un lundi. ATTENTION : Si l oubli du retrait du patch est supérieur à 48h, il faut reprendre un cycle complet, quelque soit la semaine et on utilise un préservatif. Si il y a un décollement du patch de plus de 24h, on reprend un cycle complet et utilisation de préservatifs en complément. Si le patch est utilisé en relai de la voie orale progestative, on préconise des préservatifs. Si on prolonge la pause au delà de 7 jours, il faut utiliser des préservatifs. 3) anneau vaginal contraceptif : NOVAMIG : 15µg d'ee + 120µg etonogestrel /24h pendant une période de 3 semaines. Positionnement : entre le 1er et le 5ème jour des règles et a une durée de 3 semaines. Au bout de 3 semaines, il y a une semaine de pause puis mise d'un nouvel anneau le même jour et à la même heure également. Un antimycosique local peut favoriser sa destruction. En effet, la monographie a été revue car il peut y avoir perte ou destruction de l'anneau (lors de traitement d'une infection ou retrait du tampon). Utilisation d une méthode de contraception complémentaire pendant 7 jours selon différents cas : Lors de relai d'une méthode uniquement progestative. Lors d un intervalle de temps sans anneau >7j (semaine de pause) Lors d un retrait accidentel de l anneau >3h. Il existe des précautions particulières de conservation : conserver au réfrigérateur en pharmacie. 6
On va noter la date de délivrance sur la boîte. La personne peut conserver l anneau à température ambiante mais sur une durée <4 mois. Il y a un sachet refermable pour remettre l'anneau (pour éviter la pollution par libération d'hormones et la stérilité masculine) On a donc bien un effet central! 4) Mécanisme d'action Il y a blocage de l'ovulation par rétrocontrôle négatif sur le production de FSH et LH hypophysaire. Il y a tarissement de la glaire cervicale. Il y a aussi blocage de la prolifération de l'endomètre et de la préparation à la nidation. Mais EE permet de maintenir une trophisité endométriale suffisante. 5) Effets indésirables Risque thromboembolique : - Veineux : phlébite, embolies pulmonaires - Artériel : Infarctus du myocarde, AVC Données épidémiologiques : 50µg levonorgestrel donne 20 cas/100000 années Femmes 30µg gestodène(ou desorgestrel) donne 30-40 cas/100000 années Femmes (risque x2) Sans contraception avec 5-10 cas/100000 années Femmes Grossesse avec 60 cas/100000 années Femmes. Les facteurs de risque associés sont le diabète, l obésité, le tabac, les Femmes >35 ans et l hypercholestérolémie. Autres effets indésirables : mastodynie, acné, céphalées, nausées, vomissements, troubles de l humeur, irritabilité, modification du poids, candidoses vaginales, difficultés à supporter les lentilles de contact... On remarque aussi des saignement ou spotting, des douleurs mammaires et des oedèmes. 6) Précautions d'emploi On va arrêter le traitement si : céphalées ou migraines persistantes troubles de la vision augmentation de la pression artérielle intervention chirurgicale programmée ou immobilisation prolongée trouble de la fonction hépatique (les hormones étant métabolisées par le foie) Remarque : en cas de vomissement, on reprend un comprimé. 7
7) Interactions médicamenteuses Inducteurs enzymatiques : phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine, primidone, oxcarbazépine, millerpertuis Inhibiteurs de la protéase du VIH (Ritonavir) : diminution du taux estrogène Modafinil, Modiodal Flunarizine, Sibelium : galactorrhées par augmentation de la sensibilité du tissu mammaire à la prolactine Troléandomycine: augmentation du risque de cholestase intra-hépatique Certains antibiotiques (ampicilline, tétracycline): cycle entérohépatique donc de l efficacité contraceptive lamotrigine: de l efficacité contraceptive 8) Contre Indications Accidents thromboemboliques voire prédispositions personnelles ou familiales aux accidents thromboemboliques Affections cardio-vasculaires ou cérébro-vasculaires Diabète compliqué de micro ou macroangiopathies Tumeurs malignes hormono-dépendantes du sein ou de l utérus : diminution du cancer de l'ovaire de 50% et augmentation du cancer du sein et du col de l'utérus probable Affections hépatiques sévères ou récentes Hémorragies génitales non diagnostiquées IV- Progestatif seul 1) Par voie orale On parle de progestatifs micro-dosés «micropilules». Prise quotidienne à la même heure (sans interruption) d'une faible dose de progestatif. Il faut prendre le 1er comprimé le 1er jour des règles. Lors d'un oubli, un délai de 3h est toléré pour la prise demicroval alors qu'il est de 12h pour Cérazette car elle a une action centrale. 8
a) Mécanisme d'action : il est uniquement périphérique pour Microval. Ces molécules vont induire une coagulation de la glaire cervicale, une diminution du péristaltisme tubaire et parfois atrophie de l'endomètre. L'intérêt des micropilules est l'absence d'effets secondaires liés aux oestrogènes et une diminution du risque vasculaire. De plus, elles sont particulièrement intéressantes lors de contre indication à l'éthinylestradiol. b) Effets indésirables : cycle menstruel perturbé chez 30 % des femmes (spotting ) céphalées, nausées, troubles de l humeur la 1ère semaine, utiliser une contraception mécanique. risque plus élevé de grossesse extra utérine lié au ralentissement de la mobilité tubaire. Cas particulier de Cerazette (desogestrel) : elle induit un épaississement du mucus cervical et une inhibition de l ovulation. On observe un taux substantiel d irrégularités de saignements et beaucoup de femmes n ont plus de règles. Lors d oubli, un délai de 12 heures est toléré. c) Contre indications Accidents thromboemboliques veineux évolutifs (Cérazette ) Affections hépatiques Cancer du sein et de l endomètre Hémorragies génitales inexpliquées d) Interactions médicamenteuses CI : millepertuis Inducteurs enzymatiques 2) par voie injectable C'est une préparation à libération prolongée pendant 3 mois donc 1 injection tous les 3 mois. La 1ère injection se fait entre le 1er et le 5e jour du cycle. Le principe actif est la médroxyprogesterone (Depo-provera IM). Mécanisme d'action : action centrale inhibition de l'ovulation modification de la glaire modification de l'endomètre 9
3) Dispositif Intra Utérin : Mirena C'est une contraception par voie locale : il va induire une atrophie endométriale et a une faible répercussion sur l'activité hormonale. Ce dispositif contient une cavité libérant du lévonoegestrel : il va y avoir diffusion pendant 5 ans dans la cavité utérine. Il y a imprégnation totale de l'endomètre : atrophie endométriale imperméabilité de la glaire répercussion sur l'activité hormonale cyclique ovarienne faible Il est mis en place dans les 7j suivant le début des règles et ne peut être mis en place que 6 semaines après l'accouchement. En effet, les oestrogènes tarissent la production de lait donc on utilise un progestatif seul. Effets indésirables : règles irrégulières, spottings (les 3 premiers mois), aménorrhées. douleurs abdominales. acné mastodynies maux de tête dépression, nausées, gain de poids 4) Implant sous cutané : Nexplanon C'est un bâtonnet cylindrique de 4 cm de long et 2 cm de large. Il délivre en continu de faibles doses d un progestatif de synthèse de 3ème génération (étonogestrel) pendant 3 ans. Mécanisme d'action : inhibition de l'ovulation modification de la glaire cervicale amincissement de la muqueuse utérine Mise en place et retrait : sous la peau de la face interne du bras, à l aide d un applicateur stérile à usage unique après une anesthésie locale entre le 1er et le 5ème jour des règles. retrait après une anesthésie locale, à l aide d une pince environ 1min30 pour la pose et 3min30 pour le retrait. Il est efficace dès la pose. 10
Anecdote : on ajoute 3% de sulfate de Baryum pour pouvoir le retrouver. En effet, il arrive que l'implant se perde sous la peau Effets secondaires : spottings (27 %) aménorrhées (19 %) métrorragies (15 %) petite cicatrice de 2 mm 11