Bulletin d information Volume 11, n o 3 Département de pharmacie du CSSS de Laval Octobre 2008 LA THROMBOPROPHYLAXIE CHEZ LES PATIENTS MÉDICAUX Rédigé par : Josée Martineau, B. Pharm., M. Sc., BCPS et MarcAndré Sauriol, B. Pharm., résident en pharmacie Révision : Édith Gilbert, B. Pharm., M.Sc., BCPS et Stéphanie Caron, B. Pharm., M. Sc. INTRODUCTION Les patients hospitalisés pour diverses conditions médicales peuvent présenter plusieurs facteurs de risque au développement d une thromboembolie veineuse (TEV). Ce phénomène, quoique bien connu, est parfois négligé lors de la prestation de soins, particulièrement chez la population médicale. On estime que l utilisation de thromboprophylaxie (TBP) varie de 15 à 45 % chez les patients médicaux à risque élevé 1. Nombreux sont les patients qui développent une TEV quelques semaines à quelques mois après leur retour à la maison et l absence de TBP lors de leur hospitalisation en est souvent la cause. L héparine non fractionnée (HNF), les héparines de faible poids moléculaire (HFPM) ainsi que les méthodes mécaniques peuvent être utilisées pour la TBP. SITUATION À L HÔPITAL DE LA CITÉDELASANTÉ Il existe peu de données québécoises documentant l utilisation de la TBP auprès des patients médicaux. Afin de dresser un portrait de la situation locale actuelle, une évaluation par critères explicites a été menée à l Hôpital de la CitédelaSanté en 2007 par Dr Martin Archambault 2. L analyse des données a permis de constater que seulement 45 % des patients à risque de TEV recevaient une TBP. Il s agit d une statistique préoccupante puisque 50 à 70 % des thromboses symptomatiques et 70 à 80 % des EP mortelles se produisent chez les patients médicaux 3. On a attribué le faible taux d utilisation à l oubli de l évaluation systématique du risque thromboembolique du patient. Le rapport a émis quelques recommandations dont une portant sur la nécessité de développer des méthodes visant à promouvoir l usage optimal de la TBP. Parallèlement, l American College of Chest Physicians, dans son dernier consensus, a émis une recommandation de grade 1A encourageant l instauration de mesures actives visant à promouvoir l usage de la TBP au sein de tout centre de soins généraux. Dans cette optique, le département de pharmacie a développé un programme de TBP qui sera implanté sur les unités de médecine à partir de cet automne. LE PROGRAMME DE THROMBOPROPHYLAXIE Ce programme implique divers éléments : Un formulaire d ordonnance préimprimé pour les unités de médecine Des séances de formation continue adressées au personnel médical et pharmaceutique Du matériel promotionnel tel un aidemémoire plastifié format de poche et affiches Une équipe de résidents en pharmacie qui identifiera les patients médicaux susceptibles de bénéficier d une TBP et abordera le sujet avec le médecin traitant LA PROPHYLAXIE DE LA THROMBOEMBOLIE VEINEUSE Généralités Les TEV incluent plusieurs manifestations telles que la thrombose veineuse profonde (TVP) des membres inférieurs et supérieurs, l embolie pulmonaire (EP) et d autres rares manifestations thromboemboliques viscérales comme la thrombose des veines sushépatiques (syndrome de Budd Chiari) ou la thrombose des veines cérébrales. La pathophysiologie d une TEV repose sur plusieurs facteurs de risque cardinaux dont les trois principaux ont été identifiés il y a plus de 100 ans par Virchow (stase veineuse, hypercoagulabilité et dommage endothélial) 4,5. La stase veineuse est associée à l immobilisation prolongée, l obésité, l insuffisance veineuse, l hypovolémie, l insuffisance cardiaque et les états de choc. L hypercoagulabilité peut être associée à des facteurs héréditaires comme les déficiences en antithrombine, en protéines C et S ou des polymorphismes de facteurs de la coagulation (facteur V Leiden et mutation du facteur II G20210A). Elle peut aussi être acquise dans le cadre d un cancer, d un syndrome myéloprolifératif, du syndrome antiphospholipide et même de façon paradoxale suite au développement d anticorps antihéparine. Finalement, le dommage endothélial peut être de nature chimique ou chirurgicale.
L American College of Chest Physician, dans son consensus de 2008 (Chest 2008), recommande l utilisation de la TBP pharmacologique pour diminuer de façon significative les événements thromboemboliques (grade 1A) 3. Sans TBP, l incidence de TVP acquise en milieu hospitalier est approximativement 10 % à 40 % en soins médicaux. L objectif principal de la TBP est la réduction de la mortalité et de la morbidité associée à l embolie pulmonaire et secondairement, la réduction de la TVP proximale de par son association étroite avec l incidence d embolie pulmonaire et du syndrome postphlébitique. En troisième lieu, la TBP permet aussi la prévention de la TVP distale. Bien que celleci soit moins importante sur le plan de la mortalité hospitalière, elle peut cependant être associée à l insuffisance veineuse chronique. Identification des patients à risque de thromboembolie veineuse Les facteurs de risque de thrombose veineuse acquis et congénitaux sont cumulatifs. Certaines thrombophilies héréditaires prédisposent au développement de TEV. Entre autres, la déficience en antithrombine et la mutation du facteur V de Leiden ont été décrites comme des facteurs de risque importants 7. Le risque de TEV double à chaque décennie chez les patients à partir de l âge de 40 ans 8. L immobilisation est fréquente autant durant le séjour hospitalier qu après le congé de l hôpital et contribue de manière importante au risque de TEV. Son impact, pris de façon isolée, est difficile à établir compte tenu des comorbidités associées et de la définition variable de ce facteur de risque. L obésité, définie par un indice de masse corporelle supérieur à 30 kg/m 2, augmente de 1,5 à 3 fois le risque de TEV 9. L installation de cathéters veineux centraux est associée à une augmentation du risque de TEV dans le réseau veineux du cathéter, ce qui peut mener à des embolies pulmonaires 10. Par contre, la majorité des événements sont asymptomatiques et de signification clinique incertaine. En ce qui concerne l hormonothérapie, les contraceptifs de deuxième et de troisième génération augmentent respectivement le risque de TEV de trois à quatre fois. Le risque est principalement influencé par la durée d utilisation et par la dose d oestrogène 11. Chez les femmes recevant une hormonothérapie substitutive, un risque de TEV quatre fois supérieur a été observé. Une étude de cohorte populationnelle mentionne que les maladies inflammatoires aigues de l intestin sont associées à un risque trois fois supérieur de TVP et EP 12. Une sousanalyse de l étude MEDENOX (The prophylaxis in medical patients with enoxaparin) a rapporté que l incidence de TVP chez les patients hospitalisés dans le cadre d une infection sérieuse était de 15,5 % lorsque aucune TBP n était administrée 13,14. Le syndrome antiphospholipide se manifeste parfois par la présence d une thrombose veineuse ou artérielle ou par la présence de morbidités obstétricales telles les pertes fœtales à répétition ou la mort in utero. La thrombocytopénie induite par l héparine (TIH), peut contribuer au développement de TEV de l ordre de 36 % à 52 % 15. Les patients hospitalisés en soins médicaux sont à risque de TEV de par les pathologies pour lesquelles ils sont traités. L infarctus du myocarde est associé à une incidence de TEV pouvant aller jusqu à 24 %, variable en fonction du degré d anticoagulation nécessaire pour traiter la pathologie coronarienne 3. Cette forte incidence est reliée au fait que les patients sont plus âgés, immobilisés et qu ils peuvent développer de l insuffisance cardiaque. De plus, l obésité, souvent présente chez ces patients, peut causer une stase veineuse aux membres inférieurs 3. L insuffisance cardiaque et respiratoire contribue également à l augmentation du risque thromboembolique 16. Chez les patients en phase aiguë d AVC ne recevant pas de TBP, une analyse a montré que la prévalence de TVP est de 53 % et celle d EP de 6 %. Un épisode passé de thromboembolie est considéré comme étant un puissant facteur de risque de récurrence 3. Le risque de thrombose chez les patients atteints d un cancer est sept fois supérieur 17. Ce risque augmente davantage en relation avec les traitements chirurgicaux, radiooncologiques, chimiothérapeutiques ou hormonaux. Un cancer actif compte pour 20 % des nouveaux épisodes de TEV diagnostiqués 6. La TEV est l une des complications les plus fréquentes chez les patients atteints de cancer et représente une problématique particulière puisque ces patients sont également à risque accru de saignement. Les sites tumoraux présentant les plus grands risques de TEV sont le cerveau, l ovaire, le pancréas, le colon, l estomac, les poumons, la prostate et le rein 3,17. Moyens mécaniques Le but des méthodes mécaniques est de s opposer à la stase veineuse pour accélérer le flux sanguin dans les membres inférieurs. Les moyens mécaniques actuellement disponibles sont la contention élastique (bas de support) et la compression pneumatique intermittente. Les moyens mécaniques ont un effet additif au traitement antithrombotique justifiant leur emploi combiné dans certaines circonstances à très haut risque 6. Lorsque l utilisation des antithrombotiques est contreindiquée, ou que les risques hémorragiques surpassent les bénéfices, la prévention par les moyens mécaniques est parfois la seule alternative. Mesures pharmacologiques Les antithrombotiques sont employés dans le but de prévenir la formation de thrombus veineux ou à la limite d en
limiter l extension. Ils agissent au niveau des mécanismes de l hémostase, d où leur potentiel hémorragique. Pour chaque patient, il est important d évaluer les bénéfices par rapport aux risques. Les contreindications à l emploi d un antithrombotique sont : un saignement actif, un désordre de coagulation majeur, un décompte plaquettaire inférieur à 50 x 10 9 /L, un saignement intracrânien de moins de cinq jours, et une TIH (pour l HNF et les HFPM) 3. Les principaux agents thromboprophylactiques au formulaire de l Hôpital de la CitédelaSanté sont l HNF et l énoxaparine. L étude MEDENOX a démontré chez les patients en soins médicaux qu une TBP avec l énoxaparine 40 mg souscutané die est plus efficace que le placebo en prévention de la TEV 13. L administration de HNF tid serait plus efficace que l administration bid mais causerait plus de saignements 18. Des évidences cliniques suggèrent que les HFPM sont aussi efficaces que l HNF tid avec les avantages de causer moins de saignements, d être associées à une incidence moindre TIH et d être plus économiques 15,19,20. De plus, le temps de demivie des HFPM étant plus long, il est possible de les administrer une fois par jour comparativement à l HNF qui doit être donnée deux ou trois fois par jour. évitable si des mesures sont instaurées pour en diminuer le risque. Le tout implique une évaluation du patient dès son hospitalisation et l application des mesures prophylactiques lorsqu il y a présence de facteurs de risque. La décision d initier une TBP doit aussi tenir compte des contreindications possibles et de la fonction rénale du patient. L emploi des méthodes mécaniques comme seul moyen de TBP devrait être considéré uniquement en présence d une contreindication à l utilisation des agents recommandés. Enfin, nous croyons que le programme implanté par le département de pharmacie cet automne permettra d optimiser l usage de TBP chez les patients médicaux et nous espérons que la démarche clinique de l évaluation systématique du risque thromboembolique perdure une fois le projet terminé. En ce qui concerne la durée de traitement, la TBP doit être poursuivie jusqu à une mobilisation adéquate ou jusqu au congé de l hôpital. Pour les patients à plus haut risque, certaines études ont montré une réduction supérieure de l incidence de TVP lorsque la TBP était prescrite pour 30 jours 21. Une prophylaxie peut être suggérée au congé de l hôpital si le patient présente plusieurs facteurs de risque 3. L utilisation de l acide acétylsalicylique (AAS) et autres antiplaquettaires est préconisée lors d événements vasculaires majeurs ou de maladies athérosclérotiques, mais aucune évidence ne suggère un bénéfice en TBP 3. La feuille d ordonnance préimprimée de thromboprophylaxie L ordonnance préimprimée a été conçue afin de faciliter la prescription TBP. Vous remarquerez deux éléments importants : 1. L absence d HNF : l énoxaparine sera préconisée pour les raisons mentionnées précédemment. 2. La présence de deux posologies d énoxaparine : 40 mg s.c. die et 30 mg s.c. die pour les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min. CONCLUSION La TEV est une complication fréquente chez les patients hospitalisés pour des soins médicaux et elle est facilement
RÉFÉRENCES 1. Kahn S, Panju A, Geerts W. et coll. Multicenter Evaluation of the Use of Venous Thromboembolism Prophylaxis in Acutely Ill Medical Patients in Canada. Thromb Res 2007; 119(2):146 154. 2. Archambault M. Comité d évaluation de l acte médical du département de médecine générale et familiale : Prophylaxie des maladies thromboemboliques. CSSS de Laval 2007 (rapport interne). 3. Geerts W, Bergqvist D, Pineo G et coll. Prevention of Venous Thromboembolism: American College of Chest Physicians EvidenceBased Clinical Practice Guidelines (8 th Edition). Chest 2008; 133:381453. 4. Dickson BC. Venous thrombosis: on the history of Virchow s triad. UTMJ. 2004; 81:166171. 5. Virchow R. Neuer fall von todlichen. Emboli der lungenarteri. Arch Pathol Anat. 1856; 10:2258. 6. Anderson FA Jr, Wheeler HB. Venous thromboembolism: risk factors and prophylaxis. Clin Chest Med 1995; 16:23551. 7. Bick RL. Hypercoagulability and thrombosis. Med Clin North Am 1994; 78:63565. 8. Anderson FA Jr, Wheeler HB, Goldberg RJ et coll. A population based perspective of the hospital incidence and casefatality rates of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. The Worschester DVT Study. Arch Intern Med 1991; 151:9338. 9. Samama MM. An epidemiologic study of risk factors for deep vein thrombosis in medical outpatients: The Sirius study. Arch Int Med 2000; 160:341520. 14. Alikhan R, Cohen AT, Combe S et coll. MEDENOX Study. Risk factors for venous thromboembolism in hospitalized patients with acute medical illness: analysis of the MEDENOX Study. Arch Intern Med 2004; 164: 963 8. 15. Warkentin TE. Think of HIT. Hematology 2006; 1: 408. 16. Kleber FX, Witt C, Vogel G et coll. Randomized comparison of enoxaparin with unfractionated heparin for the prevention of venous thromboembolism in medical patients with heart failure or severe respiratory disease. AHJ 2003; 145 : 61421. 17. Heit JA, Silverstein MD, Mohr DH et coll. Risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism: A populationbased casecontrol Study. Arch Intern Med 2000; 160:80915. 18. King C, Holley A, Jackson J et coll. Twice vs Three Times Daily Heparin Dosing for Thromboembolism Prophylaxis in the General Medical Population: A Metaanalysis. Chest 2007; 131:5071. 19. Bergmann JF, Neuhart E. A multicenter randomized doubleblind study of enoxaparin compared with unfractionated heparin in the prevention of venous thromboembolic disease in elderly inpatients bedridden for an acute medical illness. Thromb Haemost. 1996; 76:52934. 20. Hirsh J, Raschke R. Heparin and lowmolecularweight heparin. Chest. 2004; 126:188S203S. 21. Hull RD, Schellong SM, Tapson VF et coll. Extendedduration venous thromboembolism prophylaxis in acutely ill medical patients with recent reduced mobility: The EXCLAIM study. 2007 Congress of the International Society on Thrombosis and Hemostasis; July 713, 2007; Geneva, Switzerland. Latebreaking clinical trials, abstract OS001. 10. Bern MM, Lokich JJ, Wallach SR et coll. Very low doses of warfarin can prevent thrombosis in central venous catheters. A randomized prospective trial. Ann Intern Med 1990; 112:4238. 11. Lidegaard O, Edstrom B, Kreiner S. Oral contraceptives and venous thromboembolism: A fiveyear national casecontrol study. Contraception.2002; 65:187196. 12. Bernstein CN, Blanchard JF, Houston DS et coll. The incidence of deep venous thrombosis and pulmonary embolism among patients with inflammatory bowel disease: A populationbased cohort study. Thromb Haemost 2001; 85:4304. 13. Samama MM, Cohen AT, Damon JY et coll. A comparison of enoxaparin with placebo for the prevention of venous thromboembolism in acutely ill medical patients. NEJM 1999; 341:793800.
ORDONNANCES THROMBOPROPHYLAXIE MÉDICALE CRITÈRES D UTILISATION : Insuffisance cardiaque décompensée OU Insuffisance respiratoire aiguë OU Durée d alitement prévue 3 jours ET au moins un des critères suivants : Antécédent de thromboembolie Septicémie Maladie inflammatoire de l intestin Cancer actif et/ou ses traitements (hormonothérapie, chimiothérapie et radiothérapie) Maladie neurologique aiguë (ex. : sclérose en plaques, syndrome de GuillainBarré, AVC, etc.) D autres facteurs peuvent être considérés lors de l évaluation du risque thrombotique (cf. verso) CRITÈRES D EXCLUSION : Présence de coagulopathie ou de saignement actif Patient recevant un anticoagulant oral Patient sous héparine ou HFPM à dose thérapeutique Antécédent de thrombocytopénie induite par l héparine Décompte plaquettaire inférieur à 50 x 10 9 /L POSOLOGIE : Énoxaparine (Lovenox MD ) 40 mg s.c. die Énoxaparine (Lovenox MD ) 30 mg s.c. die si Cl cr < 30 ml/min Poursuivre la thromboprophylaxie ad mobilisation ou jusqu au congé pour certains patients à haut risque. RAPPEL : 1. Favoriser la mobilisation précoce lorsque possible. 2. Si patient à haut risque de saignement, favoriser les moyens mécaniques. 3. Si présence d un cathéter épidural toujours aviser l anesthésiste. Date : Heure : Signature : N o de permis : 621200022 ORDONNANCES THROMBOPROPHYLAXIE MÉDICALE 1 de 1 Date : 20080929 DOSSIER MÉDICAL Copie jaune : Pharmacie Copie rose : Unité de soins
AUTRES FACTEURS DE RISQUE DE LA THROMBOEMBOLIE VEINEUSE À CONSIDÉRER : Âge > 40 ans Contraception orale avec oestrogènes ou hormonothérapie substitutive Déficience en antithrombine, protéines C et S Dysfibrinogénémie Facteur V de Leiden Grossesse et postpartum < 1 mois Hémoglobinurie paroxystique nocturne Mutation de la prothrombine Obésité (IMC > 30) Syndrome antiphospholipide Syndrome myéloprolifératif Syndrome néphrotique Veines variqueuses 621200022 ORDONNANCES THROMBOPROPHYLAXIE MÉDICALE 1 de 1 Date : 20080929 DOSSIER MÉDICAL Copie jaune : Pharmacie Copie rose : Unité de soins