AVIS DE LA COMMISSION. 15 octobre 2003

COMMISSION DE LA TRANSPARENCE REPUBLIQUE FRANÇAISE AVIS DE LA COMMISSION 15 octobre 2003 HEPSERA 10 mg, comprimés (B/30) Laboratoires GILEAD adéfovir dipivoxil Liste I Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement Médicament soumis à une prescription initiale semestrielle réservée aux spécialistes et/ou services spécialisés en gastro-entérologie, hépatologie, médecine interne ou infectiologie Renouvellement non restreint Date de l'amm : 6 mars 2003 Motif de la demande : Inscription Sécurité Sociale et Collectivités Secrétariat de la Commission : AFSSAPS Unité de la Transparence 1

1. CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT 1.1. Principe actif adéfovir dipivoxil 1.2. Originalité Premier analogue nucléotidique phosphonate acyclique de l adénosine monophosphate indiqué dans le traitement de l hépatite B chronique. 1.3. Indication Hepsera est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d hépatite B chronique présentant : - une maladie hépatique compensée avec l évidence d une réplication virale active, une élévation persistante des taux sériques d alanine aminotransférases (ALAT), une inflammation hépatique active et une fibrose histologiquement prouvées - une maladie hépatique décompensée. 1.4. Posologie Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l hépatite B chronique. Chez l adulte : la dose recommandée d Hepsera est de 10 mg (un comprimé) une fois par jour, à prendre par voie orale au moment ou en dehors des repas. Ne pas administrer de doses supérieures. La durée optimale de traitement n est pas connue. La relation entre la réponse au traitement et l évolution à long terme, par exemple le développement d un carcinome hépatocellulaire ou d une cirrhose décompensée, n est pas connue. Les patients doivent être suivis tous les six mois pour les marqueurs biochimiques, virologiques et sérologiques de l hépatite B. L interruption du traitement peut être envisagée comme suit : Chez les patients AgHBe positifs, le traitement doit être administré au moins jusqu à la séroconversion AgHBe (disparition de l AgHBe et de l ADN du VHB avec détection des Ac anti-hbe sur 2 prélèvements sériques consécutifs espacés d au moins 3 mois) ou jusqu à la séroconversion AgHBs ou en cas de perte d efficacité démontrée. Chez les patients AgHBe négatifs (mutants «pré-core»), le traitement doit être administré au moins jusqu à la séroconversion AgHBs ou en cas de perte d efficacité démontrée. Chez les patients présentant une maladie hépatique décompensée ou une cirrhose, il n est pas recommandé d interrompre le traitement. Chez l enfant et l adolescent : la tolérance et l efficacité d Hepsera n ont pas été établies chez les patients âgés de moins de 18 ans. Hepsera ne doit pas être administré à des enfants ou à des adolescents. Personnes âgées, Insuffisants rénaux et Insuffisants hépatiques : Se référer au RCP du produit 2

2. MEDICAMENTS COMPARABLES 2.1. Classement ATC (2003-1) J : Antiinfectieux à usage systémique 05 : Antiviraux à usage systémique A : Antiviraux à action directe F : Nucléoside et nucléotide inhibiteur de la transcriptase reverse 2.2. Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique 2.2.1 Médicament de comparaison : lamivudine (ZEFFIX) 2.3. Médicaments à même visée thérapeutique Les interférons alpha: interféron alfa-2b (INTRONA) interféron alfa-2a (ROFERON) (Les indications de ces spécialités sont plus larges) 3. ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES 3.1. Efficacité Les essais cliniques ont inclus différentes populations de malades : - atteints d hépatite compensée (AgHBe positif et AgHBe négatif) - atteints d une hépatite compensée avec un VHB résistant à la lamivudine - atteints d une hépatite décompensée et un VHB résistant à la lamivudine - co-infectés par le VIH et ayant un VHB résistant à la lamivudine : - pré- ou post-transplantés hépatiques avec un VHB résistant à la lamivudine 3.1.1 Patients atteints d hépatite compensée : - 2 études versus placebo menées chez des patients non résistants à la lamivudine, atteints d hépatite B chronique compensée, o étude 1 : patients AgHBe positifs o étude 2 : patients AgHBe négatifs - ritère de jugement : amélioration histologique définie comme une diminution d au moins 2 points du score nécro-inflammatoire de Knodell sans aggravation du score de fibrose. 3

Etude 1 : - placebo : N=167, adéfovir dipivoxil 10 mg : N=171 (un 3 ème bras à 30 mg avec N=173) - Age médian : 35 ans dans le bras placebo, 32 ans dans le bras adéfovir dipivoxil Résultats à 48 semaines : Nombre de patients présentant une amélioration histologique (%) adéfovir dipivoxil 10 mg (N=171) Placebo (N=167) 89 (53 %) 41 (25 %) Etude 2 : - Placebo N=61, adéfovir dipivoxil 10 mg : N=123 - Age médian : 45 ans dans le bras placebo, 46 ans dans le bras adéfovir dipivoxil Résultats à 48 semaines: Nombre de patients présentant une amélioration histologique(%) adéfovir dipivoxil 10 mg (N=123) Placebo (N=61) 77 (64 %) 19 (33 %) Dans le groupe adéfovir dipivoxil, 15 des 19 patients biopsiés ont maintenu une amélioration histologique à la 96 ème semaine. Conclusion : Dans les 2 études, environ 2 fois plus de patients ont présenté une amélioration histologique à la 48 ème semaine dans les groupes 10 mg d adéfovir dipivoxil. 3.1.2 Patients atteints d une hépatite compensée avec un VHB résistant à la lamivudine : Une étude a comparé l efficacité de :. adéfovir dipivoxil. adéfovir dipivoxil associé à lamivudine. lamivudine - N=58, patients atteints d une hépatite B chronique compensée, AgHBe positif, répartis en 3 groupes : 4

o N=19, adéfovir dipivoxil 10 mg o N=20, association adéfovir dipivoxil 10 mg - lamivudine 100 mg o N=19, lamivudine 100 mg - Critère de jugement : variation médiane de la charge virale pondérée par rapport à celle mesurée à l inclusion : à 16 semaines à 48 semaines (critère secondaire) Résultats à 16 et 48 semaines: ADN du VHB (log 10 copies/ml) Réduction médiane des taux d ADN du VHB à 16 semaines Réduction médiane des taux d ADN du VHB à 48 semaines lamivudine (N=19) -0,07 0,05 lamivudine +adéfovir dipivoxil (N=20) adéfovir dipivoxil (N=19) -2,45-2,46-2,93-3,06 Conclusion : La diminution de la variation médiane de la charge virale observée à la 16 ème semaine s est maintenue à la 48 ème semaine dans les 2 groupes adéfovir dipivoxil et adéfovir dipivoxil associé à lamivudine. Les résultas obtenus dans le groupe de l association adéfovir dipivoxil et lamivudine ne sont pas meilleurs sur ce critère de jugement que ceux obtenus dans le groupe adéfovir dipivoxil administré seul. NB : Les conséquences histologiques de cette réduction des taux sériques d ADN du VHB ne sont pas connues. 3.1.3 Patients atteints d une hépatite décompensée et un VHB résistant à la lamivudine : - étude en ouvert chez 40 patients AgHBe positifs ou négatifs, avec un VHB résistant à la lamivudine et une hépatite décompensée, - traitement associant 100 mg de lamivudine et10 mg d adéfovir dipivoxil pendant 1 an Résultats : Une réduction médiane de l ADN du VHB de 4,6 log 10 copies/ml a été observée. Une amélioration de la fonction hépatique a également été observée après un an de traitement. 3.1.4 Patients co-infectés par le VIH et un VHB résistant à la lamivudine : - étude en ouvert chez 35 patients - traitement : 10 mg d adéfovir dipivoxil 5

Résultats : Des réductions des taux sériques d ADN du VHB sur toute la période de traitement allant jusqu à 72 semaines ont été rapportées (réduction moyenne de l ADN du VHB à 72 semaines par rapport à la valeur initiale : 4,77 log 10 copies/ml). 3.1.5 Patients avec un VHB résistant à la lamivudine en pré- ou posttransplantation hépatique : - étude en ouvert chez 324 patients - 2 groupes : - patients en pré-transplantation hépatique (n=128) - patients en post-transplantation hépatique (n=196), - traitement : 10 mg d adéfovir dipivoxil Résultats : Une réduction médiane des taux sériques d ADN du VHB de respectivement 4,1 et 4,3 log 10 copies/ml a été observée à la semaine 48. Conclusion : Le traitement par 10 mg d adéfovir dipivoxil n a pas montré une efficacité différente, quel que soit le profil initial des mutations de résistance à la lamivudine. Une amélioration ou une stabilisation du score de Child-Pugh-Turcotte ont été observées (index pronostique de la cirrhose) NB : Les conséquences histologiques de cette réduction des taux sériques d ADN du VHB ne sont pas connues. 3.2. Résistance : Dans les études cliniques de phase III contrôlées contre placebo, des analyses génotypiques et phénotypiques ont été réalisées sur des isolats de VHB provenant de 271 patients atteints d hépatite B chronique, AgHBe positifs ou négatifs, traités par l adéfovir dipivoxil pendant 48 semaines. Aucune mutation de l ADN polymérase du VHB associée à une résistance à l adéfovir n a été identifiée par le génotypage réalisé au début de l étude et à la semaine 48. Dans une étude de phase II conduite chez des patients traités pendant 72 à 136 semaines (n=17), aucune mutation de l ADN polymérase du VHB associée à une résistance de l adéfovir n a été décelée par le génotypage réalisé au début de l étude et lors de la dernière visite. Chez 96 patients post-transplantation hépatique, avec des manifestations cliniques d hépatite B chronique résistante à la lamivudine, aucune mutation associée à une résistance à l adéfovir n a été observée après un an de traitement. Chez des patients atteints d hépatite B chronique co-infectés par le VIH, le traitement quotidien par 10 mg d adéfovir dipivoxil pendant 48 semaines n a pas conduit à l émergence d une résistance à l adéfovir au niveau de l ADN polymérase du VHB. 6

3.3. Effets indésirables Chez les patients atteints d hépatite compensée : L incidence des effets indésirables était du même ordre entre le groupe adéfovir dipivoxil et le groupe placebo dans les 2 études contrôlées randomisées. - très fréquents (>1/10) : asthénie - fréquents (>1/100, <1/10) : nausées, flatulences, diarrhées, dyspepsie, douleurs abdominales, céphalées Chez les patients en pré- et post-transplantation hépatique avec un VHB résistant à la lamivudine : - très fréquents (>1/10) : augmentation de la créatininémie - fréquents (>1/100, <1/10) : nausées, flatulences, diarrhées, dyspepsie, douleurs abdominales, céphalées, asthénie, altération de la fonction rénale et insuffisance rénale Chez les patients atteints d hépatite B décompensée : Aucune donnée disponible 3.4. Conclusion Chez les patients adultes atteints d une hépatite compensée infectés par le virus de type sauvage (AgHBe Positif) ou par le virus mutant «pre-core» (AgHBe négatif) adéfovir dipivoxil a amélioré l inflammation et la fibrose dans 2 études versus placebo. Aucune étude comparative n a été réalisée par rapport à l interféron alpha. Chez les patients ne pouvant pas bénéficier d un traitement par l interféron alpha et résistants à lamivudine, adéfovir dipivoxil s est avéré efficace en termes de réduction des taux sériques d ADN du VHB. Chez les patients décompensés résistants à la lamivudine traités par adéfovir dipivoxil, une amélioration de la fonction hépatique a également été observée après un an de traitement. En termes de tolérance, adéfovir dipivoxil peut entraîner une insuffisance rénale. Le risque est faible chez les patients ayant une fonction rénale normale. La durée de la réponse, après arrêt du traitement, n est pas actuellement connue. Son effet à long terme sur la diminution de survenue de cirrhoses et des carcinomes hépato-cellulaires n est pas connu. La durée optimale du traitement n est pas actuellement définie. L intérêt de l association adéfovir dipivoxil et lamivudine n est actuellement pas établi 7

4. CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE 4.1. Service médical rendu L hépatite B est une maladie virale, fréquente pouvant engager le pronostic vital. Cette spécialité entre dans le cadre d un traitement curatif. Le rapport efficacité/effets indésirables de cette spécialité est important. Il s agit d un traitement de première ou de deuxième intention. Il existe des alternatives médicamenteuses. Le niveau de service médical rendu par cette spécialité est important. 4.2. Amélioration du service médical rendu En cas de contre-indication, d inefficacité ou de mauvaise tolérance à l interféron alpha et de non résistance à lamivudine : adéfovir dipivoxil est une alternative à lamivudine. Par rapport à lamivudine, adéfovir dipivoxil présente dans cette situation clinique : - un risque moins élevé d échappement virologique - un risque plus élevé d insuffisance rénale Absence d amélioration du service médical rendu par rapport à lamivudine En cas de contre-indication, d inefficacité ou de mauvaise tolérance avec l interféron alpha et de résistance à lamivudine : adéfovir dipivoxil représente une amélioration du service médical rendu importante (niveau II) par rapport à lamivudine en terme d efficacité. 4.3. Place dans la stratégie thérapeutique 4.3.1 Prévention A l occasion de l examen de ce dossier, la Commission rappelle les recommandations émises par le Conseil supérieur d hygiène publique de France en terme de vaccination contre l hépatite B (cf. Calendrier vaccinal 2003) 4.3.2 Traitement Selon la Conférence de Consensus 2002 : 13 14 septembre 2002 (European Association for the Study of the Liver - Journal of Hepatology 38-2003) Chez les patients Ag Hbe positif et Ag Hbe négatif atteints d une hépatite modérée à sévère sans cirrhose : Chez les patients avec cirrhose mais sans signe de décompensation : - Interféron alpha pendant 4 à 6 mois en première intention ( chez patients AgHBe positif) et 12 à 24 mois (chez patients Ag Hbe négatif) - En cas de contre-indication, d inefficacité ou de mauvaise tolérance avec l interféron alpha : lamivudine ou adéfovir Chez les patients décompensés cirrhotiques, en l attente de la transplantation : 3 situations possibles 8

- lamivudine associé éventuellement à l adéfovir, (en cas de résistance à la lamivudine : adéfovir) - lamivudine seul - adéfovir, avec une surveillance de la fonction rénale Chez les post-transplantés avec hépatite B récurrente, jamais traités par lamivudine : - adéfovir ou lamivudine Chez les patients co-infectés par le VIH : - en cas de trithérapie : lamivudine, - en l absence de trithérapie : adéfovir Chez les patients nécessitant une thérapie immunosuppressive : - lamivudine - adéfovir en cas de résistance à la lamivudine 4.4. Population cible Selon les rares et anciennes données épidémiologiques disponibles, 100 000 personnes seraient porteuses chroniques du VHB en France (INVS février 2002). La maladie ne doit être traitée que dans sa forme «active» laquelle concernerait environ 30% des porteurs d hépatite B chronique soit environ 30 000 personnes. Le traitement de première intention de l hépatite chronique active est l interféron alpha 2a et 2b. Selon les experts, 5% des patients auraient une contre-indication à l interféron alpha et 70% à 80% des patients traités par interféron alpha seraient en échec au traitement en raison d une inefficacité ou intolérance. Sur ces bases, parmi les 30 000 patients atteints d hépatite chronique active, 21 500 à 24 300 auraient une contre-indication ou une intolérance ou un échec à l interféron alpha 2a et 2b. Conformément à la stratégie thérapeutique, cette population est susceptible d être traitée soit par lamivudine soit par adéfovir. De façon plus précise, la population susceptible d être traitée par adéfovir comprend les patients mis sous adéfovir - directement après échec ou contre-indication à l interféron alpha (population à ASMR V) - en raison du développement de résistances à la lamivudine (population à ASMR II) Le nombre de patients susceptibles d être traités par adéfovir dépend donc : - de la distribution respectives des traitements par adéfovir et lamivudine (variables dans le temps). - du pourcentage de patients en échappement virologique à la lamivudine lequel serait, en moyenne, de l ordre de 15 à 20 % par année de traitement (avis d expert). Sous l hypothèse d une répartition des parts des malades traités de 50% pour la lamivudine et 50% pour l adéfovir, la population cible de l adéfovir serait de : - 10 700 à 12 200 patients pour la population avec ASMR V (passage à l adéfovir en 2 e intention, après échec à l interféron) - 1 600 à 2 400 patients par an pour la population avec ASMR 2 (passage à l adéfovir en 3 e intention, après échec à l interféron et à la lamivudine) 9

Cependant, lors de la mise sur le marché de l adéfovir, le nombre de patients résistants à la lamivudine pourrait être supérieur à celui estimé ci-dessus à partir du taux moyen annuel (15% à 20%). En effet, les patients chez qui le traitement par lamivudine a été, au cours des années précédentes, interrompu en raison de la survenue de résistance pourront être mis sous adéfovir (phénomène de rattrapage). Si l on applique le taux de résistance observé aux prescriptions de lamivudine depuis 3 ans (soit 50% des patients traités), la population avec correspondant à la prescription d adéfovir en 3 e intention (ASMR II) pourrait être alors de 5 400 à 6 100 patients la 1 ère année. Cette estimation est cohérente avec celle obtenue à partir des données de ventes de la lamivudine sur la période 2000-2002. Sur cette période de 3 ans, un équivalent de 10 000 patient-année aurait été traité par lamivudine. Si l on applique le taux de résistance observé à 3 ans, 50% seraient susceptibles d avoir développé une résistance à la lamivudine soit 5 000 patients environ. Il est à noter que la population dans laquelle HEPSERA apporte une ASMR II devrait être au maximum de 4 900 patients par an (hypothèse : 100% de traitement pour la lamivudine) A titre d information, depuis 1994 le nombre annuel de nouveaux cas d hépatite B diagnostiqué est très limité (moins de 4 par an en 1999 et 2000). Le nombre de décès lié à une infection par le VHB en France est estimé à environ 1 000 chaque année (INVS février 2002) Le nombre de porteurs chroniques devraient ainsi progressivement diminuer. Une enquête de prévalence sur des hépatites B et C devant inclure 15 000 assurés sociaux a débuté en avril 2003. Les résultats prévus pour 2004 devraient permettre d actualiser et préciser l épidémiologie de l hépatite B. 4.5. Recommandations de la Commission de la Transparence Avis favorable à l inscription sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des produits agréés à l usage des collectivités et divers services publics dans toutes les indications thérapeutiques et posologies de l AMM. La Commission souhaite être destinataire des nouvelles données disponibles dans un délai de 1 an, afin de mieux préciser : - l efficacité à long terme et le maintien de la réponse virologique - l efficacité chez les résistants à la lamivudine (ZEFFIX) - l intérêt de l association adéfovir et lamivudine - la toxicité rénale Conditionnement : Le conditionnement est adapté aux conditions de prescription. Taux de remboursement : 65 % 10