Reconnaître, comprendre, et traiter la primo-infection à VIH Faut-il traiter les primo-infections en 2010?
La primo-infection à VIH Trois à six semaines après la contamination par le VIH, des anticorps anti-vih deviennent détectables dans le sérum des malades infectés. Dans plus de la moitié des cas, des symptômes cliniques accompagnent cette séroconversion. On parle alors de syndrome rétroviral aigu (D. Cooper et al., Lancet 1985;1:537-540) ou de primo-infection symptomatique.
Manifestations cliniques et biologiques
Manifestations cliniques Date de début : le plus souvent 10 à 15 jours après la contamination extrêmes : 5-30 jours Des symptômes fonctionnels fréquents mais peu spécifiques (syndrome pseudo-grippal). Des signes cliniques inconstants mais évocateurs Cutanéomuqueux ganglionnaires neurologiques digestifs Durée d évolution : 2 semaines (médiane)
Symptômes chez 31 malades lors de la première consultation Fièvre 87 % Eruption cutanée 68 % Dysphagie 48 % Myalgies 42 % Céphalées 39 % Diarrhée 32 % Douleurs abdomen 32 % Arthralgies 29 % Toux 26 % Nausées 26 % Malaise 26 % Fatigue 26 % Vomissements 23 % Amaigrissements 13 % Ulcères buccaux 13 % Autres 48 % S. Kinloch de Loës, CID 1993;17:59-65
Signes cutanéo-muqueux Pharyngite > 60% angine érythémateuse angine érythémato-pultacée angine pseudomembraneuse Eruption cutanée ~ 50% rash maculopapuleux début 2-3 jours après la fièvre, durée ~ 10 jours siège : tronc, visage, membres Ulcérations muqueuses ~ 30%
JI Porras-Luque, Arch Dermatol
JI Porras-Luque, Arch Dermatol 1998
Association caractéristique de signes cutanéomuqueux Eruption cutanée 10 7 4 6 1 Ulcérations buccales 2 0 0 Ulcérations génitales S. Kinloch de Loës, CID 1993;17:59-65
Signes ganglionnaires Polyadénopathies superficielles > 50% apparition au cours de la 2 ème semaine quand les signes infectieux s amendent dans les sites cervicaux et axillaires régression lente en plusieurs mois Splénomégalie < 20%
Signes digestifs et neurologiques Signes digestifs ~ 30% la diarrhée est la plus fréquente ulcérations oesophagiennes candidose oro-digestives Signes neurologiques ~ 10% méningo-encéphalite méningite lymphocytaire polyradiculonévrite mononévrite (paralysie faciale périphérique)
Manifestations biologiques Anomalies hématologiques thrombopénie ~ 75% leuconeutropénie ~ 50% lymphocytes : lymphopénie initiale hyperlymphocytose à partir de la 2 ème semaine syndrome mononucléosique, durée 2-3 semaines l'augmentation des lymphocytes porte surtout sur les CD8 la lymphopénie CD4 est d'emblée majeure et persiste ensuite Hépatite aiguë cytolytique ~ 50% souvent asymptomatique, durée quelques semaines
Diagnostic de la primo-infection à VIH
Diagnostic positif = diagnostic virologique 3 marqueurs, par ordre chronologique d'apparition : l'arn VIH plasmatique détectable dès le 10 ème jour après la contamination, mais... réalisation limitée à des laboratoires de virologie spécialisés coût élevé l'antigénémie p24 détectable environ 15 jours après la contamination, persiste ~ 15 jours simple, rapide, peu coûteux : méthode de dépistage les anticorps anti-vih détectables en ELISA 22-26 jours après la contamination tests fiables, rapides, en amélioration constante
Evolution des marqueurs virologiques au cours de la primo-infection à VIH Titre des marqueurs Période symptomatique Seuil de détection des marqueurs J0 11-12 14-15 20-21 28-29 ARN VIH plasmatique Ag p24 Fenêtre sérologique Ac anti-vih / ELISA Temps (j) Ac anti-vih /WB
Faut-il traiter la PI-VIH? Bilan des connaissances acquises Les primo-infections symptomatiques sont suivies d'une évolution rapide vers le SIDA (en l'absence de traitement)
Risk of developing AIDS after primary acute HIV-1 infection 134 malades récemment infectés par le VIH : 23 primo-infections symptomatiques (PIS) 111 séroconversions asymptomatiques (SCA) PIS plus fréquente après contamination sexuelle : 19/23 (83 %) vs 40/111 (36 %), p = 0,00001. Risque de développer le SIDA plus important après PIS qu'après SCA : 68% à M56 vs 20% à M66, p = 0,026. A. Sinicco et al. J. AIDS 1993;6:575-81
Suivi prolongé (7,2 ans) d'homosexuels dont la contamination par le VIH a pu être datée. 19 PIS 29 SCA P Age moyen (années) CDC stade IV CD4<200.10 6 /l SIDA Décès/SIDA 32.8 18 (95%) 16 (84%) 11 (58%) 10 (53%) 33,7 19 (66%) 16 (55%) 8 (28%) 2 ( 7%) NS <0,001 <0,01 <0,02 <0,0001 PIS: primo-infection symptomatique SCA: séroconversion asymptomatique S. Lindbäck et al. BMJ 1994;309:1535-7
Influence des manifestations neurologiques 277 malades inclus dans SEROCO dans l'année suivant la contamination : 135 à la suite d'une primo-infection symptomatique 112 sans symptômes neurologiques (N-) 23 avec des symptômes neurologiques (N+) 142 à la suite d'une séroconversion asymptomatique (NPI) Survie à 60 mois sans SIDA : groupe NPI 90% groupe N- 80% groupe N+ 60% F. Boufassa et al. J Infect Dis 1995;171:1190-5
Faut-il traiter la PI-VIH? Bilan des connaissances acquises Les primo-infections symptomatiques sont suivies d'une évolution rapide vers le SIDA (en l'absence de traitement) Un traitement antirétroviral puissant initié au moment de la primo-infection pourrait permettre de transformer efficacement cette histoire naturelle de mieux préserver les réponses immunes anti-vih
A controlled trial of ZDV in primary HIV infection 77 patients : 68 M/9 F, mean age : 31.5 (18.5-63.4) Risk factors : Homosexuality 65% IVDU 8% Heterosexuality 25% other/unknown 2% Mean duration of follow-up: 15.4 months Ongoing ARS at the time of inclusion: 72/77 (94 %) Mean duration of symptoms: 29.3 days (4-107) ZDV: 25.4 d PCB: 28.5 d Mean time before inclusion: 25.3 days (4-85) S Kinloch et al. N Engl J Med 1995;333:408-13
Efficacité du traitement (1) : IO Zidovudine 1 Proportion without Opportunistic infections 0,8 0,6 0,4 0,2 p = 0,009 Placebo 0 0 6 12 18 24 30 36 Months S Kinloch et al. N Engl J Med 1995;333:408-13
Efficacité du traitement (2) : CD4 800 CD4 cells/mm 3 700 600 500 Zidovudine 400 Placebo 300 0 1 3 6 12 18 24 S Kinloch et al. N Engl J Med 1995;333:408-13
Treatment of primary HIV-1 infection with potent ART reduces frequency and rapid progression to AIDS Cohorte primo-infection de Seattle : 67 patients 20 patients traités par zidovudine, lamivudine et indinavir 47 patients non traités (initialement) Survenue d'infections opportunistes (B/C CDC 1993) 1/20 (5 %) vs 10/47 (21,3 %) Réduction de risque : 90 %, p = 0,02 CD4 < 200/mm 3 à S 78 0/20 vs 6/47 (13 %), p < 0,04 M. Berrey, JID 2001;183:1466
Quel bénéfice immunovirologique d'un traitement ARV précoce au cours de la primo-infection? 3 groupes de patients avec primo-infection "NoRx" : pas d'arv, suivi pendant au moins 24 mois (J0 = diagnostic) "Acute" : début ARV dans les 2 semaines après une sérologie négative, pendant au moins 12 semaines, puis arrêt (= J0) "Early" : début ARV 2 et 6 semaines après une sérologie négative, pendant au moins 12 semaines puis arrêt (= J0) "NoRx" "Acute" "Early" n=337 n=13 n=45 CV (log c/ml) 4,9 5,4 4,8 CD4 (/mm 3 ) 472 465 498 Homme 91 % 100 % 87 % % Blancs 75 % 77 % 87 % Age (moy., ans) 33 33 34 Nb. semaines avant HAART Nb. semaines sous HAART N/A 5 11 N/A 83 88 Diff CD4 (IC 95 %) Diff log CV (IC 95 %) S24 S48 S72 S24 S48 S72 NoRx Acute -132 (-213, -51) -120 (-217, 24) -125 (-247, -3) 0,69 (0,38-1,0) 0,59 (0,16-1,0) 0,68 (0,07-0,81) NoRx - Early -126 (-163, -88) -119 (-169, -68) -79 (-146, -11) 0,51 (0,35-0,68) 0,10 (-0,15-0,35) -0,10 (-0,47-0,27) Hecht F., JID 2006; 194:725 733
Le traitement antirétroviral des primo-infections : la fin d'une chimère? Question : un traitement ARV de quelques mois introduit au moment de la primo-infection permet-il de modifier significativement l'histoire naturelle de l'infection par le VIH? Charge virale Pas de traitement? HAART Temps Streeck H., IAC 2006, Abs. MOAX0104 et Hoen B., IAC 2006, Abs. MOPE 0059
Traiter les primo-infections symptomatiques pendant 6 mois : quel bénéfice immunovirologique? Suivi prospectif de 20 patients depuis le diagnostic de primo-infection symptomatique 12 reçoivent un traitement ARV pendant 6 mois 8 ne reçoivent aucun traitement 10 8 p = 0,96 Sous traitement ARV Sans traitement ARV Charge virale (c/ml) 10 7 10 6 10 5 10 4 10 3 10 2 10 1 p = 0,02 p = 0,03 p = 0,2 Seuil de détection 50 c/ml CD4/mm 3 1 400 1 200 1 000 800 600 400 200 p = 0,9 p = 0,1 p = 0,007 p = 0,2 0 60 180 360 Jours après diagnostic 0 60 180 360 Jours après diagnostic Streek H., JID 2006; 194:734 9
le meilleur de CROI 2008 Un traitement antirétroviral temporaire entrepris au moment de la primo-infection abaisse le setpoint viral : résultat d'un essai randomisé Randomisation 3 groupes (n=31) ARV 24 semaines ARV 60 semaines Pas d'arv Critères de jugement = CV 36 semaines après arrêt du traitement randomisation chez les non traités Traitement ZDV + 3TC + EFV + LPV/r Arrêt LPV/r quand CV indétectable Résultats Pas de différence entre 24 et 60 semaines de traitement Réduction de 0,9 log 10 c/ml du setpoint viral 36 semaines après - arrêt du traitement (groupes traitement) - l'inclusion (groupe sans traitement) ARN VIH plasmatique, log 10 copies/ml 7 6 5 4 3 2 1 Randomisation/début HAART, groupe traitement J0 = randomisation, groupe sans traitement Début HAART J0 = arrêt ARV, groupes traitement 0 4 8 12 24 36 Semaines 76 Sans traitement Avec traitement Steingrover R, CROI 2008, Abs. 698b
le meilleur de CROI 2008 Le temps avant diminution des CD4 à moins de 350/mm 3 n'est pas plus long chez les patients ayant reçu un traitement précoce au moment de la primo-infection 75 Cohorte PRIMO : 451 patients inclus < 2 mois après la contamination - 73 patients avec traitement ARV immédiat pendant 6 à 24 mois puis arrêt (traitement précoce et court, TPC) - 149 sans traitement initial (traitement différé, TDIF) Calcul d'un score de propension à recevoir un traitement ARV immédiat Appariement de 63 patients de chaque groupe sur ce score de propension 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Nombre de mois à partir de : l'interruption des ARV (TPC) l'inclusion dans la cohorte (TDIF) % cumulé de patients ayant CD4 < 350/mm 3 à M36 TPC : 42 % TDIF : 43 % p logrank = 0,20 0 10 20 30 40 50 60 Mois Conclusion : un traitement précoce et court de la primo-infection ne modifie pas l'histoire naturelle (temps avant CD4 < 350/mm 3 ) Desquilbet L, CROI 2008, Abs. 694
le meilleur de CROI 2010 Etude ACTG A5217 (SETPOINT) : 9 mois d'arv après primo-infection ne retardent que peu le moment de (ré)introduire un traitement ARV (1) Question posée Un traitement ARV de 9 mois commencé moins de 6 mois après la contamination permet-il de diminuer le "setpoint" après l'arrêt du traitement par rapport à l'absence de traitement? Critères d'éligibilité Infection VIH < 6 mois CD4 > 350/mm 3 Etape 1 : randomisation A : ARV 36 semaines B : pas de traitement Suivi : 96 semaines Infection récente Adultes naïfs d'arv n = 150 Randomisation Etape1 Bras A Bras B Etape 2 : dans les 2 bras, introduction (ou reprise) d'un traitement ARV si : CD4 < 350/mm 3 à S12 ou < 200/mm 3 (ou < 14 %) à tout moment CV > 750 000 c/ml après S4 ou > 200 000 c/ml après S12 Survenue de manifestations cliniques stade B ou C Critère de jugement principal : CV (log 10 c/ml) à S72 (bras A et B) et à S36 (bras B) Traitement TDF/FTC + LPV/r Jusqu'à S36 Sans traitement Jusqu'à S96 Sans traitement S36-S96 76 Eligibilité à l'étape 2 Hogan C, CROI 2010, Abs. 134
le meilleur de CROI 2010 Etude ACTG A5217 (SETPOINT) : 9 mois d'arv après primo-infection ne retardent que peu le moment de (ré)introduire un traitement ARV (2) 77 Avis du DSMB le 25 juin 2009 Analyse des 79 premiers patients randomisés depuis plus de 72 semaines Eligibilité à l'étape 2 (introduction ou reprise des ARV) significativement plus fréquente chez les patients du bras B Éligibilité à l'étape 2 Bras A (ARV) Bras B (pas d'arv) à S72 4/39 (10 %) 20/40 (50 %) à S36-11/40 (27,5 %) Recommandation d'arrêter l'étude en raison de l'impossibilité de conclure à la question posée sur l'abaissement du setpoint Conclusions La progression rapide vers la nécessité de débuter un traitement ARV a empêché de mesurer l'impact du traitement sur le setpoint L'intervention thérapeutique (36 semaines d'arv) n'a retardé que modestement le moment de ré-introduire les ARV L'impact sur le setpoint ne semble pas un bon "surrogate marker" pour évaluer l'efficacité d'un traitement ARV introduit en primo-infection Hogan C, CROI 2010, Abs. 134
le meilleur de CROI 2010 Etude ACTG A5217 (SETPOINT) : 9 mois d'arv après primo-infection ne retardent que peu le moment de (ré)introduire un traitement ARV (3) 78 Probabilité de non échec virologique Délai d'atteinte des critères de passage à l'étape 2 (entre S0 et S96 dans les 2 bras) Délai d'atteinte des critères de passage à l'étape 2 (à partir de S36 pour le bras A) 1 1 0,8 Bras A 0,8 Bras A 0,6 0,6 0,4 0,2 Log rank test p < 0,001 Bras B 0,4 0,2 Bras B 0 12 24 36 48 60 72 84 96 Semaines Nombre de patients 0 12 24 36 48 60 72 84 96 Semaines Nombre de patients Bras A 65 59 54 49 44 36 30 25 19 Bras A 49 44 36 30 25 19 Bras B 64 57 42 31 25 19 15 12 10 Bras B 64 57 42 31 25 19 15 12 10 Hogan C, CROI 2010, Abs. 134
Effet de différentes durées de traitement ARV au moment de la PIV Cohorte CASCADE (patients inclus moins de 6 mois après leur contamination après 1996) : extraction et suivi de patients non traités initialement : n = 675, dont 226 seront traités par la suite traités dans les 6 mois suivant la contamination : n = 348, dont 147 arrêteront le traitement après 6 mois ou moins (n = 38) 6 à 12 mois (n = 40) plus de 12 mois (n = 69) Pantazis N, AIDS 2008;22:2441
La réponse T CD4 anti-vih : un élément clé du contrôle de la réplication du VIH? Au cours de l'infection chronique, la réponse T CD4 anti-vih n'est habituellement pas détectable sauf chez les patients ALT est peu ou pas restaurée par les ARV Au cours de la primo-infection non traitée pas de réponse CD4 traitée par HAART une réponse T CD4 anti-vih apparaît en quelques semaines et se maintient dans le temps ES Rosenberg, et al., Science 1997 Nature 2000
Faut-il traiter la PI-VIH? Bilan des connaissances acquises Les primo-infections symptomatiques sont suivies d'une évolution rapide vers le SIDA (en l'absence de traitement) Un traitement antirétroviral puissant initié au moment de la primo-infection pourrait permettre de transformer efficacement cette histoire naturelle de mieux préserver les réponses immunes anti-vih Un traitement antirétroviral puissant initié au moment de la primo-infection ne permet pas d'éradiquer le VIH de réduire l essaimage précoce du VIH
Potent ART of primary HIV-1 infection : partial normalization of T lymphocyte subsets and limited reduction of HIV-1 DNA despite clearance of plasma viremia 16 patients traités tôt après une PIS ZDV + LMV + IDV 13 patients traités jusqu'à S52 17 patients ayant une PIS mais non traités pendant la première année HIV-1 RNA (log copies/ml) 7 6 5 4 3 2 1 0 Treated PHI 10000 HIV-1 DNA (copies/µg PBMC DNA) 1000 100 10 Treated PHI -4 0 16 14 Untreated PHI Treated PHI 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Time (weeks) 16 16 16 13 13 12 13 12 13 12 13 13 13 12 16 13 15 14 11 13 Untreated PHI Treated PHI -4 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Time (weeks) 13 12 12 10 13 12 12 10 13 7 6 6 4 5 3 3 Zaunders et al, J Infect Dis 1999;180:320-9
The effect of commencing CART soon after HIV infection on viral replication and antiviral responses 12 patients traités par zidovudine + lamivudine + ritonavir dans les 90 jours de la contamination 7 sont restés sous HAART jusqu'à 24 mois 5 bien observants Quantification virale chez les 5 patients observants ARN VIH indétectable dans le plasma et les PBMC ADN VIH régulièrement détectable dans les lymphocytes circulants dans les lymphocytes tissulaires (GALT) Markowitz et al, J Infect Dis 1999;179:525-37
Cell-associated HIV-1 DNA quantitation after HAART-treated primary infection in patients with persistently undetectable PVL (1) ARN plasma Essai ANRS 053 50 copies/ml < 50 copies/ml ARN PBMC 50 copies/10 6 PBMC < 50 copies/10 6 PBMC ADN PBMC ARN et ADN LNMC (M18) I Garrigue et al, AIDS 2000;14:2851
Cell-associated HIV-1 DNA quantitation after HAART-treated primary infection in patients with persistently undetectable PVL (2) 64 patients, 45 toujours sous ARV à M18 27 patients ARN VIH indétectable dans plasma et PBMC 14 patients acceptent une biopsie ganglionnaire à M18 Résultats : à M18 chez ces 14 patients Réduction médiane de l'adn VIH dans les PBMC : 1 log ADN VIH dans les PBMC détectable chez 92,3 % des patients ADN VIH dans les LNMC détectable chez 100 % des patients I Garrigue et al, AIDS 2000;14:2851
Rapid accumulation of HIV in LT reservoirs during acute and early HIV infection : implications for timing of ART (1) 21 patients récemment infectés par le VIH ont une biopsie ganglionnaire avant traitement ARV 15 patients ont présenté une primo-infection symptomatique 6 patients ont fait une séroconversion asymptomatique Date de réalisation des biopsies : Dans les 10 jours du premier symptôme : 3 patients séronégatifs J15 J90 : 4 patients J91 J190 : 7 patients > J190 : 7 patients Un homosexuel a une biopsie axillaire à J2 du syndrome de PIS (contamination par voie rectale) Schacker et al, J Infect Dis 2000;181:354-7
Rapid accumulation of HIV in LT reservoirs during acute and early HIV infection : implications for timing of ART (2) 9 Log FDC 8 7 6 5 0 50 100 150 200 250 300 350 Days after onset of seroconversion symptoms Schacker et al, J Infect Dis 2000;181:354-7
Faut-il traiter la PI-VIH? Bilan des connaissances acquises Les primo-infections symptomatiques sont suivies d'une évolution rapide vers le SIDA (en l'absence de traitement) Un traitement antirétroviral puissant initié au moment de la primo-infection pourrait permettre de transformer efficacement cette histoire naturelle de mieux préserver les réponses immunes anti-vih Un traitement antirétroviral puissant initié au moment de la primo-infection ne permet pas d'éradiquer le VIH de réduire l essaimage précoce du VIH Les immuno-interventions avant arrêt de traitement antirétroviral ont un impact limité
Immuno-intervention dans la primo-infection à VIH : bilan des essais Vaccination (QUEST, PRIMOVAC) Activation de cellules quiescentes par IL-2 (PRIMOVAC) Administration d IF-α (PRIMOFERON) Interruptions séquentielles de traitement (PRIMSTOP) IF-α + IST (INTERPRIM)
QUEST : Study design Discontinue ART VL endpoint Group A ART Group B Alvac ART Group C Alvac Remune ART 0 4 8 12 16 20 24 0 4 8 12 16 20 24 Weeks from randomisation Weeks from ART discontinuation S. Kinloch-de Loes et al, J Infect Dis 2005; 192:607
QUEST : End of immunisation characteristics ART alone ART + Vaccine P value (Group A) (Groups B/C) N 27 52 CD4 count, median 735 [517, 1216] 795 [303, 1657] 0,36 [range] cells/mm 3 VL 50 c/ml, n (%) 27 (100.0) 48 (92.3) 0,36 Response to p24 0 [0, 410] 180 [0, 2000] 0,006* (CD4 ELISPOT), n = 18 n =32 median [range] SFC/10 6 PBMC Response to gag 0 [0, 230] 275 [0, 4255] 0,002* (CD8 ELISPOT), n = 18 n = 34 median [range] SFC/10 6 PBMC *Mann-Whitney test S. Kinloch-de Loes et al, J Infect Dis 2005; 192:607
QUEST : Primary endpoint VL < 3 log c/ml W24 after ART discontinued ART ART + Difference P value alone Vaccine (95% CI) (n = 27) (n = 52) 6 (22,2 %) 8 (15,4 %) -6,8 % (-23.5, 11.7) 0,54* *Fisher s exact test S. Kinloch-de Loes et al, J Infect Dis 2005; 192:607
Essai QUEST : absence de bénéfice de l'intervention vaccinale après suivi prolongé Suivi à 1 an post-arrêt de traitement ARV des patients inclus dans l'essai QUEST et n'ayant pas repris de traitement ARV 27 issus du bras traitement ARV seul (A) 49 issus des 2 bras avec intervention vaccinale (B/C) Pourcentage de patients avec CV < 1 000 c/ml à S48 : Bras A : 7,4 % - Bras B/C : 7,7 % Evolution CV et CD4 CV (c/ml) n Médiane 24 semaines après l'arrêt des ARV 48 semaines après l'arrêt des ARV Total Bras A Bras B/C Total Bras A Bras B/C 76 4,0 27 3,9 49 4,2 76 4,4 A vs B/C p = 0,60 p = 0,51 CD4 (/mm 3 ) n Médiane 75 644 26 656 49 625 75 613 A vs B/C p = 0,74 p = 0,84 27 4,3 26 616 49 4,4 49 613 Kinloch S., CROI 2006, Abs. 487
Schéma de l'essai PRIMSTOP (ANRS 100) Période de traitement antirétroviral ISP = Interruption séquentielle programmée de traitement I n = bilan immunologique n V n = bilan virologique n Diagnostic de Primo-Infection M6 post-arrêt de traitement ISP1 ISP2 ISP3 ISP4 J -7 J0 S34 S36 S48 S52 S64 S72 S84 S96 S108 I1 I2 I3 I4 I5 I6 I7 I8 I9 V1 V2 V3 V4 V5 V6 B.Hoen et al, J Acquir Immune Defic Syndr 2005;40:307
PRIMSTOP : Virologic success Endpoint Rate (%) Exact binomial 95% CI PVL < 50 c/ml throughout W84-W108* PVL < 400 c/ml throughout W84-W108 PVL < 1000 c/ml throughout W84-W108 PVL < 1000 c/ml by W108 1/26 3,9 % 0,1 19,6 3/26 11,5 % 2,5 30,2 5/26 19,2 % 6,6 39,4 7/26 26,9% 11,6 47,8 *: primary endpoint B.Hoen et al, J Acquir Immune Defic Syndr 2005;40:307
HIV-specific T-Cell responses at HAART discontinuation do not predict virologic success All subjects n = 26 Success n = 6 Failure n = 20 P Value Elispot CD8*(SFC/10 6 PBMCs) Week 0 981 [238 ; 2012] 741 [490 ; 1219] 1055 [210 ; 2041] 0,84 Week 72 1538 [668 ; 2397] 216 [0 ; 6051] 1563 [897 ; 2397] 0,31 Week 84 1266 [469 ; 2835] 419 [219 ; 1073] 2177 [606 ; 2919] 0,19 Elispot CD4*(SFC/10 6 PBMCs) Week 0 0 [0 ; 52] 0 [0 ; 0] 0 [0 ; 58] 0,67 Week 72 178 [54 ; 300] 170 [52 ; 222] 185 [55 ; 365] 0,54 Week 84 79 [0 ; 169] 75 [62 ; 307] 82 [0 ; 158] 0,64 Proliferative T-cell response (% responding patients) Week 0 15 33 10 0,22 Week 72 50 80 42 0,32 Week 84 58 80 53 0,36 B.Hoen et al, J Acquir Immune Defic Syndr 2005;40:307
le meilleur de l IAC 2006 Suivi prolongé des patients de l'essai Primstop 27 Médiane CV (log 10 /ml) Médiane CD4 /mm 3 7,00 6,00 5,00 4,00 3,00 2,00 1,00 0,00 1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0 PRIMSTOP Arrêt ARV Arrêt ARV Suivi cohorte PRIMO Mois 0 12 24 36 48 60 Au delà de M24, les valeurs de CV et de CD4 sont censurées en cas de reprise du traitement ARV Mois 0 12 24 36 48 60 A l arrêt des ARV Charge virale Rebond chez tous les patients (n = 22) Rebond médian : 3,1 log 10 c/ml CV > 4 log 10 /ml chez 68 % des patients CD4 Perte médiane de 240 CD4/mm 3 en 18 mois Temps depuis l'inclusion dans l'essai PRIMSTOP (mois) Hoen B., IAC 2006, Abs. MOPE0059
Faut-il traiter la PI-VIH? Bilan des connaissances acquises Les primo-infections symptomatiques sont suivies d'une évolution rapide vers le SIDA (en l'absence de traitement) Un traitement antirétroviral puissant initié au moment de la primo-infection pourait permettre de transformer efficacement cette histoire naturelle de mieux préserver les réponses immunes anti-vih Un traitement antirétroviral puissant initié au moment de la primo-infection ne permet pas d'éradiquer le VIH de réduire l essaimage précoce du VIH Les immuno-interventions avant arrêt de traitement antirétroviral ont un impact limité Il n'existe pas de preuve de la supériorité d'un traitement précoce sur un traitement différé
SPARTAK : a randomised trial comparing a short course of ART in PHI, with no therapy or continuous prolonged therapy Critères d'inclusion Primo-infection à VIH symptomatique 3 bras de randomisation A : Traitement ARV "court" (12 semaines) B : Traitement ARV "long" (48 semaines) C : Pas de traitement ARV Critère de jugement Délai entre contamination et lymphocytes CD4 < 350/mm 3
Faut-il traiter la PI-VIH? Bilan des connaissances acquises Les primo-infections symptomatiques sont suivies d'une évolution rapide vers le SIDA (en l'absence de traitement) Un traitement antirétroviral puissant initié au moment de la primo-infection pourrait permettre de transformer efficacement cette histoire naturelle de mieux préserver les réponses immunes anti-vih Un traitement antirétroviral puissant initié au moment de la primo-infection ne permet pas d'éradiquer le VIH de réduire l essaimage précoce du VIH Les immuno-interventions avant arrêt de traitement antirétroviral ont un impact limité Il n'existe pas de preuve de la supériorité d'un traitement précoce sur un traitement différé L'identification des patients susceptibles de bénéficier d'un traitement précoce pourrait se faire sur la base de : Critères cliniques : gravité (signes neurologiques) et durée des sympômes Critères biologiques?
CD4 cell count and HIV DNA level are independent predictors of disease progression after primary HIV-1 infection in untreated patients (1) Cohorte Primo ANRS 552 patients inclus avec primo-infection à VIH entre 1996 et 2004 163 patients ne reçoivent pas d'arv au moment de la PIV % de patients non traités sur 1996 2001 : 18 % % de patients non traités sur 2002 2004 : 43 % Etude des facteurs de risque de progression clinique (sida ou CD4 < 350/mm 3 chez les patients non traités) Goujard et al., Clin Infect Dis 2006; 42:709
CD4 cell count and HIV DNA level are independent predictors of disease progression after primary HIV-1 infection in untreated patients (2) CD4 cell count > 350 cells/mm 3 100 80 60 40 20 0 CD4 > 750 (n = 53) 500-750 (n = 63) < 500 (n = 47) Log rank p < 0,0001 0 12 24 Time since enrollment (months) Goujard et al., Clin Infect Dis 2006; 42:709
CD4 cell count and HIV DNA level are independent predictors of disease progression after primary HIV-1 infection in untreated patients (3) CD4 cell count > 350 cells/mm 3 100 80 60 40 20 0 HIV RNA < 4,0 (n = 52) 4,1-5,0 (n = 57) > 5,0 (n = 54) Log rank p < 0,0001 0 12 24 Time since enrollment (months) Goujard et al., Clin Infect Dis 2006; 42:709
CD4 cell count and HIV DNA level are independent predictors of disease progression after primary HIV-1 infection in untreated patients (4) CD4 cell count > 350 cells/mm 3 100 80 60 40 20 0 HIV DNA < 2,9 (n = 53) 3,0-3,4 (n = 59) > 3,4 (n = 43) Log rank p < 0,0001 0 12 24 Time since enrollment (months) Goujard et al., Clin Infect Dis 2006; 42:709
CD4 cell count and HIV DNA level are independent predictors of disease progression after primary HIV-1 infection in untreated patients (5) Risk factors for progression in the 163 patients untreated at the time of primary infection Risk factor Crude RH (95 % CI) P Adjusted RH (95 % CI) P CD4 cell count (per 100-cell decrease) 1,95 (1,63-2,32) < 0,0001 1,84 (1,52-2,23) < 0,0001 HIV RNA level (per 1-log 10 increase) 1,70(1,30-2,22) 0,0001 0,94 (0,67-1,32) 0,73 HIV DNA level (per 1-log 10 increase) 4,03(2,29-7,08) < 0,0001 2,73 (1,40-5,32) 0,003 Age at inclusion (> 33 years) 1,56(0,90-2,70) 0,11 1,55 (0,88-2,73) 0,13 CD4 cell count > 350 cells/mm 3 100 80 60 40 20 0 Baseline CD4 count > 628/mm 3 Baseline CD4 count < 628/mm 3 100 HIV DNA < 3.2 (n=34) HIV DNA < 3.2 (n=48) HIV DNA > 3.2 (n=29) Log rank P = 0.15 0 12 24 Time since enrollment (months) CD4 cell count > 350 cells/mm 3 80 HIV DNA > 3.2 (n=44) 60 40 20 Log rank P = 0.004 0 36 0 12 24 Time since enrollment (months) Goujard et al., Clin Infect Dis 2006; 42:709 36
Synthèse des connaissances acquises au cours de 10 ans de recherche clinique dans la PI-VIH Les primo-infections symptomatiques sont suivies d'une évolution rapide vers le SIDA (en l'absence de traitement) Un traitement antirétroviral puissant initié au moment de la primo-infection pourrait permettre de transformer efficacement cette histoire naturelle de mieux préserver les réponses immunes anti-vih Un traitement antirétroviral puissant initié au moment de la primo-infection ne permet pas d'éradiquer le VIH de réduire l essaimage précoce du VIH Les immuno-interventions avant arrêt de traitement antirétroviral ont un impact limité Il n'existe pas de preuve de la supériorité d'un traitement précoce sur un traitement différé L'identification des patients susceptibles de bénéficier d'un traitement précoce pourrait se faire sur la base de : Critères cliniques : gravité (signes neurologiques) et durée des symptômes Critères biologiques : lymphocytes CD4 et ADN VIH
Rates of HIV-1 Transmission per Coital Act, by Stage of HIV-1 Infection, in Rakai, Uganda Etude rétrospective de 230 couples monogames sérodifférents pour le VIH, en Ouganda Waiver MJ, J Infect Dis 2005; 191:1403 9
le meilleur de la CROI 2007 L'épidémiologie génotypique permet d'affiner la description de la transmission du VIH au Québec 5 L'épidémie d'infection à VIH est en progression au Canada où la transmission sexuelle prédomine et s'accroît Nb de cas prévalents 80 000 70 000 60 000 50 000 40 000 30 000 20 000 10 000 0 1975 1978 1981 1984 1987 1990 1993 1996 1999 2002 2005 80 60 40 20 0 Homo UDIV Hétéro 1981-83 1984-86 1987-89 1996 1999 2002 2005 L'étude de la dynamique de transmission du VIH au Québec par analyse génotypique populationnelle montre que : 1. 50 % des transmissions ont pour origine un sujet en primo-infection 2. 25 % des transmissions induisent un cluster de 2,7 ± 0,8 cas, 24 % des transmissions induisent un cluster de 8,8 ± 3,5 cas 51 % des transmissions ne donnent pas de clusters et proviennent principalement de sujets en infection chronique 3. les transmissions les plus récentes impliquent des virus résistants, en particulier aux INNTIs Brenner B, JID 2007,195:951-9
PI-VIH : traiter ou ne pas traiter? Balance avantage - inconvénients Avantages escomptés Inconvénients - risques encourus Moindre risque de progression Suppression virale et réduction du réservoir de cellules infectées Diminution du risque de transmission secondaire du VIH Traitement inutile pour les patients à faible risque de progression Sélection de virus résistants Toxicité des antirétroviraux Retentissement sur la qualité de vie Augmentation du risque de transmission de virus résistants
Qui? CONCLUSION PI-VIH symptomatique sévère et/ou prolongée CD4 < 500/mm 3 Préparation du patient comme en infection chronique Avec quoi? Trithérapie efficace Si INNTI envisagé : génotype préalable obligatoire Combien de temps? Pas de raison d'envisager un arrêt du traitement Perspectives Traiter plus fort? C'est à vous!