LA MÉDECINE PERSONNALISÉE

Dossier LA MÉDECINE PERSONNALISÉE semestriel bilingue novembre 2013 #1

Quand la santé va, tout va! Vous aider à préserver votre santé. C est pour cela que Teva, leader mondial des médicaments génériques, propose, en France, des médicaments dans la majorité des domaines thérapeutiques. Teva est aussi engagé dans la recherche médicale pour lutter contre le cancer, l asthme et les maladies neurodégénératives. Améliorer la vie des femmes, mettre au point de nouvelles formes pharmaceutiques, pour les enfants comme pour les personnes âgées, sont aussi des priorités de recherche pour nos équipes. Teva, c est 46 000 personnes partout dans le monde, au côté des professionnels de santé, pour rendre accessible à chaque patient le traitement dont il a besoin, en toute transparence. Parce que, comme chacun sait, quand la santé va, tout va. www.teva-laboratoires.com Un laboratoire nouveau pour une nouvelle santé. INST-2013-07-334

Revue des TransAtlantiques en Oncologie Editeur : euromeds 58 av de Wagram 75017 PAris Directrice de la publication : sonia litwin Rédacteur en chef Florian scotté, Hôpital européen g. Pompidou, Paris, France semestriel bilingue novembre 2013 POURQUOI UNE REVUE TRANSATLANTIQUE? Le congrès des TransAtlantiques en Oncologie a lieu cette année pour la troisième fois consécutive. C est le signe que la formule de confrontation Européenne-Américaine intéresse les professionnels de la cancérologie : ils souhaitent débattre des pratiques et échanger sur leurs expériences, dans une spécialité en constance évolution. Evolution des traitements bien-sûr, mais aussi évolution des idées et des organisations. Et c est peut-être en ceci que les TransAtlantiques en Oncologie sont originales. On y aborde des questions transversales et on y questionne la pratique dans son ensemble, et au meilleur niveau international. Alors le Comité Scientifique a souhaité donner une continuité éditoriale à ce congrès, pour multiplier les interventions et couvrir la pratique le plus largement possible. Parce qu on ne peut pas parler de support sans parler de thérapie et inversement, cette revue propose de toujours analyser l ensemble de la chaine de soins. Les oncologues et autres professionnels de la cancérologie s intéressent de plus en plus à cette chaîne et à son incidence sur la qualité de vie, voire la survie. Donc oui, les TransAtlantiques considèrent la pratique comme un tout, depuis la thérapie jusqu à la réhabilitation sociale et familiale. Vous rencontrerez à travers nos numéros futurs les diverses toxicités, les nouveaux médicaments, mais aussi des articles sociologiques, économiques ou encore des prospectives sur les organisations de demain : la place des réseaux, des relais de soins, du patient, de la nouvelle médecine. De nombreux exemples de pratiques innovantes figureront aussi pour illustrer la réalité naissante. Les TransAtlantiques se veulent donc une rencontre ouverte, sur les Etats-Unis, sur les nouvelles pratiques, sur les nouvelles idées. Ce premier numéro invite des auteurs prestigieux de part et d autre de l Atlantique, auteurs connus pour leur recherche et leurs idées. Nous avons souhaité débuter par les prises en charge de la Médecine Personnalisée, car c est sans conteste le sujet phare de la spécialité. Bonne lecture à tous. Florian Scotté #1 Comité de rédaction France et Europe rené-jean bensadoun, CHu, Poitiers, France mario Dicato, Centre Hospitalier du luxembourg mario Di Palma, institut gustave roussy, villejuif, France Philippe giraud, Hôpital européen g. Pompidou, Paris, France Joseph gligorov, Hôpital tenon, Paris, France Didier Kamioner, Hôpital de l ouest Parisien, trappes, France Jean lacau saint-guily, Hôpital tenon, Paris, France vincent launay vacher, Hôpital Pitié salpêtrière, Paris, France Didier mayeur, Centre Hospitalier de versailles, France Jean baptiste rey, institut Jean godinot, reims, France François-georges riet, Hôpital européen g. Pompidou, Paris, France stéphane vignot, Hôpital de la Pitié salpêtrière, Paris, France Fausto roila, santa maria Hospital, terni, italie Pere gascon, Clinical Hospital of barcelona, barcelone, espagne Comité de rédaction USA Jeffrey Crawford, Duke university, Durham, usa John glaspy, université de Californie (ucla), los Angeles, usa richard gralla, Albert einstein school of medecine, ny, usa mario lacouture, memorial sloan-kettering Cancer Center, new York, usa ivan Krakowski, Centre A. vaurtrin, unicancer, nancy, France regis Aubry, CHru de besançon, France brigitte bonan. Hôpital Foch, suresnes, France thierry bouillet, Hôpital Avicennes, bobigny, France gilles Calais, Hôpital bretonneau, tours, France Philippe Colombat, Hôpital bretonneau, tours, France sylvie Dolbeault, institut Curie, Paris, France Catherine Durdux, HegP, Paris, France stéphane Hans, HegP, Paris, France Christian Hervé, université Paris Descartes, France Jean Pierre lotz, Hôpital tenon, Paris, France Denis moro sibilot, CHu de grenoble, France laurent mortier, CHru de lille, France stéphane oudard, HegP, Paris, France nicole Pelicier, HegP, Paris, France Caroline robert, institut gustave roussy, villejuif, France manuel rodrigues, institut Curie, Paris, France Philippe rougier, HegP, Paris, France marc spielmann, institut gustave roussy, villejuif, France Julien taieb, HegP, Paris, France marcel-louis viallard, Hôpital necker, Paris, France Secrétariat de rédaction nathalie Frament nframent@medecinediffusion.com Abonnements : euromeds 58 av de Wagram 75017 PAris abonnements@euromeds.fr Conception graphique et maquette Arnaud gautron www.arnaudgautron.com Fabrication imprimerie l Artésienne Zi de l Alouette rue François Jacob 62800 lievin Prix au numéro : 25 Abonnement annuel : etudiants (France et export) 30 - individuel (France et export) 50 - institutions 100 (France et export) issn : en cours Dépôt légal : à parution 1

Sommaire News Dossier LA MÉDECINE PERSONNALISÉE Florian Scotté Vincent Launay Vacher Dr Jean-Baptiste Rey page 4 Principales toxicités des thérapeutiques ciblées Didier S. Kamioner Observance du traitement ciblé oral page 14 Jean-Baptiste Rey 20 Gestion à distance des traitements oraux Claude Boiron 23 Une situation personnalisée individualisée? Florian Scotté 26 FACE / FACE : ANTIÉMÉTIQUES Antiemetics: a European view Fausto Roila, Sonia Fatigoni page 29 Antiemetics: A North American Perspective David Warr 33 2 novembre 2013

OPIACÉS Cancer Pain Management in the U.S.A. Michel Y. Dubois Joyce H. Lowinson page 37 MAGAZINE Programme PROCHE, une expérience française d optimisation des chimiothérapies ambulatoires Florian Scotté Stéphane Oudard Jérôme Stevens Brigitte Bonan page 42 The Best Possible Care for Patients with Cancer Lidia Schapira Thomas J. Smith Johns Hopkins 48 Importance de l organisation du support dans les réseaux de soins Jean Lacau St Guily 52 Revue de la littérature Erythropoiesis Stimulating Agents for the Treatment of Anemia in Cancer Patients John Glaspy page 56 Article Soins de support en oncologie : de l organisation à la spécialisation Philippe Colombat 61 3

News Nausées et vomissements chimio-induits Florian Scotté (1,2) Vincent Launay Vacher (3) Dr Jean-Baptiste Rey (4) 1. Service d oncologie médicale. Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris, France 2. Unité Fonctionnelle de Soins de Support Oncologiques. Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris, France 3. Service ICAR, hôpital de la Pitié Salpétrière, Paris, France 4. Service de pharmacie, Institut Jean Godinot, Reims, France mots-clés ASCO MASCC ESMO LES NAUSÉES ET VOMISSEMENTS, COMME À CHAQUE CONGRÈS ET AU FIL DES ANNÉES ONT REPRÉSENTÉ UNE THÉMATIQUE IMPORTANTE. Afin de définir la place des corticoïdes et de l aprépitant en phase retardée des chimiothérapies modérément émétisantes à base d anthracyclines, une équipe italienne a mené sur fonds institutionnels une étude randomisée comparative avec placebo (1). Les patientes ont reçu en prémédication à J1 la triple association palonosétron dexamethasone et aprépitant. Les 551 patientes ont ensuite été randomisées entre un bras aprépitant 80 mg J2 et J3 (avec placebo à la place de la dexamethasone) et un bras dexamethasone J2 et J3 (et placebo à la place de l aprépitant). Aucune différence n a été enregistrée en terme d efficacité ou d effets indésirables, indiquant l absence de supériorité d un traitement par rapport à l autre en phase retardée. En revanche, le coût a été nettement inférieur pour le bras dexamethasone. On rappelle l importance d une triple association maximale à J1 qui comporte aprépitant, palonosétron et dexamethasone, et qui semble être la clé de voûte d une efficacité antiémétique globale. Trois études ont été développées lors de l ASCO, de la MASCC 2013, et également de l ESMO ECCO 2013, portant sur le développement d une association d un nouvel inhibiteur de la neurokinine de type 1 et du palonosétron, dans un comprimé combiné en monoprise orale ont été présentées. Il s agit du NEPA, comprimé oral combinant du palonosetron à 0,5 mg avec un nouvel inhibiteur de neurokinine de type 1 à demie vie élevée (96h), le netupitant à 300 mg. Ces résultats ont montré l impact potentiel de cette nouvelle association qui devrait être sur le marché américain d ici à 2015. Avant de présenter ces résultats, il reste incontournable de rappeler les recommandations d utilisation des antiémétiques à disposition aujourd hui. Un suivi correct de ces recommandations de prophylaxie, en ayant recours aux produits disponibles reste la première démarche à mener avant de rêver à l utilisation de nouvelles thérapeutiques. Après l essor des neuroleptiques à la fin des années 1970, des sétrons dans les années 1990, des inhibiteurs de la neurokinine de type 1 (aprépitant) dans les années 2000, le palonosétron a enfin obtenu sa mise sur le marché français en début 2013, mettant nos patients à égalité de prophylaxie avec les américains ou autres européens, chez qui le produit est disponible depuis plusieurs années. Les recommandations antiémétiques Il a paru important de rappeler dans un premier temps, les recommandations en prophylaxie antiémétique de l Association Francophone pour les Soins Oncologiques de Support (AFSOS) (accès par le site www.afsos. org) - (Figure 1) La place du palonosétron dans ces recommandations est reconnue sur le plan international et la triple association aprépitant, palonosétron et corticoïdes est de routine dans les prémédications antiémétiques et correspond au standard utilisé dans les protocoles de recherche. C est dans cette idée que ce sont développées les études utilisant le netupitant, associé au palonosétron, dont les premiers résultats avaient été présentés lors de la MASCC 2012 à New York par Steven Grunberg, le Président malheureusement défunt de la MASCC. Ce «combo» a été évalué au cours d une étude qui a incluse 1455 patients. Les participants ont été randomisés dans un bras NEPA versus palonosétron oral à 0,5 mg. Chaque bras recevait de la 4 novembre 2013

Figure 1. Recommandations en prophylaxie antiémétique de l Association Francophone pour les Soins Oncologiques de Support (AFSOS) Niveau émétisant Risque (%) Phase aiguë Hautement > 90 Sétron (ou palonosétron) + corticoïde + aprépitant Modérément 30-90 Sétron (classique ou palonosétron) + corticoïde + aprépitant Faiblement 10-30 Corticoïde seul ou anti-d2 dexamethasone. [D après (2,3)]. Les résultats ont été en faveur du «combo» avec des taux de réponse complète (absence d épisode émétique et pas de prise de traitement de secours) tous significatifs : entre 80 et 90 % selon la phase (aiguë, retardée ou globale) - (Figure 2). Cette première étude d enregistrement devrait faire de cette association une des thérapeutiques phare de la prévention antiémétique des chimiothérapies. Au cours d une seconde étude d enregistrement, cette fois dans les chimiothérapies hautement émétisantes à base de Phase retardée Corticoïde (de J2 à J4) + aprépitant (de J2 à J3) Aprépitant (de J2 à J3) Rien Très faiblement < 10 Rien Rien Anti-D2 : antagonistes des récepteurs à la dopamine de type 2 ; NVCI : nausées et vomissements chimio-induits. Figure 2. MEC (n=1 449) Proportion de patients 100 80 60 40 20 0 88% R 1:1 p=0,047 85% Aigus (0-24h) p=0,001 77% Retard (25-120h) cisplatine, l association combinée dans un comprimé en prise orale unique à J1 a été comparée avec plusieurs doses de nétupitant par rapport au palonosétron (avec corticoïdes) et à l association de référence (ondansétron, aprépitant, corticoïde). [D après (4,5)]. Au cours de cette étude de phase II multicentrique, internationale, menée en double aveugle, 694 patients ont été randomisés (Figure 3). La posologie optimale a été l association nétupitant 300 mg + palonosétron 0,5 mg. Les taux de réponse complète ont été NEPA oral + DEX 12mg oral (NEPA = NETU 300mg + PALO 0,50mg) PALO 0,50mg oral + DEX 20mg oral p=0,001 Global (0-120h) DEX : dexaméthasone ; NETU : nétupitant ; PALO : palonosétron ; MEC : CT modérément émétisante 70% 74% 67% NEPA+DEX PALO+DEX la cachexie La cachexie est un symptôme fréquemment retrouvé dans le contexte d un cancer bronchique (CBNPC). Certaines études ont rapporté que 70 % des patients atteints de CBNPC seraient atteint de cachexie au cours de leur maladie (1). Son mécanisme est lié à une augmentation de l activité catabolique et une diminution de l anabolisme. Un modulateur du récepteur sélectif aux androgènes (SARM) serait impliqué dans une augmentation des masses musculaires et osseuses avec des effets positifs sur l humeur, le niveau d énergie, la sensation de bienêtre et même la libido. Deux études de phase III utilisant l anamorelin ont été présentées durant l ECC 2013 par Jeffrey Crawford. L impact de l enobosarm à 3 mg a été évalué versus placebo dans le cadre de CBNPC de stades III et IV, traités par un doublet sel de platine-taxane (POWER 1) ou sel de platine-non taxane (POWER 2) (2). été évaluée selon les critères de la FDA et les critères européens. Ces critères ont été les suivants : Critères FDA : - Masse maigre : les répondeurs doivent maintenir ou majorer leur masse corporelle maigre ; - Puissance de montée des escaliers : les répondeurs doivent augmenter de plus de 10 % cette puissance (mesurée en watts). Critères européens : - Puissance de montée des escaliers : évaluée sur des modèles mixtes de mesures répétées ; - Masse musculaire maigre : considérée comme objectif secondaire important. La puissance de montée des escaliers suit la formule suivante : 9,8 (m/s 2 ) x Hauteur des escaliers (m) x Poids (kg) / durée de montée (s). En suivant les critères de la FDA, l eno- (p=0,036) sur l augmentation de la masse maigre dans l essai POWER 1 (cohorte avec taxane) au-delà de 84 (suite page 7) news 5

Figure 3. (n=694) J1 J2 et J3 J4 PALO très impressionnants au cours de cette étude, avec 98,5 % de réponse en phase aiguë et 90,4 % en phase retardée. Les résultats ont tous été significatifs comparativement à ceux du palonosétron avec corticoïdes. L étude n avait pas un schéma de comparaison d efficacité avec le triplet de référence, ne permettant pas de conclure en termes de supériorité de l un ou l autre des protocoles, mais la comparaison des événements indésirables des 5 groupes n a pas montré de différence. Cette association présente l avantage d être en prise orale (moins de manipulations par les infirmières), en prise unique (pas de multiplication des prises médicamenteuses) avec une efficacité qui en fait une avancée majeure dans la lutte antiémétique. Encore une Figure 4. Aigu (0-24 h), % Retardé (25-120 h), % Global (0-120 h), % PALO (n=136) PALO 0,5mg + DEX 20mg + placebo NEPA 100 NETU 100mg + PALO 0,5mg + DEX 12mg NEPA 200 NETU 200mg + PALO 0,5mg + DEX 12mg NEPA 300 NETU 300mg + PALO 0,5mg + DEX 12mg APR + OND APR 125mg + OND 32mg + DEX 12mg NEPA 100 (n=135) 89,7 93,3 (p=0,278) 80,1 90,4 (p=0,018) 76,5 87,4 DEX 8mg BID DEX 4mg BID DEX 4mg BID DEX 4mg BID APR 80mg + DEX 4mg BID PALO : palonosétron ; DEX : dexaméthasone ; APR : aprépitant ; OND : ondansétron ; BID : 2 fois par jour fois, en l absence de ce combo à disposition, le recours à une association du palonosétron disponible, avec l aprépitant peut s avérer utile (Figure 4). Les chimiothérapies de risque émétique modéré comportent classiquement les anthracyclin et le cyclophosphamide. D autres drogues telles que le carboplatine, l oxaliplatine risquent également d entraîner des nausées et vomissements chez 30 à 90 % des patients traités. Quel est le protocole de choix dans cette classe? Quelle attitude vis-à-vis de la corticothérapie en phase retardée (J2 et J3)? Afin de répondre à cette question, une étude de phase III randomisée a comparé deux prophylaxies (6) - (Figure 5). - Un bras avec palonosétron J1 et corticothérapie J1, J2 et J3 - Un bras avec palonosétron J1 et NEPA 200 (n=137) 92,7 (p=0,383) 91,2 (p=0,010) 87,6 NEPA 300 (n=135) 98,5 (p=0,007) 90,4 (p=0,018) 89,6 DEX 8mg BID DEX 4mg BID DEX 4mg BID DEX 4mg BID DEX 4mg BID APR+OND (n=134) 94,8 (NS) 88,8 86,6 corticothérapie J1 uniquement (absence de corticothérapie J2 et J3). Les résultats ont montré l absence d infériorité du bras sans corticothérapie à J2 et J3 avec des réponses complètes en terme de nausées et vomissements de 64,7 % dans le groupe A contre 68,2 % dans le groupe B (sans corticoïde J2 et J3) (p=0,0002). Selon ces résultats, on pourrait donc se passer des corticoïdes à J2 et J3, ce que recommande d ailleurs l AFSOS, mais en proposant d associer palonosétron (J1) et aprépitant (J1 à J3) avec une corticothérapie uniquement à J1 dans la classe des chimiothérapies au risque émétique modéré. L importance de la complémentarité du palonosétron avec un inhibiteur de la neurokinine de type 1 a d ailleurs déjà été mise en avant, et l a été de nouveau lors de l ASCO 2013. Une étude randomisée de phase III menée auprès de 842 patients recevant une chimiothérapie hautement émétisante, a comparé le palonosétron au granisétron (sétron de première génération), chacun étant associé à l aprépitant et une corticothérapie (7). Le bras palonosétron a été supérieur au bras granisétron en terme de réponse complète avec une significativité sur la période globale (0 à 120h) et la phase retardée (J2 à J5). Enfin, une étude présentée par l équipe de Jennifer Temel lors de l ESMO 2013 à Amsterdam, a mis en avant l enjeu des nausées et vomissements sur la survie. On rappelle qu elle avait montré l importance des soins de support en complémentarité des soins oncologiques spécifiques dans le cadre du cancer bronchique avec une potentielle augmentation de la survie des patients en phase métastatique d emblée (8). La question pouvait donc se poser autour des traitements de support et notamment, de l impact des nausées et vomissements sur la survie Elle l a été dans le cadre de cancers ORL traités en induction (9). Au total, 192 patients traités pour cancer tête et cou au British Columbia Cancer Agency (BCCA) ont été inclus 6 novembre 2013

dans une analyse rétrospective. Deux cohortes ont été comparées ; l une de 141 patients qui ont reçu aprépitant en prophylaxie antiémétique (avec corticoïdes et sétrons), la seconde de 51 patients qui ont reçu une association corticoïdes avec sétrons, sans aprépitant (groupe contrôle). Les résultats ont été les suivants : - Moins d évènements émétiques ont été rapportés dans le bras aprépitant (21,3 % vs. 28,0 %). - Les patients du groupe avec prophylaxie anti-émétique par aprépitant ont présenté un taux plus élevé de résécabilité (31,2 % vs. 15,7 %) et un meilleur statut de performance (PS 0/1 = 87,9 % vs. 76,4 %). - Les patients ont eu un taux de protocoles complétés plus important dans le même bras avec 3 cycles de cisplatine à pleine dose (OR = 2,3 ; p = 0,03). - Une réduction du risque de récidive Figure 5. R Groupe A (n=154) Groupe B (n=151) dans le bras de patients avec aprépitant a également été rapportée (HR = 0.47, [95 % CI: 0,17 à 1,28]). Les résultats n ont toutefois pas permis de statuer sur l impact en terme de survie globale (HR = 1,29, [95 % CI: 0,36 à 4,6]). Références 1. D après Roila F et al. ASCO 2013 ; Abstract 9614 actualisé. 2. Aapro MS et al. ASCO 2013 ; Abstract 9514. 3. Aapro MS et al. ECC 2013 ; Abstract 1300. 4. Hesketh PJ et al. ASCO 2013 ; Abstract 9512. 5. Gralla R et al. ECC 2013 ; Abstract 1301. 6. Sasaki K et al. ECC 2013 ; Abstract 1303. 7. Hashimoto H et al. ASCO 2013 ; Abstract 9621. 8. Temel JS, Greer JA, Muzikansky A et al. Early palliative care for patients with metastatic nonsmall-cell lung cancer. N Engl J Med 2010 ; 363:733-742.. 9. Dranitsaris G et al. ECC 2013 ; Abstract 3186. J1 : PALO 0,75mg i.v. DEX 10mg J2, J3 : DEX 8mg J1 : PALO 0,75mg i.v. DEX 10mg J2, J3 : Rien jours de traitement. En suivant les critères européens, versus placebo dans POWER 1 (avec taxane) sur l objectif principal (montée des escaliers p=0,0336) comme sur l objectif secondaire (majoration de la masse musculaire p=0,0003). Les résultats n ont été positifs dans le cadre de POWER 2 (sans taxane) que sur l objectif secondaire (masse musculaire) avec les critères européens (p=0,0227). Une amélioration de la survie, corrélée à la réponse sur la masse maigre a également été rapportée dans ces deux une bonne tolérance de l enobosarm. Références 1. Baracos VE, Reiman T, Mourtzakis M et al, Body composition in patients with non-small cell lung cancer: a contemporary view of cancer cachexia with the use of computed tomography image analysis. Am J Clin Nutr 2010 ; 91 :1133S-1137S. 2. Crawford J et al. ECC 2013, LBA 21. thérapeutiques ciblées et tolérance rénale Anémie, une petite étude si importante EN 2001, L ÉTUDE ECAS NOUS APPORTAIT D IMPORTANTS RÉSUL- TATS SUR LA PRISE EN CHARGE DE L ANÉMIE EN CANCÉROLOGIE. Plus de 60 % des patients n avaient pas de prise en charge de cette anémie avec les différents effets indésirables en découlant, fatigue, dyspnée, douleur Avec l essor des agents stimulants l érythropoïèse (ASE), les chiffres s étaient rapidement inversés comme différentes études industrielles ont pu en faire état dans le courant des années 2000. L impact des alertes sur la prescription systématique des ASE sans suivi des recommandations et sa potentielle (mais non démontrée) action sur la progression tumorale, n avaient pas été évalués en France jusque-là. L équipe de Reims au centre Jean Godinot, au travers d une étude brillamment présentée par une interne du centre, a fourni des résultats frappants. L objectif initial de cette étude était d évaluer les pratiques en terme de prise en charge de l anémie dans le centre. Sur 133 patients présentant MARS est une étude observationnelle, prospective, non interventionnelle, multicentrique qui vise à évaluer la tolérance et la gestion réno vasculaire des patients sous anti VEGF de novo. Un total de 1124 patients a été inclus entre 2009 et 2012, grâce à l impres- la Pitié Salpêtrière. Parmi ces 1124 patients, les résultats de deux cohortes de patients ont été présentés. Une cohorte de 104 patients atteints de cancer bronchique, et une cohorte de 79 patientes traitées par bevacizumab dans le cadre d un cancer de l ovaire ont été analysées. Les résultats sur la cohorte CBNPC ont été présentés durant l ECC 2013. Cent un patients ont reçu du bevacizumab avec une prévalence à l inclusion de 23,8 % d HTA et de diabètes pour (suite page 8) news 7

8,9 % des patients. La prévalence de protéinurie et d hématurie à l inclusion a été respectivement de 16 et 3 %. Au cours du suivi (sur 1 an), 88,9 % des patients ayant une protéinurie à l inclusion ont présenté des chiffres stables ou améliorés. L utilisation de l anti VEGF n a donc pas, en grand majorité, aggravé la protéinurie. L incidence des protéinuries de novo a été de 72,1 % améliorée ou normalisée en cours de prise en charge pour 40,9 % de ces patients. Aucun grade ¾ n a été enregistré. Une hématurie de novo a été notée pour 7,7 % des malades (aucun grade 3) et l incidence de l HTA de novo a été de 22,1 %. La fonction rénale s est aggravée pour 74 % des patients mais dans l immense majorité, limitée au grade 1. Aucune microangiopathie thrombotique n a été rapportée. La tolérance aux traitements antiangiogéniques est donc bonne, avec des toxicités essentiellement contenues dans des grades 1 et 2. Les résultats de la cohorte ovaire ont été divulgués lors de l ASCO 2013 (3). Une augmentation de la créatininémie a été observée pour 74,6 % des patientes, mais très modérée puisqu aucun grade 3 ou 4 n a été rapporté. Aucun épisode de micro-angiopathie n a été retrouvé. L hypertension artérielle a touché 21,2 % des patientes et une protéinurie a été enregistrée dans 56,8 % des cas. En revanche, aucun grade 4 n a été noté et seulement 2 % de protéinurie de grade 3 a été rapporté. Référence 3. Launay-Vacher V et al. ASCO 2013 ; Abstract 5567. Figure 1. EPO (n=39; 29 %) SOS (n=56 ; 42 %) Transfusion (n=32; 24 %) n=133 Anémie : moyenne =61 modérée=60 sévère=12 MASCC 2013 - D après F. Lai Tiong et al; MASCC 2013- abstract 315 Figure 2. Taux d Hb normal Traitement prophylactique non recommandé Corriger les causes de l anémie en dehors de celles liées au cancer Anémie symptomatique Hb entre 9-11 g/dl Initier traitement par ASE Anémie asymptomatique Hb < 11,9 g/dl Considérer un traitement par ASE en tenant compte des facteurs individuels Traiter pour atteindre une Hb d environ 12 g/dl Individualiser le traitement pour maintenir le taux cible avec un minimum de traitement Pas de SOS (n=77; 58 %) Fer (n=15 ; 11 %) Taux Hb < 9 g/dl Evaluer le besoin en transfusion et considérer un traitement par ASE en tenant compte des facteurs individuels AApro MS, Link H. September 2007 update on EORTC guidelines and anemia management with erythropoiesis-stimulating agents. Oncologist. 2008;13 Suppl 3:33-6 Bokemeyer C, et al. Eur J Cancer. 2007;43:258-270 une anémie, seulement 42 % ont reçu un traitement de support! On rejoint donc les chiffres de l étude ECAS avec, certes, un échantillon largement plus limité. D autres études plus larges sont attendues afin de vérifier sur le plan national ou international ces résultats qui méritent de rappeler les recommandations de bonne prise en charge de l anémie. (Figures 1 et 2) 8 novembre 2013

Agents stimulants l érythropoïèse (ASE) Il était devenu difficile de croiser une étude sur les ASE dans les différents congrès. C était sans compter l effort de développement des biosimilaires et la volonté des industries rattachées, de mener une recherche clinique. C est dans ce cadre qu une évaluation de l intérêt d un biosimilaire dans la gestion des anémies chimio-induites a été présentée lors de l ASCO 2013. Cette étude ORHEO, a été menée sur une cohorte de 2310 patients (1). Les résultats de cet essai ont été en faveur d une bonne efficacité de l epoetin zêta avec un taux d hémoglobine cible atteint par 86,5 % des patients, sans effet indésirable notable, en dehors des 3,5 % d évènements thrombo-emboliques. Dans le même contexte, plusieurs études ayant pour sujet les ASE ont été présentées lors de l ECC 2013, notamment une étude rétrospective monocentrique qui a été réalisée en Espagne auprès de 284 patients. Sans qu aucune donnée comparative ne puisse être (ou n ait été) évaluée, les résultats ont mis en concurrence les différents produits (2) - (Figure 3). Le principal résultat intéressant de cette Figure 3. ASE Darbepoetin 150 µg/sem Darbepoetin 300 µg/2 sem Darbepoetin 500 µg/3 sem Durée moyenne de traitement par ASE (sem) étude a été l évaluation des sites tumoraux inclus dans l observatoire mettant en avant les sites primitifs traités en priorité par ASE. - Cancer Bronchique Non à Petites Cellules = 30% - Cancer du sein = 12 % - Cancer tête et cou = 7 % - Cancer de l ovaire = 6 % L observatoire Monitor, étude observationnelle pharmaco-épidémiologique, internationale, prospective, ouverte, a eu pour objectif principal de décrire les populations de patients à risque de présenter une neutropénie fébrile et traités de manière prophylactique par un biosimilaire du filgrastim (3). Un autre objectif a été d évaluer la concordance des prescriptions avec les recommandations de l EORTC de 2010 et de décrire les différents niveaux de risque de ces patients. Les recommandations 2010 de l EORTC pour les GCSF, sont rappelées en Figure 4. Au total, 48,8 % des patients ont reçu correctement une prophylaxie primaire ou secondaire au regard des recommandations de l EORTC. Les recommandations n ont pas été suivies en prophylaxie primaire pour 23 % des patients de facteur de risque de Neutropénie Valeur moyenne de l hémoglobine à l initiation du traitement par ASE (g/dl) Valeur moyenne de l hémoglobine traitement par ASE (g/dl) 4,98 9,0 11,2 4,50 9,4 10,6 4,68 9,3 10,7 Epoetin beta 6,50 9,6 11,3 Biosimilaire epoetin alpha 30 000 UI/sem Biosimilaire epoetin alpha 40 000 UI/sem 4,57 9,1 10,4 4,20 9,3 10,7 Fatigue La fatigue est un thème majeur et ubiquitaire à l ensemble des congrès ayant une thématique soins de support. Les recommandations NCCN 2013 pour la lutte contre la fatigue (http://www.nccn.org/professionals/ physician_gls/pdf/fatigue.pdf) ont mis en avant deux thérapeutiques avec le Une étude de phase III testant le mo- lisée pour lutter contre la narcolepsie a été présentée lors de l ASCO 2013 (4). Cette étude multicentrique, randomisée en double aveugle contre placebo a été menée auprès de 208 patients atteints de cancer bronchique avancés avec une évaluation menée selon les échelles FACIT-F, HADS et «Epworth Sleepiness Scale». Des doses orales progressives de mo- 200 mg sur 1 mois. L évaluation a été réalisée à l inclusion, puis aux 14 e et 28 e jours. Sur les 208 patients randomisés (nombre de sujets nécessaires), seuls dans le bras placebo) ont été analysés en Intention de Traiter. Aucune différence (p=0,916) avec le placebo n a été retrouvée que ce soit - cité sur les troubles du sommeil, de dépression ou de qualité de vie, mais également (plus étonnant), en terme d effets indésirables. L orateur a indiqué recommandations du NCCN en retirant les psychostimulants (et en tous cas le en cas de fatigue liée au cancer. Le ginseng Panax est utilisé en Chine comme aux USA depuis longtemps sans qu il n y ait d étude utilisant des méthodes d évaluation validées. Sa racine aurait des propriétés de mo- agissant sur les fonctions cognitives, le sommeil, l anxiété et la dépression. (suite page 10) news 9

Il avait déjà fait l objet d une communi- en suivant à l époque le BFI et SF36 (5) dans le cadre d une étude randomisée versus placebo. Cet essai prospectif ouvert mené par l équipe d E. Bruera, a évalué auprès de 30 patients atteints de cancer, souffrant d une fatigue évaluée à plus de cité et la tolérance de cette racine de ginseng (6). Les échelles FACIT, HADS, ESAS ont été utilisées. La tolérance au ginseng panax à la dose de 400 mg 2 fois par jour par voie orale a été bonne. Aucun effet indésirable n a, en effet, été noté. Une amélioration modérée à très importante sur la fatigue, a été rapportée par 63 % des patients. Une amélioration des niveaux de douleur, d appétit, d état psychologique, a également été tifs entre l inclusion et le 29ème jour de traitement. Des études randomisées versus placebo sont à présent attendues. Références 4. Fife K et al. ASCO 2013 ; Abstract 9503. 5. Barton DL et al. ASCO 2007 ; Abstract 9001. 6. D après Yennurajalingam S et al. ASCO 2013 ; Abstract 9642 actualisé. Figure 4. Step 1. Assess frequency of FN associated with the planned chemotherapy regimen Step 2. Assess factors that increase the frequency/risk of FN High risk Increased risk (level I and II evidence) Other factors (level III and IV evidence) Step 3. Define the patient s overall FN risk for planned chemotherapy regimen Prophylactic G-CSF recommended Age > 65 years Fébrile (NF) > 20 %, et pour 30 % pour ceux ayant un risque entre 10 et 20 % mais avec des critères de risque personnels 3, ce qui indique, normalement, un recours au GCSF prophylactique. En comparant les populations hémopathies malignes et tumeurs solides, il est apparu que les patients traités pour tumeur solide, avaient une administration de GCSF plus précoce (dans les 24 à 72 heures suivants l administration de la chimiothérapie) correspondant aux recommandations, par rapport aux hémopathies malignes (60,0 % vs. 29,6 % ; p < 0,0001). Connaître et suivre les recommandations, un calvaire pour les sociétés savantes La neutropénie a également fait l objet d une évaluation en tant que critère pronostic de survie dans le cadre d une étude rétrospective menée sur l hôpital européen Georges Pompidou (4). Les informations de 1279 patients ont été analysées dont 656 ont eu des données évaluables. Des scores de risque ont été calculés en fonction de la profondeur de la neutropénie au premier cycle de chimiothérapie jusqu à la fin des Advanced disease History of prior FN No antibiotic prophylaxis, no G-CSF use Poor performance and/or nutritional status Female gender Liver, renal or cardiovascular disease Prophylactic G-CSF not indicated FN : Febrile neutropenia Aapro MS, et al. EORTC guidelines. Eur J Cancer 2011;47:8-32 Updated by Flowers CR, et al. J Clin Oncol. 2013;31(6):794-810 traitements. Il est apparu que la neutropénie était un facteur positif de survie avec une survie globale (OS), en mois) supérieure en cas de survenue d un épisode (35,2 (IC 95 % : 28,5-NR)) comparée à l absence de neutropénie (17,0 (IC 95 %: 14,5-21,5). Plus la neutropénie était profonde, meilleure était la survie. Cet important résultat mérite d être approfondi au travers d études prospectives. Références Reasess at each cycle 1. Luporsi-Gely E et al, ASCO 2013 ; Abstract 9564. 2. Rodriguez Garzotto A et al. ECC 2013, Abstract 1320. 3. Ludwig H et al. ECC 2013, Abstract 1386. 4. Elaidi R et al. ECC 2013, Abstract 1388. 10 novembre 2013

Facteurs prédictifs de survie [D après (1)] en essais précoces L INCLUSION DES PATIENTS EN PHASE I D ESSAIS THÉRAPEUTIQUES EST SOUVENT RISQUÉE EN RAISON DU PRONOSTIC SOMBRE À RELA- TIVEMENT COURT TERME DE CER- TAINS MALADES. Plusieurs critères prédictifs ont déjà été proposés ; le taux d hémoglobine, d albumine et de LDH, le performance status, ainsi que le nombre de sites métastatiques. Ces critères sont utilisés par différents centres internationaux reconnus dans la prise en charge des patients atteints de cancer (2-4). Une étude rétrospective, menée aux Pays-Bas auprès de 371 patients inclus dans des essais précoces, a tenté d évaluer ces facteurs afin de créer une échelle pronostique spécifique. Le score AVL (Antoni Van Leeuwenhoek) ainsi calculé, aurait pour objectif d aider à la sélection des patients amenés à être inclus dans des essais précoces. Le lien entre le facteur de risque et le pronostic a été hautement significatifs (0,001 à < 0,0001) pour chacun des cinq critères pré-cités. (Figure 1) Figure 1. Facteurs prédictifs Points 1 PS 1 1 LDH entre 250 et 600 U/l 1 Hb < 6,2 mmol/l 1 Albuminémie < 35g/l 2 LDH > 600 U/l 2 3 - Score = 3 : médiane de survie de 5,0 mois et mortalité à 90 jours de 43 %, - Score = 2 : médiane de survie de 7,1 mois et mortalité à 90 jours de 31 %, - Score = 1 : médiane de survie de 9,5 mois et mortalité à 90 jours de 28 %, - Score = 0 : médiane de survie de 15,0 mois et mortalité à 90 jours de 17 %. Au regard de ces résultats, les auteurs de l étude ont proposé d ajouter aux critères d exclusions des essais précoces, un score AVL 4. On regrettera simplement les difficultés de lecture des unités des valeurs utilisées, le taux d hémoglobine étant par exemple donné en mmol/l. De l importance d anticiper l évolution des patients afin d adapter leur prise en charge. Références 1. Rotteveel K et al. ECC 2013 ; Abstract 1745. 2. Bachelot T, Ray-Coquard I, Catimel G et al. Multivariable analysis of prognostic factors for toxicity and survival for patients enrolled in phase I clinical trials. Ann Oncol 2000 ; 11:151-156. 3. Garrido-Laguna I, Janku F, Vaklavas C et al. Validation of the Royal Marsden Hospital prognostic score in patients treated in the Phase I Clinical Trials Program at the MD Anderson Cancer Center. Cancer 2012 ; 118:1422-1428. 4. Arkenau HT, Olmos D, Ang JE et al. Clinical outcome and prognostic factors for patients treated within the context of a phase I study: the Royal Marsden Hospital experience. Brit J. Cancer 2008 ; 98:1029-1033. Un score en 11 points de risque de décès dans les 90 jours a ainsi été déterminé. Cinq groupes ont ainsi été distingués en fonction de leur médiane de survie et de la mortalité à 90 jours : - Score 4 : médiane de survie de 2,6 mois et mortalité à 90 jours de 79 %, NEWS 11

Dossier LA MÉDECINE PERSONNALISÉE Principales toxicités des thérapeutiques ciblées... 14 Observance du traitement ciblé oral... 20 Gestion à distance des traitements oraux... 23 Une situation personnalisée individualisée?... 26 Illustration : Anne-Lise Boutin 13

Principales toxicités des thérapeutiques ciblées Didier S. Kamioner Hôpital Privé de l Ouest Parisien Trappes, France AFSOS mots-clés thérapie ciblée toxicités cancer LE TRAITEMENT DES TUMEURS MALIGNES, SOLIDES ET HÉMATOLO- GIQUES, COMPREND DIFFÉRENTS MÉDICAMENTS-CIBLES, DES ANTI- CORPS MONOCLONAUX ET PRINCIPALEMENT DES INHIBITEURS DE LA TYROSINE KINASE, QUI EXERCENT LEUR ACTION, SEULS OU EN ASSO- CIATION AVEC UNE CHIMIOTHÉRAPIE. Leur mécanisme d action et leur profil de toxicité sont très différents de ceux de la chimiothérapie conventionnelle (1). Plusieurs études montrent que le traitement avec plus d un médicament cible est meilleur que la mono-thérapie ciblée ce qui augmente la complexité de la prise en charge (1, 2). La mise en évidence d altérations moléculaires dans les cellules cancéreuses a permis, en décrivant mieux la maladie, d identifier de nouvelles cibles thérapeutiques, puis de développer des thérapies ciblées (TC) contre celles-ci. Chaque année de nouvelles «thérapeutiques ciblées» sont étudiées dans des essais cliniques et d autres sont commercialisées. Ces médicaments ont des modes d action et des effets indésirables propres et souvent très différents de ceux des chimiothérapies classiques. C est pourquoi, une prise en charge pluridisciplinaire est indispensable avec outre l oncologue, une collaboration au moins avec le cardiologue, le néphrologue et le dermatologue afin de limiter au maximum la survenue de complications qui peuvent en grande partie être évitées. Ces médicaments sont utilisés dans la plupart des pathologies tumorales (cf. Tableau 1) Les résultats prometteurs obtenus par de nouvelles molécules anticancéreuses, au mode d action plus ciblé que les chimiothérapies anti-cancéreuses classiques, ne doivent pas faire oublier qu elles sont aussi responsables d effets secondaires encore mal compris et parfois graves, pouvant nécessiter un ajustement thérapeutique, malgré une efficacité incontestable sur leur cible. Les effets secondaires cutanés sont souvent au premier plan, notamment l éruption acnéiforme et le syndrome mains-pieds, mais également de nombreuses autres toxicités sont décrites dans la littérature. Pour certains auteurs, leur survenue pourrait être corrélée à une meilleure réponse tumorale (3). Les effets indésirables spécifiques aux TC doivent être connus, si possible prévenus et en tout cas traités, notamment les complications cutanées, cardiaques, rénales etc. sans oublier la prise en compte des interactions médicamenteuses et des interférences avec l alimentation. Le patient atteint de cancer est souvent âgé et la prise en charge symptomatique de sa pathologie et des comorbidités liées à son âge, se traduit souvent 14 novembre 2013

DOSSIER : LA MÉDECINE PERSONNALISÉE par un haut degré de polymédication. Cela constitue un terrain particulièrement propice à la survenue d interactions médicamenteuses, affectant le plus souvent la sphère du métabolisme hépatique, essentiellement par l intermédiaire des phénomènes d inhibition et d induction enzymatique des CYP3A4 et 3A5 (4). Tableau 1. Indication des principales thérapies ciblées en hémato-oncologie DCI Noms commerciaux Indications Trastuzumab Herceptin Cancers mammaires, cancers gastriques Rituximab Mabthera Lymphomes Malins Non Hodgkiniens Bevacizumab Avastin Cancer colorectal métastatique Cancer mammaire métastatique Cancer pulmonaire avancé Regorafenib Stivarga Cancer colorectal métastatique Ruxolitimib Jakakvi secondaire Everolimus Cancer rénal métastatique Cancer mammaire métastatique hormonorésistant Temsirolimus Torisel Cancer rénal avancé Lymphome du manteau en rechute Cetuximab Erbitux Cancers colorectaux métastatiques Cancers épidermoïdes tête et cou Panitumumab Vectibix Cancers colorectaux métastatiques Iressa Cancers bronchiques non petites cellules métastatiques Erlotinib Tarceva Cancers bronchiques non petites cellules métastatiques Lapatinib Tyverb Cancers du sein métastatiques Tableau 1. Indication des principales thérapies ciblées en hémato-oncologie DCI Noms commerciaux Indications Imatinib Glivec Leucémie myéloïde chronique Leucémie aigüe lymphoide Ch + Syndrôme myélodysplasiques Tumeurs stromales gastro-intestinales Sorafenib Nexavar Carcinome rénal métastatique Carcinome hépatocellulaire Sunitimib Sutent Carcinome rénal métastatique Tumeurs neuroendocrines du pancréas Tumeurs stromales gastro-intestinales Ipilimumab Yervoy Mélanome métastatique Verumafenib Zelboraf Mélanome métastatique Bortezomib Velcade Myélome multiple HTA, toxicité rénale Les médicaments anti-angiogéniques (anti-vascular Endothelial Growth Factor - VEGF) bévacizumab, sunitinib, sorafénib sont de plus en plus utilisés dans le traitement de certains cancers. L hypertension artérielle (HTA) est l effet indésirable le plus fréquent. Son incidence dépend de la molécule et la dose. Elle est généralement contrôlable par les traitements antihypertenseurs et compromet rarement la poursuite du traitement. Plus rarement, elle peut avoir des conséquences graves (HTA maligne, leuco-encéphalopathie postérieure réversible, accident vasculaire cérébral...). Les atteintes rénales sont moins fréquentes : protéinurie modérée le plus souvent, réversible, et plus rarement, syndrome néphrotique, insuffisance rénale aigue, glomérulopathie proliférative, néphrite interstitielle et microangiopathie thrombotique (5). Les toxicités digestives La plupart des inhibiteurs de tyrosine kinase anti-vegf, anti-egfr (Epidermal Growth Factor Receptor), mais aussi les inhibiteurs de mtor (mammalian Target Of Rapamycin), sont à l origine de diarrhées et de mucites, le plus souvent de grade 1 ou 2. Il existe avec les anti-angiogéniques un risque, faible, de perforation digestive. Une toxicité hépatique est PrinCiPAles toxicités Des thérapeutiques Ciblées 15

observée, principalement avec le géfitinib (6). La diarrhée post-chimiothérapie est le résultat final d importants dégâts des cryptes de l intestin grêle et du côlon entraînant un excès de liquide dans la lumière de l intestin. La physiopathologie exacte de la diarrhée liée aux anti-egfr demeure incertaine. L EGF est impliqué dans le maintien de l intégrité des muqueuses et est également un puissant mitogène de l épithélium gastrique. Il stimule la production de mucine et favorise la synthèse des prostaglandines (7). Il a été montré que la carence en EGF peut interférer avec la maturation de l épithélium de la langue, de l œsophage et du tractus gastro-intestinal (8), ce qui entraîne des effets secondaires tels que diarrhée, constipation, nausées et vomissements (9, 10). Lorsque le cetuximab est combiné à l irinotécan, la diarrhée est présente plus fréquemment et est également plus intense que celle observée avec l irinotecan seul (11). La diarrhée est également une toxicité dose-limitante (DLT) pour la plupart des petites molécules EGF-TKI. Une toxicité muqueuse majeure a été associée au gefitinib administré à des doses plus élevées, bien que le mécanisme d action reste encore à déterminer (12, 13). Veronese et al. (13) ont montré que 10 des 13 patients atteints d un cancer colorectal traités par gefitinib en association avec irinotécan, 5-fluoro-uracile (5-FU) et acide folinique ont présenté un syndrome gastrointestinal caractérisé par des douleurs abdominales et de la diarrhée, ce qui nécessite une réduction de dose. En monothérapie, le gefitinib a été administré à des patients âgés prétraités présentant un cancer bronchique non à petites cellules, une diarrhée de grade 1-2 a été retrouvée chez 24 % des patients et de grade 4 chez 2,5% (8, 14). Les patients devant recevoir une chimiothérapie nécessitent une évaluation attentive de la fonction hépatique avant le traitement car des perturbations biologiques hépatiques ne sont pas toujours secondaires à des médicaments anticancéreux hépatotoxiques (7). Le clinicien doit aussi tenir compte des réactions à différents médicaments : antibiotiques, analgésiques, antiémétiques ou autres (15), ainsi qu à des problèmes médicaux antérieurs : la tumeur, l immunosuppression, les virus de l hépatite et d autres infections peuvent entraîner aussi des lésions hépatiques (16). Toxicités pulmonaires Les toxicités pulmonaires sont rares mais peuvent mettre en jeu le pronostic vital. Ces effets indésirables ont des présentations variées : pneumopathie interstitielle, réaction d hypersensibilité, pneumopathie infectieuse, hémoptysie, pleurésie et embolie pulmonaire. Les cancérologues doivent donc détecter le plus tôt possible ces toxicités pulmonaires et les prendre en charge de manière rapide et adéquate (17). Gefitinib et erlotinib peuvent provoquer une maladie pulmonaire interstitielle (ILD). L imatinib et le dasatinib peuvent entraîner des épanchements pleuraux, des bronchospasmes liés à la perfusion d anticorps monoclonaux anti-egfr cetuximab et au panitumumab, des cas de bronchiolite et de fibrose pulmonaire ont été décrits. Le Bevacizumab a été associée à des cas d hémoptysie et d embolie pulmonaire surtout chez les patients atteints d un carcinome épidermoïde bronchique. Enfin rituximab, ofatumumab et alemtuzumab peuvent entraîner un bronchospasme, un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) ou une pneumonie interstitielle (18). La plupart des toxicités pulmonaires sont bénignes et disparaissent rapidement avec la réduction de la dose ou à l arrêt du traitement. Toxicités cardiovasculaires La toxicité cardiaque des thérapeutiques ciblées se présente différemment de celle observée avec les anthracyclines. Pour les anticorps monoclonaux, elle concerne essentiellement le bévacizumab et le trastuzumab. Le trastuzumab entraîne une insuffisance cardiaque chez 1 à 4% des patients et une dysfonction ventriculaire gauche chez 10% ; cette complication est souvent réversible à l arrêt du traitement. L hypertension artérielle est l effet indésirable le plus souvent retrouvé après traitement par bévacizumab ; son incidence peut atteindre 35%. Les inhibiteurs de tyrosine kinase sont eux aussi potentiellement cardiotoxiques, notamment le sorafénib, le sunitinib et le régorafénib (19). Selon Edith Perez (20), les données de l étude du NCCTG-N9831 combinées avec les données du NSABP B-31 ont démontré une réduction de 52% du risque de récidive du cancer du sein ainsi qu un avantage de survie de 33% avec le trastuzumab en adjuvant. Ces résultats ont été confirmés par les résultats de l étude HERA, qui a constaté une réduction de 46% du risque de récidive en ajoutant le trastuzumab à la chimothérapie (21). Bien que le trastuzumab soit bien toléré, il existe une faible possibilité d événements cardiaques. La cardiotoxicité est plus fréquente lorsque le trastuzumab a été combiné avec une chimiothérapie à base d anthracycline. Les données de la première analyse intermédiaire de l étude BCIRG 006 ont signalé une incidence significativement plus élevée d événements cardiaques dans le protocole AC-TH par rapport à AC-T, mais pas dans le schéma TCH par rapport à AC-T (AC- T: 0,86%, AC- TH: 2,62% [p = 0,0024], TCH : 1,04% [p = 0,82]). Le bras AC-TH a entraîné une incidence significativement plus importante de la baisse de la fraction d éjection ventriculaire gauche asymptomatique (FEVG) par rapport au bras TCH. Toutefois, E. Perez a déclaré que, bien que statistiquement il n y ait aucune différence entre les deux traitements, TCH n est pas équivalente ou nécessairement préférable à AC-TH. La différence de toxicité cardiaque clinique était de 1% entre le bras AC-TH et le bras TCH, alors que la différence de survie sans maladie est près de 12%. En outre un suivi est nécessaire. 16 novembre 2013

DOSSIER : LA MÉDECINE PERSONNALISÉE E. Perez suggère que les patients soient surveillés avec une évaluation de la FEVG avant le début du traitement puis une évaluation répétée tous les trois mois la première année de traitement. Passé ce délai, la fréquence de la surveillance appropriée n est pas claire. Comprendre la nature et la spécificité des effets cardiotoxiques du trastuzumab est important afin de mieux définir les critères cliniques d inclusion et d exclusion des patients qui peuvent recevoir en toute sécurité le trastuzumab pour le traitement du cancer du sein, ou peut-être pour d autres tumeurs malignes L association Trastuzumab avec un autre agent anti Her2 : Lapatinib ou Pertuzumab ou avec le TDM-1 n augmente pas la cardiotoxicité. (S. Ménard, Nice 2013) Toxicité cutanée Des anticorps monoclonaux contre l EGFR comme cetuximab et panitumumab, ou des inhibiteurs de la tyrosine kinase EGFR comme gefitinib et erlotinib sont généralement bien tolérés et n induisent pas de toxicités systémiques sévères comme les médicaments cytotoxiques. Cependant, les patients développent fréquemment des effets secondaires dermatologiques ayant l aspect le plus souvent d une éruption acnéiforme. On sait que ces éruptions ressemblent souvent à l acné, mais il ne s agit pas d acné et les patients ne doivent pas être traités avec des «solutions anti-acné». Les patients peuvent également développer d autres lésions comme : xérose, eczéma, fissures, télangiectasies, hyperpigmentation, panaris avec granulome pyogène. Ces effets semblent être basés sur un mécanisme lié à l inhibition de l action EGFR, mais la physiopathologie exacte reste incertaine (14, 22). Les effets secondaires dermatologiques apparaissent généralement une à deux semaines après le début du traitement par EGFRI et ont tendance à s améliorer au fil du temps tout en continuant la thérapie ciblée. Quoi qu il en soit, les changements d apparence de la peau menacent l observance du traitement et doivent donc être gérés efficacement. Une infection secondaire de ces lésions cutanées est fréquente, et nécessite souvent un traitement précoce par la clindamycine, la minocycline et un topique. Les effets secondaires dermatologiques peuvent être pénibles pour certains patients et leur permettre d utiliser des cosmétiques pour camoufler les lésions peut les aider à tolérer les changements apportés à leur peau et les encourager à poursuivre le traitement (14, 22). Le rôle du dermatologue et de la socioesthéticienne est alors très important. Mucite et stomatite Comme il a été écrit ci-dessus, l émergence des thérapies ciblées entraîne des toxicités différentes de celles des chimiothérapies standard. Les études sur les modèles animaux sont souvent insuffisantes pour comprendre les mécanismes qui sous-tendent ces complications, ne permettant pas une prise en charge optimale. Les toxicités orales en font partie avec des aspects différents selon la classe de thérapie ciblée. La prise en charge de ces complications orales nécessite une coopération de tous les acteurs à chaque étape du parcours de soins avec des évaluations et des réévaluations rapprochées rigoureuses Les mucites et stomatites se présentent surtout avec des formes érythémateuses et ulcérées, plutôt bien limitées, d intensité modérée, moins étendues que celles secondaires à la chimiothérapie et sont réversibles à l arrêt du traitement. Des cas d ostéonécrose de la mâchoire ont été décrits chez des patients ayant reçu du bevacizumab. L explication la plus probable semble être un arrêt de la vascularisation osseuse par ischémie. Les épisodes hémorragiques les plus fréquents sont les épistaxis survenant surtout avec le bevacizumab. Les gingivorragies sont également rapportées, de l ordre de 18%. La prise en charge de ces complications orales nécessite une coopération de tous les acteurs à chaque étape du parcours de soins avec des évaluations et des réévaluations rapprochées rigoureuses. Cependant, les stratégies de prévention et de traitement restent encore anecdotiques et doivent être au cœur de la recherche future (23, 24). La grande majorité des traitements ciblés, entraîne des mucites d intensité variable avec un aspect qui est soit comparable à ce qui existait précédemment en chimiothérapie ou avec les premiers traitements anti-vegf, soit un nouvel aspect qui conduit à des recherches et à des discussions, notamment pour l éverolimus. L incidence de la mucite est très importante notamment chez les patientes traitées pour cancer du sein puisque l on constate plus de 73% de mucites dont 20% sévères de grade 3 et 4 (25). L incidence est plus faible dans le cancer du rein. Les hypothèses sont le terrain féminin avec antécédent de chimiothérapie, sans en avoir la certitude mais cette incidence élevée justifie des études dans ce domaine. Plusieurs équipes ont montré l intérêt des corticoïdes locaux pour traiter la mucite liée à l évérolimus. PrinCiPAles toxicités Des thérapeutiques Ciblées 17

Un essai observationnel est actuellement réalisé en France avec l association corticoïdes et anti-ulcéreux et soins locaux classiques. Les industriels développent de nouvelles formes galéniques de corticoïdes locaux qui peuvent être appliqués au niveau de la langue et des muqueuses. Ces corticoïdes locaux seraient a priori plus intéressants et moins risqués que les corticoïdes systémiques qui peuvent être éventuellement utilisés mais avec un moindre intérêt. Il est rappelé que la mucite liée aux anti-vegf n est pas plus sévère qu avec la radiothérapie seule. Les mucites sous Erbitux ou autre anti-vegf sont plus importantes en association avec la radiothérapie qu avec la radiothérapie seule et ce de façon semble-t-il significative (25). (26, 27) Microangiopathie thrombotique Le terme microangiopathie thrombotique (MAT) désigne une lésion de l endothélium des petites artérioles et des capillaires artériolaires entraînant la formation d agrégats plaquettaires et de thromboses. La thrombopénie et l anémie hémolytique résultent de la consommation des plaquettes et de la fragmentation des hématies dans les vaisseaux lésés. Cette lésion est commune à deux ensembles cliniques : le purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) et le syndrome hémolytique et urémique (SHU) [1, 4]. Le PTT, plus fréquent chez l adulte, associe une fièvre, un purpura et une atteinte neurologique prédominante, alors que les signes rénaux sont inconstants. Une MAT peut se développer au cours de nombreuses maladies mais peut aussi être induité par des traitements (Mitomycine C) et notamment certaines TC. Des cas ont été rapportés avec les anticorps monoclonaux et les inhibiteurs de la Tyrosine Kinase. Complications neurologiques centrales des chimiothérapies cytotoxiques et des thérapies ciblées Les traitements systémiques des cancers (chimiothérapies cytotoxiques, thérapies ciblées et hormonothérapies) sont pourvoyeurs de toxicités neurologiques aiguës ou tardives (chemobrain), peu prévisibles et rares mais qui peuvent avoir un impact majeur sur la qualité de vie. Certains tableaux comme les encéphalopathies aiguës et l encéphalopathie postérieure réversible sont de mieux en mieux décrits, des hypothèses physiopathologiques se développent. La liste des thérapies ciblées responsables d encéphalopathies postérieures réversibles s allonge régulièrement, avec heureusement une évolution le plus souvent favorable. L imputabilité des produits est parfois difficile à mettre en évidence chez ces patients recevant de nombreux agents cytotoxiques successivement dans le temps ou en association. Le méthotrexate et l ifosfamide sont le plus souvent à l origine d encéphalopathies aiguës (28). Le méthotrexate, la L-asparaginase et les thérapies ciblées sont les principaux agents à l origine de complications vasculaires. Toxicités ophtalmologiques Des lésions de type xérophtalmie, blépharite, conjonctivite et exceptionnellement kératite et ulcération de cornée sont possibles. Les lésions oculaires peuvent être favorisées par la trichomégalie, notamment s il existe un trichiasis. Le traitement comprend la taille des cils, des larmes artificielles, des collyres antibiotiques ou corticoïdes après avis ophtalmologique. Des lésions muqueuses non spécifiques à type de chéilite, de glossite, voire d ulcérations buccales, nasales ou génitales ont également été observées. Les traitements symptomatiques locaux des lésions muqueuses n ont pas de spécificité : antiseptiques, lubrifiants (29). Conclusion Chaque année de nouvelles «thérapeutiques ciblées» sont étudiées dans des essais cliniques et d autres sont commercialisées. Ces médicaments ont des modes d action et des effets indésirables souvent très différents de ceux des chimiothérapies conventionnelles. C est pourquoi, une prise en charge pluridisciplinaire est indispensable avec outre l oncologue, une collaboration au moins avec le cardiologue, le néphrologue et le dermatologue afin de limiter au maximum la survenue de complications qui peuvent en grande partie être évitées. Références 1. Menard S, 8èmes échanges européens sur les Soins Onciologiques de Support, Paris, 21 nov 2013 2. INCa. Faciliter l accès aux thérapies ciblées mise à jour : 20/06/2013 3. Du-Thanh A, Guillot B. Thérapeutiques en Dermato-Vénérologie # 219 Octobre 2012. 4. Ciccolini J. Laboratoire de pharmacocinétique, Inserm S_911, CHU 5. Halimi J-M, Azizi M, Bobrie G et al. Effets vasculaires et rénaux des médicaments anti-angiogéniques : recommandations françaises pour la pratique. Néphrologie & Thérapeutique 2008 ; 4:602-615. 6. Chaubet Houdu M, Tournigand C. Toxicité digestive des thérapeutiques ciblées. La lettre du cancérologue N 3, mars 2013. 7. Boussios S, Pentheroudakis G, Katsanos K et al. Systemic treatmentinduced gastrointestinal toxicity: incidence, clinical presentation and management. Annals of gastroenterology 2012 ; 25:1-13. 8. Threadgill DW, Dlugosz AA, Hansen LA et al. Targeted disruption of mouse EGF receptor: Effect of genetic background on mutant phenotype. Science 1995 ; 269:230-234. 9. Rowinsky EK, Schwartz GH, Gollob JA et al. Safety, pharmacokinetics, and activity of ABX-EGF, a fully human anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody in patients with metastatic renal cell cancer. J Clin Oncol 2004 ; 22:3003-3015. 10. Robert F, Blumenschein G, Herbst RS et al. Phase I/IIa study of cetuximab with gemcitabine plus carboplatin in patients with chemotherapy-naive advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2005 ; 18 novembre 2013

DOSSIER : LA MÉDECINE PERSONNALISÉE 23:9089-9096. 11. Vincenzi B, Santini D, Rabitti C et al. Cetuximab and irinotecan as third- line therapy in advanced colorectal cancer patients: A single centre phase II trial. Br J Cancer 2006 ; 94:792-797. 12. Cappuzzo F, Bartolini S, Ceresoli GL et al. Efficacy and tolerability of gefitinib in pretreated elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC). Br J Cancer 2004 ; 90:82-86. 13. Veronese ML, Sun W, Giantonio B et al. A phase II trial of gefitinib with 5-fluorouracil, leucovorin, and irinotecan in patients with colorectal cancer. Br J Cancer 2005 ; 92:1846-1849. 14. Widakowich C, De Castro G Jr, De Azambuja E et al. Review : side effects of approved molecular targeted therapies in solid cancers. Oncologist 2007 ; 12:1443-1455. 15. King PD, Perry MC. Hepatotoxicity of Chemotherapy. Oncologist 2001 ; 6:162-176. 16. Lee WM. Drug-induced hepatotoxicity. N Engl J Med 2003 ; 349:474-485. 17. Fournier de Lesquen C, Grenier L. Toxicité pulmonaire des thérapeutiques ciblées. La lettre du cancérologue N 3, mars 2013. 18. Barber NA, Ganti AK. Pulmonary toxicities from targeted therapies: a review. Target Oncol 2011 ; 6:235-243. 19. des Guetz G, Landré T, Monsuez JJ. Effets indésirables cardio-vasculaires des thérapeutiques ciblées et gestion des risques. La lettre du cancérologue N 3, mars 2013 20. Young C, Perez E. Toxicities Associated with Targeted Therapies, Perspectives in oncology, Sept 2013. 21. Goldhirsch A, Gelber RD, Piccart-Gebhart MJ et al. 2 years versus 1 year of adjuvant trastuzumab for HER2-positive breast cancer (HERA): an open-label, randomised controlled trial. Lancet 2013 ; 382 :1021-1028. 22. Du-Thanh A, Guillot B. Thérapeutiques en Dermato-Vénérologie # 219_Octobre 2012 23. Logan R. Scope and Diagnosis of Oral Complications Related to Emerging Cancer Therapies, MASCC-ISOO 2012, oral communication 24. Weikel D. Overview of Management Strategies of Oral Complications of Emerging Cancer Therapies, MASCC-ISOO 2012, oral communication 25. Kamioner D. Actualités Congrès de Chicago et MASCC 2013, Soins de support et soins palliatifs, Oncologie Juillet 2013. 26. Droz D, Nochy D, Noël L-H et al. Micro-angiopathie thrombotique, Actualités Néphrologiques 2000 Flammarion Médecine-Sciences 27. Coppo P, Veyradier A, Chantal Loirat C. Microangiopathies thrombotiques. Référentiels Hémostase/Société Française d Hématologie (http:// www.hematologie.net/hematolo/userfiles/file/micro-angiopathies%20 thrombotiques.pdf) 28. Psimaras D, Bompaire F, Hervé Taillia H et al. Complications neurologiques centrales des chimiothérapies cytotoxiques et des thérapies ciblées. Bulletin du Cancer 2012 ; 99:851-863. 29. Bouché O, Scaglia E, Lagarde S. Prise en charge des effets secondaires des thérapeutiques ciblées. Hépato-Gastro 2010 ; 17:15-23. PrinCiPAles toxicités Des thérapeutiques Ciblées 19

Observance du traitement ciblé oral Dr Jean-Baptiste Rey Institut Jean Godinot (CLCC de Reims) Département de Pharmacie Reims, France Université de Reims - Champagne- Ardenne, UFR de Pharmacie - Pharmacie Clinique, Reims, France mots-clés observance thérapeutiques ciblées voie orale éducation thérapeutique L observance : qu est-ce que c est? L OBSERVANCE EST LE RESPECT PAR LE PATIENT DES PRESCRIPTIONS DE SON MÉDECIN, QU IL S AGISSE DE MÉDICAMENTS, D EXAMENS COMPLÉMENTAIRES, DE RECOMMANDATIONS HYGIÉNO-DIÉTÉTIQUES, OU MÊME DE PRÉSENCE AUX CONSULTATIONS MÉDICALES. Alors que les anglo-saxons parlent d adhérence, avec une certaine connotation de soumission du patient aux directives de son médecin, la notion de compliance est également retrouvée lorsqu il s agit d observance. Il est clairement établi que l observance est l une des voies du succès d une thérapeutique ; ainsi, dès lors qu un patient n est pas observant, en ne respectant pas rigoureusement les prises de médicaments, il y a un risque d échec de la thérapeutique et la santé du patient peut être mise en danger. Le phénomène de non-observance est surtout retrouvé dans les traitements médicamenteux chroniques (il concerne près d un malade sur deux, selon l Organisation Mondiale de la Santé), mais peut aussi bien survenir dans le cadre d un traitement «aigu», par refus du patient ou, simplement, par incompréhension (1). Il est couramment reconnu une limite de 80 % des prises comme frontière de l observance ; un patient prenant moins de 8 prises sur 10 est, ainsi, considéré comme non-observant. En outre, l observance ne peut pas se résumer à un seul indicateur numérique de performance quantitative. La qualité de la prise est également primordiale au succès du traitement mis en œuvre ; à l extrême, un patient qui prendrait tous les comprimés d une boîte en une seule prise pourrait être considéré comme observant puisqu il aurait pris 100 % des unités de prise Il est donc essentiel de prendre en compte les aspects qualitatifs de la prescription dans la définition de l observance, notamment les moments de prise, mais aussi les associations possibles ou pas avec d autres médicaments et la l alimentation. Ainsi, à titre d exemple, peut-on citer les schémas de prise associant capécitabine et lapatinib dans le traitement de certains cancers du sein avec 1) une prise quotidienne de capécitabine pendant 14 jours suivis d une pause thérapeutique et 2) une prise biquotidienne de lapatinib, sans pause thérapeutique. Ce schéma, a priori, simple peut poser des problèmes d observance avec une confusion des patientes entre les deux schémas. En outre, le non-respect des plans de prise (i.e. à distance des repas, dans cet exemple) peut exposer les patientes à une efficacité réduite de leur traitement par un mécanisme d interaction avec l alimentation, réduisant la biodisponibilité des médicaments. De même, la prise concomitante d autres médicaments, notamment l automédication ou les produits de phytothérapie (considérés, à tort, par les patients 20 novembre 2013

DOSSIER : LA MÉDECINE PERSONNALISÉE comme n ayant pas ou peu d influence sur leur thérapeutique) est à l origine parfois d échecs thérapeutiques. Ainsi, encore à titre d exemple, la coadministration de tamoxifène et de sauge est-elle délétère sur l efficacité du traitement antitumoral. S il est courant de définir une non-observance qualifiée de «négative» pour des patients qui ne prendraient pas leur traitement (quelle qu en soit la raison), l inverse est également vrai ; ainsi des patients sont-ils non-observants «positifs». Il s agit de patients qui, spontanément et sans avis médical, ont un comportement déviant inverse ; ces patients (nonobservants «positifs») sont dans l excès inverse, partant du principe que, pour améliorer l efficacité de leur traitement, ils peuvent multiplier les prises : «si j en prends plus, le traitement sera plus efficace, plus vite». Ceux-là, au contraire des premiers, ne s exposent pas à une inefficacité de leur traitement, mais plutôt à la survenue d effets indésirables provoqués par un surdosage. Au final, la problématique de l observance ne se résume pas à la simple prise du bon médicament, à la bonne dose, au bon moment, mais fait intervenir de nombreux facteurs que, souvent, les patients ne peuvent pas maîtriser par méconnaissance, qu il s agisse d une mauvaise culture en santé, d une incompréhension des traitements, de la survenue d effets indésirables dont le patient n aurait pas connaissance avant le début du traitement, d une mauvaise communication entre le patient et son médecin voire même d un manque de confiance entre le patient et son médecin. Alors que pour les traitements injectables administrés dans le cadre de l hospitalisation, la problématique n existe pratiquement pas, cette question de l observance prend toute sa dimension et son ampleur dès lors que le traitement est prescrit en ambulatoire et que le patient est, en quelque sorte, livré à lui-même. C est en cela que l observance constitue un réel défi que doivent relever les professionnels de santé (2). L observance : quelles solutions? La loi HPST de 2010 a introduit, entre autres, le principe de l éducation thérapeutique, permettant de rendre un patient autonome face à sa maladie et son traitement. Il est clairement établi que, après un diagnostic éducatif, la construction de programmes d éducation thérapeutique personnalisés permet aux soignants (praticiens et équipes infirmières) de transférer une partie du «savoir» aux patients et, ainsi, d optimiser leur prise en charge. Conçus pour la prise en charge des pathologies chroniques (diabète, insuffisance rénale, asthme, BPCO, ), ces programmes ont toute leur place en cancérologie avec la chronicisation des pathologies cancéreuses (3). La construction et la mise en œuvre de tels programmes répondent cependant à un certain nombre de contraintes réglementaires ; en effet, 1) les acteurs du programme d éducation thérapeutique doivent, selon la loi, avoir subi une formation minimale de 40 heures, 2) la mise en œuvre du programme d éducation thérapeutique est soumise à autorisation de l Agence Régionale de Santé et, 3) la conception et la mise en œuvre d un programme d éducation thérapeutique nécessite la mobilisation de nombreux professionnels de santé (dans un cadre de pluridisciplinarité) et un investissement financier non négligeable, imposant une levée de fonds. Même si l éducation thérapeutique peut sembler constituer «LA» solution pour améliorer l observance, c est parfois (souvent ) ces contraintes réglementaires qui constituent un frein à sa mise en place. Cependant, il existe des solutions alternatives intermédiaires qui peuvent participer à l amélioration de la prise en charge des patients. Ainsi, une collaboration active entre prescripteurs (professionnels du diagnostic), soignants (professionnels du soin) et pharmaciens (professionnels de la thérapeutique) constitue-t-elle le trépied minimal pour l optimisation de la prise en charge des patients. Dans ce cadre, chacun à son niveau peut établir, dans une parfaite coordination (impliquant une communication sans faille entre les acteurs), une alliance thérapeutique, i.e. une relation professionnel de santé / patient, dont le but est l observance des traitements. Cette alliance repose sur un dialogue avec le patient, en s assurant à chaque instant de sa bonne compréhension ; pour cela, la reformulation par le patient est une des clés du succès : «qu avez-vous compris de ce que le médecin vous a dit de votre traitement?». En outre, l utilisation d outils, visant à simplifier la prise des traitements, doit être envisagée. Un grand nombre de solutions est envisageable, à inventer par chaque équipe et spécifique des pratiques et de la culture de chaque centre ; à titre d exemple, il est possible d utiliser : - la remise d un plan de prise (assorti, bien sur, d explications) indiquant quels traitements prendre à quel moment. Cela consiste en un tableau listant les médicaments et précisant les horaires de prise de chacun ; pour chaque traitement, il est éventuellement possible de donner une information sommaire sur l utilisation thérapeutique. Si tel est le cas, celle-ci doit être vulgarisée et donnée au patient dans une «langue» qu il comprend (e.g. : «EPO - pour éviter la diminution des globules rouges»). - la réalisation d aide-mémoires efficaces, permettant aux patients de se repérer dans le temps et de ne pas faire de confusion entre les traitements qui lui sont prescrits, de connaître la conduite à tenir en cas de survenue d effets indésirables ou d oubli de prise, l attitude à adopter en cas d aggravation de sa maladie (dans ce cas, il faut apprendre au patient à distinguer un signe clinique important d une manifestation «sans importance»). Idéalement, ces outils doivent être construits avec des patients ou des associations de patients, qui en valident le contenu en termes de qualité et de quantité d information. observance Du traitement Ciblé oral 21

La mise en commun des compétences des différents professionnels (médicaux et non médicaux) impliqués dans la prise en charge permet, en outre, de renforcer les liens entre les équipes et de créer une dynamique autour du patient. En dehors de la relation professionnels / patients, il convient également de s assurer que le nombre de médicaments prescrits est réduit au strict minimum nécessaire, en éliminant les prescriptions dites «futiles». La réduction du nombre de lignes de prescription d un patient diminue le risque de confusion entre les traitements mais aussi le risque de survenue d interactions médicamenteuses. Conclusion L essor considérable de l utilisation des thérapeutiques orales dans les dix dernières années et la chronicisation de la maladie cancéreuse ont fait apparaître de nouvelles problématiques dans la prise en charge des patients. Alors que le succès de ces traitements est guidé par le respect des prescriptions médicales et une bonne observance des patients, beaucoup d entre eux sont encore trop souvent livrés à eux même et mis de facto en situation d échec dans leur prise en charge. L observance d un traitement est amélioré par : - l utilisation de traitements efficaces dans les circonstances où elles sont requises et présentant le moins d effets indésirables ou le moins de complications à long terme ; - la prescription d un nombre limité de médicaments ayant le même mécanisme d action ; - la simplification des schémas posologiques en sélectionnant un traitement différent ou une produit à libération prolongée/modifiée qui nécessitent moins de prises pendant la journée ; - l explication (sans dramatisation) : 1) des effets indésirables potentiels, 2) de l importance de la poursuite du traitement malgré ces effets indésirables et, 3) des moyens pour minimiser ou gérer les effets indésirables ; - le développement de la confiance des patients en leur équipe médicale et soignante et en leur traitement (pour qu ils n éprouvent pas de gêne ou de honte s ils ne sont pas capables de prendre un traitement). Il appartient à tous (médicaux et non médicaux) de relever ce défi! Dans un monde idéal, et dans le cadre de la prise en charge pluridisciplinaire (où tous les acteurs «parlent la même langue»), le parcours du patient et de ses traitements devrait être le suivant : - l oncologue médical rédige sa prescription en l expliquant au patient ; - l infirmière de coordination s assure que le patient a bien compris, reformule les explications du médecin et prend contact, éventuellement avec une infirmière à domicile ; - le pharmacien hospitalier, dans le cadre d un entretien pharmaceutique renforce les messages tout en 1) remettant le plan de prise et les documents relatifs au traitement au patient et 2) adressant la prescription au pharmacien d officine pour que celui-ci prépare l accueil du patient ; - le pharmacien d officine assure la dispensation des médicaments au patient, en reprenant et renforçant les messages pharmaceutiques ; - l infirmière à domicile, quand elle intervient, s assure de la bonne prise des médicaments en s appuyant sur la prescirptions et les documents pharmaceutiques ; - le médecin traitant, au cours du renouvellement des prescriptions, s entretient avec le patient pour 1) rappeler les prescriptions de l oncologue, 2) s assurer de la bonne compréhension du patient et de la prise effective des traitements et 3) anticiper les questions que le patient pourrait se poser. A chaque étape, l ensemble des intervenants rend compte à ceux qui sont concernés des questions soulevées et des réponses apportées. Références 1. Adherence to Long-Term Therapies: Evidence for Action. World Health Organization (WHO) ; 2003. 2. Chevrier R, Van Praagh I, Chollet P et al. Assessment of compliance with oral oncology therapies : results of a pilot study. J Pharm Clin 2011 ; 30 : 83-93. 3. LOI n 2009-879 du 21 juillet 2009 portant réforme de l hôpital et relative aux patients, à la santé et aux territoires. 22 novembre 2013

Gestion à distance des traitements oraux Claude Boiron Chef du service rééducation et réhabilitation Département des Soins Oncologiques de Support Institut Curie, Paris, France mots clés anticancéreux par voie orale coordination ville/hôpital réseaux de santé territoriaux en cancérologie éducation thérapeutique LES TRAITEMENTS ANTI CANCÉREUX PAR VOIE ORALE (ACPO) REPRÉ- SENTENT ACTUELLEMENT 25% DES TRAITEMENTS ANTI CANCÉREUX (1), CHIFFRE EN CONSTANTE AUGMENTATION. La plupart des études montrent que les patients (54 à 89%) préfèrent la voie orale (2-4). L utilisation des ACPO améliore la qualité de vie des patients par l absence d abord veineux, en réduisant leur séjour à l hôpital et en développantleur autonomie. A coté de ces avantages, les ACPO bousculent les pratiques en positionnant le patient comme acteur de son traitement. Ce dernier devient responsable de suivre aussi rigoureusement que possible la prescription médicale, définissant ainsi l observance. L observance est estimée de 20 à 100% (5). La non observance peut se décliner de deux sortes : la sur-observance pour les patients prenant plus que la dose prescrite (augmentation de la dose ou prise de la bonne dose sur un temps plus long) avec comme corollaire un risque accru d effets secondaires et la sous observance pouvant être responsable de l échec du traitement et donc de la progression de la maladie (6). La connaissance des facteurs influençant l observance est primordiale pour améliorer l accompagnement du patient. Ces facteurs (7) sont au nombre de cinq : - liés au patient : âge, déficience physique ou cognitive, perception du traitement oral comme moins efficace, compréhension des buts de la thérapie ; - liés à la maladie : symptomatique ou non ; - liés au traitement : nombre et intensité des effets secondaires, nombre de comprimés, traitement cyclique ou continu ; - liés à la qualité du système de soin : relation avec l équipe soignante, consultations de suivi courtes, absence d information, trop ou pas assez de support, patient insuffisamment impliqué dans la décision ; - liés aux facteurs socio-économiques. Avant chaque initiation de traitement ACPO, il convient donc de s assurer que ce mode de prescription est bien approprié pour chaque patient en termes d observance et de gestion des effets secondaires. Des ressources qui facilitent une éducation initiale et continue des patients avant la prescription, avant chaque renouvellement de cycle et d ordonnance, la création et/ou l adoption d outils et le suivi renforcent l observance. Le suivi d un traitement par ACPO devra être personnalisé afin de répondre aux objectifs de sécurité, d observance tout en respectant au mieux l autonomie du patient. Le suivi peut s organiser sur deux modèles : soit hospitalo centré, soit sur un modèle hôpital/ville avec une coordination hospitalière ou de ville. Le modèle hospitalo centré met en place des consultations de suivi le plus souvent gestion à DistAnCe Des traitements oraux 23

assurées par les infirmières du service hospitalier, renforçant les consultations d initiation de traitement des médecins et/ ou pharmaciens hospitaliers. Idéalement, il s agit de consultations d éducation thérapeutique, permettant au patient d acquérir les compétences pour gérer son traitement oral et les effets secondaires. Le deuxième modèle s appuie sur les professionnels de ville, permettant ainsi au médecin traitant de rester privilégié dans son rôle de pivot, aux infirmières libérales d assurer le suivi au domicile et aux pharmaciens de vérifier entre autre, les interactions médicamenteuses. Mais ce modèle nécessite la mise en place de formations destinées au professionnels libéraux. Une expérimentation (8) réalisée au sein du service d Oncologie Médicale de l Hôpital George Pompidou à Paris permet d illustrer ces différents modèles. L objectif premier du suivi ADOM était d améliorer la qualité de l accompagnement des patients sous ACPO, en terme de globalité, continuité et sécurité de prise en charge. Les objectifs secondaires étaient : - replacer les professionnels de ville dans le parcours de soin du patient - d observer le nombre d effets secondaires et la gestion de ceux ci entre le domicile et l hôpital - anticiper la prise en charge des patients par une inclusion précoce des patients dans un réseau de santé territorial. Pour chacune des molécules orales utilisées ont été créés 3 types de fiches : une fiche patient, une fiche médecin traitant avec les effets secondaires les plus fréquents ainsi que leur gestion et une fiche pour l infirmier libéral listant les effets secondaires à rechercher et à grader. La procédure était la suivante : après la consultation d initiation de l ACPO par l oncologue référent, le patient était vu par le médecin coordinateur en consultation d accompagnement qui se déroulait en 4 temps : reformulation de la consultation de l oncologue référent, information des effets secondaires avec remise des outils (fiche patient et calendrier d observance), évaluation des besoins du patient et mise en place du lien ville/hôpital. Ainsi le suivi par un infirmier libéral était proposé systématiquement mais organisé uniquement avec accord du patient. Pour les sujets isolés et/ou âgés, le suivi était fortement recommandé. Enfin, chaque patient était informé du réseau territorial de cancérologie dont il dépendait. Selon les symptômes et le stade d évolution de la maladie, le médecin coordinateur proposait une inclusion dans un réseau de cancérologie ou dans un réseau de soins palliatifs. Après la consultation, le médecin coordinateur contactait par téléphone les trois professionnels de ville (médecin traitant, pharmacien d officine et l infirmier libéral) et leur remettait les fiches ainsi que les coordonnées téléphoniques par courriel. Le suivi consistait en un appel du médecin coordinateur au patient une fois par semaine pendant les trois premiers mois. Le patient était revu par son oncologue référent de façon habituelle et si possible par le médecin coordinateur dans le même temps. L observance était vérifiée par le calendrier journalier au même titre que la tolérance. Le patient poursuivait alors son traitement jusqu à progression et/ou toxicité non gérable. En cas d événement et/ou de question, le patient, le médecin traitant et l infirmier appelaient si besoin le médecin coordinateur. Pour toute toxicité de grade 2 ou plus, le médecin coordinateur devait être prévenu immédiatement pour la gestion, l objectif étant d obtenir un signalement précoce des toxicités et de les gérer au plus tôt et si possible sans retour à l hôpital. L objectif premier du suivi ADOM était d améliorer la qualité de l accompagnement des patients sous ACPO, en termes de globalité, continuité et sécurité de prise en charge. Quarante cinq patient ont été inclus entre le 15 septembre 2009 et le 1er avril 2010 et suivis jusqu au 31 juillet 2010. Le temps total d accompagnement du patient requiert 2 heures en moyenne pour la coordination hospitalière. Bien que proposé systématiquement, le suivi infirmier a été mis en place pour moins d un patient sur 2. Les patients qui ont refusé le suivi étaient pour la plupart des patients très autonomes toujours en cours d activité professionnelle. Les patients qui l ont accepté étaient rassurés d avoir un suivi à domicile. Dans la majorité des cas, après 2 mois de traitement, les patients ont souhaité arrêter ou diminuer la fréquence des passages. Pour chacun des patients, le médecin traitant et le pharmacien ont été contactés par téléphone et informés du traitement le plus souvent dans les 24 heures qui suivent la consultation. Lors de cette consultation d accompagnement, il a été vérifié que les patients retenaient très peu d information de la consultation avec le réferent oncologue en dehors de l interdiction de manger du pamplemousse pour le sunitinib et de la toxicité cutanée pour l erlotinib. Le remis de la fiche patient et la mise en place du calendrier d observance avec les explications données oralement sont un temps fort de cette consultation. Sur le plan de la sécurité des soins, le temps de consultation a permis d éviter 4 interactions médicamenteuses potentiellement graves. Concernant l observance, le suivi infirmier a permis de 24 novembre 2013

DOSSIER : LA MÉDECINE PERSONNALISÉE rectifier deux situations : la non observance d un patient âgé en raison de troubles cognitifs sous estimés pour lequel nous avons alors mis en place un suivi journalier et la sous observance d une femme de 45 ans qui se trompait de doses. L information concernant les réseaux a été donnée à tous les patients et l inclusion a été réalisée pour un tiers environ des patients. Les patients qui ont accepté l inclusion dans un réseau de cancérologie ont bénéficié du soutien psychologique et/ou du suivi nutritionnel. L inclusion dans un réseau de soins palliatifs était proposée à tous les patients qui avaient des symptômes et notamment aux patients traités par erlotinib, en deuxième ligne. La mise en place anticipée des réseaux de soins palliatifs a permis de suivre conjointement les patients en lien avec l équipe de coordination. Les effets secondaires étaient fréquents et ont, le plus souvent, été signalés par les patients eux-mêmes par téléphone. Plus rarement, ils étaient signalés par les infirmiers. La gestion se faisait soit par téléphone avec le coordinateur soit en lien avec le médecin traitant pour les grades 1 et 2. La gestion des effets secondaires de grade 3 a été réalisée en lien avec le médecin traitant permettant ainsi une prise en charge précoce par consultation avec le référent oncologue. Cette expérience confirme à quel point les nouvelles thérapeutiques nécessitent un accompagnement personnalisé des patients en raison d une gestion différente des chimiothérapies intra veineuse. Le profil de toxicité est encore peu connu des professionels libéraux. La toxicité est liée à un index thérapeutique faible, une pharmacocinétique variable en fonction de l alimentation et de nombreuses interactions médicamenteuses. Or, si l observance est extrêmement variable en fonction des 5 facteurs sus-cités, rappelons que les effets secondaires en représentent le premier facteur. Rappelons que l oncologue référent doit avant toute prescription, s assurer que le patient peut recevoir l ACPO et adapter le suivi en fonction. Le suivi libéral est un atout en terme d observance et d accompagnement global, notamment pour les patients âgés. Mais celui-ci ne peut être imposé. Il sera donc mis en place au cas par cas, d où la nécessité d une médecine personnalisée. Donner une information au patient aussi complète que précise n implique pas qu elle soit comprise et/ou intégrée ni que le patient saura gérer le ou les effets secondaires. L éducation thérapeutique, notamment dans ce domaine bien précis de l administration de ACPO semble être la réponse appropriée permettant au patient d être acteur de son traitement. Enfin, une coordination hôpital/ville permet la délégation de compétence par une formation ciblée en temps réel et une prise en charge anticipée. Actuellement, une étude débute, portée par ONCORIF, [étude CHIMORAL (9) ] qui va évaluer sur un modèle médico-économique, la plus value apportée par une prise en charge coordonnée assurée par les réseaux de santé en cancérologie d Ile de France. Ainsi, les ACPO apportent l innovation thérapeutique et une amélioration de la qualité de vie des patients, mais nous obligent à modifier nos pratiques professionnelles : les patients deviennent acteurs de leur traitement, l éducation thérapeutique s inscrit dans le parcours de soin et la coordination ville/hôpital devient un modèle probablement incontournable d organisation des soins. Références 1. Banna LG, Collovà E, Gebbia V et al. Anticancer oral therapy : emerging related issues. Cancer Treat Rev 2010 ; 69:595-605. 2. Fallowfield I, Atkins L, Catt S et al. Patients preferences for administration of endocrine treatments by injection or tablets : results from a study of women with breast cancer. Ann Oncol2006 ; 17:205-210. 3. Paley M, Love N, Carlson R et al. Preferences for oral, parentéral antitumor therapy : a survey of 260 patients with metastatic breast cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2005 ; 23:619. 4. Liu G,Franssen E, Fitch MIet al. Patient preferences for oral versus intravenous palliative chemotherapy. J Clin Oncol 1997 ; 15:110-115. 5. Foulon V, Schöffski P, Wolter P. Patient adhérence to oral anticancer drug : an emerging issue in modern oncology. Acta Clin Belg 2011 ; 66:85-96. 6. Ranchon F, Bouret C, Charpiat B et al. Sécurisation de l emploi des chimiothérapies aticancéreuses administrables par voie orale. Le Pharmacien Hospitalier et Clinicien 2009 ;44:36-44. 7. Verbrugghe M,Verhaeghe S, Lauwaert K et al. Determinants and associated factors influencing médicationadhérence and persistence to oral anticancer drugs : a systematic review. Cancer TreatRev 2013 ; 39:610-621. 8. Boiron C, Grosclaude Y, Fabre E, et al. Suivi ADOM : expérience du suivi conjoint ville-hôpital des patients traités par anti cancéreux par voie orale. Lettre du cancérologue 2011 ; 20:210-216. 9. CHIMORAL : Evaluation de l impact d une organisation régionale coordonnée pour sécuriser la prise en charge des patients traités par des anti cancéreux par voie orale. gestion à DistAnCe Des traitements oraux 25

Cas clinique Une situation personnalisée individualisée? Florian Scotté Service d oncologie médicale. Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris, France Unité Fonctionnelle de Soins de Support Oncologiques. Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris, France mots-clés thérapeutique ciblée essai précoce analyse moléculaire limitation et arrêt des traitements Première partie : le diagnostic Quand elle arrive chez nous Marine L. née en 1965, institutrice, vit maritalement avec 2 enfants de 12 et 14 ans. Le 2 janvier 2009, elle consulte son médecin généraliste qui l adresse à un pneumologue dans un contexte de douleurs thoraciques avec toux quinteuse évolutive depuis 2 mois. Dans ses antécédents, on note un tabagisme à 10PA sevré depuis 5 ans, sans autre antériorité, ni traitement. Sur le plan familial, on retrouve un cancer du sein chez sa mère et un cancer du pancréas du côté paternel. Le bilan réalisé fait suspecter une embolie pulmonaire qui sera infirmée dans un premier temps, mais il existe une infiltration tissulaire et des images ganglionnaires métastatiques médiastinales bilatérales. Il lui est prescrit une fibroscopie bronchique avec biopsies et bilan d extension. L histologie conclue en un adénocarcinome bronchique TTF1+CK7+. Un incident empêchera de mener à terme les recherches moléculaires nécessaires à affiner le diagnostic. Le bilan d extension retrouve des lésions secondaires hépatiques, un paquet ganglionnaire cervical (Troisier), axillaire ; l IRM cérébrale retrouve des lésions nodulaires millimétriques diffuses sans aucun retentissement neurologique. Il s agit donc d un adénocarcinome bronchique de stade IV hépatique, cérébral de pronostic sombre à quelques mois. Une chimiothérapie est débutée par association cisplatine, pemetrexed et bevacizumab pour 6 cycles ; il est par la suite prévu un entretien par avastin jusqu à progression. La patiente est informée précisément du diagnostic par son oncologue et a donné son consentement, notamment pour un éventuel essai concomitant. D emblée elle est mise en contact avec l équipe de psycho-oncologie. L infirmière explique l intérêt de la personne de confiance : une personne qui participe aux consultations et qui aide le patient dans ses décisions. Marine désigne son concubin. Celui-ci est très effacé lors des entretiens avec Marine. L équipe soignante prend également le temps d entendre les directives anticipées et de les rédiger avec Marine. Dans le cadre du dispositif d annonce, la notion d accompagnement global et le recours aux soins de support sont également abordés. L équipe soignante se réunit en RCP pour identifier les souffrances et les facteurs de risques de cette patiente, et étudier les options pour améliorer sa qualité de vie pendant le traitement. On décide qu un soutien psychologique renforcé optimiserait l efficacité du traitement et sa tolérance. La thérapeutique proposée est également rediscutée : l inclusion dans un essai clinique sur une thérapie ciblée est proposée ; on propose également de la radiothérapie cérébrale. Marine ne souhaite pas intégrer d essai clinique, notamment en raison de 26 novembre 2013

DOSSIER : LA MÉDECINE PERSONNALISÉE l absence de symptomatologie neurologique. Elle exprime aussi clairement la volonté de maintenir une image corporelle compatible avec son métier. L équipe soignante se réunit en RCP durant les 6 mois de traitement pour adapter la gestion des effets indésirables, la thérapeutique (injectable vs oral) et la prise en charge. Le suivi à distance en intra et extra hospitalier est mis en place grâce au Réseau de Soins du Centre. L interlocuteur principal de la patiente sera l infirmière d annonce. En ville, elle entre en contact avec le médecin traitant qui connaît mal le dossier mais appelle rapidement la patiente pour organiser des rendez-vous de suivi. La patiente est consciente qu elle a besoin d un soutien psychologique renforcé et souhaite consulter un psychologue en ville. Un des psychologues du réseau se situe à 30 minutes de transports et Marine est d accord pour aller le consulter. Toute la coordination des soins est régulièrement revue dans les RCPs. Après trois cycles de chimiothérapie, on assiste à une régression des lésions cérébrales, pulmonaires et hépatiques. Le traitement est poursuivi à 6 cycles avec poursuite de la réponse partielle au traitement. La tolérance est bonne. Il est décidé de continuer le protocole par entretien avec le bevacizumab durant 9 mois jusqu en février 2010 (1ère année de prise en charge). Les lésions sont stabilisées, la patiente est fatiguée par le traitement et demande une pause thérapeutique. Elle a en effet repris son activité d enseignante pour un mi-temps thérapeutique. Marine est revue en consultation toutes les 6 semaines avec un bilan d imagerie trimestriel. La surveillance en abstention se poursuit jusqu en décembre 2010. Elle a prévu de partir au ski à Noël avec sa famille. Seconde partie : la récidive Avant de partir au ski avec sa famille et dans le cadre du bilan de surveillance, Marine vient en consultation. Sur le scanner d évaluation de début décembre, elle présente alors une reprise évolutive pulmonaire et hépatique. Les lésions cérébrales sont largement infra-centimétriques et toujours asymptomatiques. L oncologue décide de démarrer un traitement par Erlotinib par voie orale, non hématotoxique et pouvant passer la barrière méningée. Elle passe Noël au ski comme prévu avec son traitement. Au mois de juin 2011 (2,5 ans de prise en charge), il apparaît de nouveau une régression supérieure à 30 % de l ensemble des lésions. Marine est fatiguée et souhaite suspendre le traitement durant l été afin de se consacrer à ses enfants. A la rentrée de septembre, elle est dyspnéique, avec des céphalées, le scanner retrouve une reprise évolutive des lésions, l Erlotinib est repris immédiatement et on constate une amélioration des symptômes. Devant les céphalées, l équipe discute la possibilité d une irradiation par stéréotaxie, mais elle est récusée en raison des lésions multiples cérébrales. Le neurochirurgien bien que récusant la radiothérapie stéréotaxique, s interroge sur l absence de radiothérapie pan-encéphalique et demande un suivi par IRM mensuel. Marine est toujours en excellent état général et continue à enseigner à sa classe de CM2 à temps partiel. Elle lutte contre l inspecteur d académie qui souhaite la faire totalement remplacer. Elle réclame un maintien de son poste d enseignante et la poursuite de sa classe avec horaires adaptés. L histoire de sa maladie évoluera jusqu en mai 2013 avec alternance entre des phases de traitements et de pauses thérapeutiques. Elle n aura pas de radiothérapie panencéphalique et refusera d intégrer un essai. A l occasion d une aggravation de sa fatigue et de la reprise de troubles respiratoires, un bilan retrouvera une reprise évolutive. Il sera proposé de refaire une biopsie pour réévaluer la situation moléculaire, incomplète initialement, et la thérapeutique. Devant une telle reprise, la même procédure d annonce, de proposition des traitements et d information sur les risques est rigoureusement suivie. La procédure inclut aussi l évaluation des plaintes effectives ou potentielles. Avec la biopsie, on parle bien de médecine personnalisée, de statut moléculaire pour une thérapie ciblée. C est donc pour la patiente la discussion autour de la recherche thérapeutique qui est ici ravivée. L équipe soignante décide de faire valoir l aspect translationnel de cette recherche et l exploration d une nouvelle solution. L analyse moléculaire permettrait d adapter au mieux un traitement, alors que l évolution de sa maladie dépasse les schémas statistiques classiques. La patiente est bien informée des problématiques en jeu et connaît son pronostic initial. Marine est à 4 ans du diagnostic, elle est lasse des traitements mais montre aussi une volonté réelle de maintenir une vie active. Au vu des résultats de son accompagnement psychologique récent, l équipe soignante décide d aborder la question de la «survie» et c est l oncologue qui en parle à la patiente, assisté de l onco-psychologue. Tous deux exposent les bénéfices et risques liés à la thérapie ciblée et au geste biopsique. Lors de cette consultation et dans une consultation supplémentaire, ils informeront la patiente de la possibilité de l absence de cible. Une biopsie hépatique est effectuée, cherchant notamment un réarrangement ALK, mais également pour tenter d obtenir des informations sur le statut moléculaire de la patiente. On sait à l époque que certaines molécules comme le crizotinib arrivent avec une efficacité importante en cas de mutation EML4-ALK, présente dans une proportion faible. Quel consentement pour quelle recherche, quel bénéfice direct? Quelle recherche et pourquoi ne pas intégrer la patiente dans un programme d essai de nouvelles molécules alors que certaines sont à présent disponibles? L évolution de la patiente restera encore positive un temps CAs Clinique : une situation PersonnAlisée individualisée? 27

Illustration : Renaud Perrin

FACE / FACE : ANTIÉMÉTIQUES Antiemetics: a European view Fausto Roila Sonia Fatigoni Medical Oncology Dept., Santa Maria Hospital, Terni, Italy keywords antiemetics guidelines antiemetic clinical practice antiemetic research Difference guidelines IN EUROPE THE GUIDELINES ON ANTIEMETICS WERE PUBLISHED IN 2010 IN ANNALS OF ONCOLOGY AND ARE BASED ON A CONSENSUS CONFERENCE HELD IN PERUGIA IN JUNE 2009 (1). Antiemetics, both orally and intravenously administered, have been classified in four classes of emetogenic risk: highly emetogenic (such as cisplatin, dacarbazine, AC or EC regimens in breast cancer patients), moderately emetogenic (such as oxaliplatin, carboplatin, irinotecan, etc.), lowly emetogenic (such as taxanes, gemcitabine, pemetrexed) and minimally emetogenic (such as vinorelbine, bleomycin, etc). In Table 1 the MASCC-ESMO recommendations for the prophylaxis of chemotherapy-induced acute and delayed emesis are presented. These recommendations are based on the best scientific evidence available. Despite being 4 years old, these recommendations remain still valid and require probably only a minimal update. But this is another topic. Table 1. MASCC-ESMO recommendations : prophylaxis of emesis Acute Delayed Cisplatin 5-HT3+DEX+APR DEX+APR AC 5-HT3+DEX+APR APR Non AC moderately emetogenic CT PALO+DEX Low emetogenic CT DEX or 5-HT3 or DA no Minimal emetogenic CT no no DEX Ct = chemotherapy; AC = anthracyclines + cyclophosphamide; 5-Ht3 = 5-hydroxytriptamine receptor antagonists; Dex = dexamethasone; APr = aprepitant; DA = dopamine antagonists. The ASCO guidelines were updated one year and a half after those of MASCC-ESMO (2). Although similar, and this is easily understandable due to the fact that 5/14 authors also signed the MASCC-ESMO guidelines, the ASCO recommendations present some important differences not based on scientific evidence but on the opinions of the authors. The most important difference is that the ASCO guidelines have improperly abolished the distinction between acute and delayed emesis in the four classes of emetogenic risk as if acute and delayed emesis could have the same characteristics and without considering that delayed emesis is strongly influenced by 29

FACE / FACE : ANTIÉMÉTIQUES the results achieved in acute emesis. In fact, to evaluate to role of antiemetics on delayed emesis prophylaxis studies are necessary, planned ad hoc, in which all patients must receive the same prophylaxis for acute emesis and then are randomized to receive the different antiemetics for the prophylaxis of delayed emesis. Unfortunately, the choices that determined the recommendations to use aprepitant plus dexamethasone for the prophylaxis of cisplatin-induced delayed emesis and aprepitant for the prophylaxis of AC/ECinduced delayed emesis in breast cancer patients were based on studies in which a different antiemetic prophylaxis was used in the first 24 hours and the comparison of different antiemetics for the prophylaxis of delayed emesis was carried out without considering the dependence effect (1). The demonstration that this choice was erroneous comes from an abstract presented at the 2013 ASCO meeting, in which a well planned and conducted double blind study in AC/EC treated breast cancer patients showed that, when all patients received a combination of aprepitant, dexamethasone and palonosetron for the prophylaxis of acute emesis, oral aprepitant has the same efficacy and tolerability as dexamethasone for the prophylaxis of delayed emesis with a cost tenfold inferior (3). ASCO guidelines are also different from MASCC-ESMO guidelines for other important recommendations: 1. ASCO also suggests using a combination of aprepitant (days 1-3) + dexamethasone (days 1-3 or 1-4) and a 5-HT3 antagonist (day 1) for all patients (non only breast cancer) receiving a combination of cyclophosphamide plus anthracyclines or receiving dacarbazine, high-dose cyclophosphamide, mechlorethamine and streptozocin. In all these conditions ASCO recommends for the prophylaxis of delayed emesis a combination of aprepitant (if fosaprepitant on day 1 is not used) plus dexamethasone. 2. ASCO suggests that in the prophylaxis of acute emesis induced by low emetogenic chemotherapy dexamethasone should be administered, while MASCC-ESMO also includes a dopamine antagonist, but there are no studies documenting an advantage of dexamethasone with respect to placebo or to the dopamine antagonists. 3. ASCO suggests adding aprepitant to a 5-HT3 antagonist plus dexamethasone in the prevention of emesis induced by highly or moderately emetogenic chemotherapy in children or in patients submitted to high-dose chemotherapy such as that used in bone marrow transplantation, or in patients submitted to chemotherapy with cisplatin for more consecutive days as in testicular cancer. 4. ASCO recommends in patients with emesis despite an optimal antiemetic prophylaxis adding at the subsequent cycle of chemotherapy lorazepam, alprazolam, olanzapine or substituting the 5-HT3 antagonist with high-dose metoclopramide or adding a dopamine antagonist. 5. Unfortunately, all these recommendations are opinionbased and make the ASCO guidelines at a similar level to the NCCN guidelines, which, as is well known, are opinion-based guidelines. To reinforce this conclusion, it is enough to remember that only very recently two randomized, double-blind studies have been published (one in 69 testicular cancer patients submitted to PEB chemotherapy and the other in 362 patients receiving two-days of high-dose melphalan) demonstrating for the first time the possible efficacy of aprepitant added to a 5-HT3 antagonist plus dexamethasone with respect to a combination of a 5-HT3 antagonist plus dexamethasone alone (4, 5). Difference in clinical practice At the end of the 90s some observational studies carried out in Italy in a large number of patients having received cancer chemotherapy with different emetogenic potential, showed the lack of transferability to clinical practice of the results achieved by the research on antiemetics and from published guidelines. In these studies the utility of an expert s visit to the oncological centre to modify the prescription pattern on antiemetics was shown, while no utility of the guidelines diffusion alone was demonstrated. Subsequent studies confirmed that antiemetic prophylaxis for patients receiving highly or moderately emetogenic chemotherapy regimens remain under-prescribed, with wide variation in dosing and sub-optimal control of chemotherapy-induced emesis. Table 2. Results of guideline-consistent and guideline-inconsistent antiemetic prophylaxis GCAP GIAP p No. of patients 287 704 Complete response (%) 59.9 50.7 0.027 No vomiting (%) 63.4 58.5 n.s. No nausea (%) 48.1 40.6 0.056 No nausea or vomiting (%) 42.5 34.4 0.041 gcap = guideline-consistent antiemetic prophylaxis; giap = guideline-inconsistent antiemetic prophylaxis Unfortunately, no prospective studies had assessed the effect of guideline-consistent antiemetic prophylaxis on patient outcomes. Then a multi-country, multi-site, prospective, observational study involving 1148 patients from 8 European countries (France, Italy, Spain, UK, Sweden, Belgium, Austria and The Nederland) was carried out to compare the proportion of patients with complete response (no emesis and no use of rescue treatment) during the first 120 hours post-chemotherapy among patients who receive 30 novembre 2013

FACE / FACE : ANTIÉMÉTIQUES guideline-consistent antiemetic prophylaxis for highly and moderately emetogenic chemotherapies with those who receive guideline- inconsistent antiemetic prophylaxis during cycle 1 (6). The secondary objective of this study was to describe the use of antiemetic prophylaxis in clinical practice. The results of this study are summarized in Table 2 (results observed with guideline-consistent and guideline-inconsistent antiemetic prophylaxis) and Table 3 (prevalence of guideline-consistent antiemetic prophylaxis in clinical practice). Table 3. Prevalence of guideline-consistent antiemetic prophylaxis HEC AC/EC MEC No. of patients 189 463 339 Acute phase (%) 43.4 32.2 91.2 Delayed phase (%) 12.2 62.2 41.9 Overall phase (%) 11.1 28.7 39.2 HeC = Highly emetogenic chemotherapy; AC-eC = adriamycin-cyclophosphamide/epirubicin-cyclophosphamide; mec = moderately emetogenic chemtherapy. As shown, this is the first study documenting that guidelineconsistent antiemetic prophylaxis significantly increases the proportion of patients with complete response following highly and moderately emetogenic chemotherapy. Furthermore, the prevalence of guideline-consistent antiemetic prophylaxis was lowest for the higher risk regimens (moderately emetogenic chemotherapy superior to female AC/EC superior to highly emetogenic chemotherapy). Of course, efforts to improve guideline-consistent antiemetic prophylaxis are needed, particularly among patients receiving highly emetogenic chemotherapy and females receiving AC/EC. In the USA we have only results of retrospective and prospective studies carried out in single centres which do not permit us to compare these results even if is difficult to think that the prescription pattern in the USA is significantly different from the Europe one. Differences in research In Europe, during the last 10 years most of the phase III randomized, double-blind studies have been carried out by pharmaceutical companies. This is the consequence of the European Directory on independent research which significantly increased the burocracy, but not the safety of the patients, and the cost of this research. Despite this, with many difficulties, a study of the Italian Group for Antiemetic Research evaluating the role of aprepitant with respect to dexamethasone in the prophylaxis of delayed emesis was presented at 2013 ASCO and MASCC meetings. The results of this study will probably change the recommendation of the MASCC-ESMO and ASCO guidelines. We await the results of a similar independent study carried out by our group in cisplatin-treated patients to evaluate the role of aprepitant with respect to metoclopramide, both combined with dexamethasone. In fact, as said before, only a sound methodology can permit us to identify the real role of the drugs developed. Sound methodology is of particular importance. For example, consider the unsolved problem of the prevention and treatment of nausea which is the hot topic in antiemetic research. It is not possible to identify the best treatment if the study, although carried out in a large number of patients, is not well planned. For example, we would like describe the case of a study published recently in the Journal of Clinical Oncology (7). This is a double-blind, randomized, placebo-controlled study in 1021 patients undergoing chemotherapy with one of the following five agents: cisplatin, carboplatin, oxaliplatin, doxorubicin and epirubicin. Patients received 4 regimens for prophylaxis of delayed nausea: - Arm 1: palonosetron + dexamethasone on day 1 and prochlorperazine on days 2-3 - Arm 2: granisetron + dexamethasone on day 1 and prochlorperazine on days 2-3 - Arm 3: aprepitant + palonosetron + dexamethasone on day 1 and aprepitant + dexamethasone on days 2-3 - Arm 4: palonosetron + dexamethasone on day 1 and prochlorperazine + dexamethasone on days 2-3 The primary endpoint was the average nausea assessed four times daily on days 2 and 3. The primary analyses were whether nausea control would be improved by: - Using palonosetron versus granisetron on day 1 (arm 1 versus arm 2) - Adding dexamethasone on day 2 and 3 (arm 1 versus arm 4) - Using aprepitant versus prochlorperazine (arm 3 versus arm 4). The difference in average delayed nausea was: -0.013, p = 0.718 (arm 1 versus arm 2); 0.195, p = 0.010 (arm 1 versus arm 4) and 0.025; p = 0.557 (arm 3 versus arm 4). This study presents many shortcomings: 1) the population studied was heterogeneous (high and moderately emetogenic chemotherapy even if cisplatin treated patients were only 7.8%); 2) the intensity of delayed nausea was evaluated with a 7-point rating scale only on day 2 and 3; the average delayed nausea was evaluated considering even patients not having delayed nausea and this could have flattened the averages. Finally, there is scarce evidence available of the efficacy of prochlorperazine against delayed nausea. Therefore, we have too many shortcomings that do not permit us to make firm conclusions. The study of nausea is so important that we cannot spend time and resources for studies not responding to the ongoing problems of the research. AntiemetiCs: A european view 31

FACE / FACE : ANTIÉMÉTIQUES Other important aspects of antiemetic research in the future should evaluate, both in the USA and Europe, the time course and severity of emesis for new (but also old) antineoplastic agents, especially those delivered by prolonged oral administration; the efficacy of new antiemetics in niche groups (children, high-dose chemotherapy, multiple day chemotherapy, etc.). Finally, the role of non-pharmacological adjuvant interventions (i.e., electroacupuncture, acupressure wristbands, hypnosis, etc.) should be defined. References 1. Roila F, Herrstedt J, Aapro M et al. Guideline update for MASCC and ESMO in the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting: results of the Perugia Multinational Consensus Conference. Ann Oncol 2010 ; 21: (Suppl. 5):228-239. 2. Basch E, Prestrud AA, Hesketh PJ et al. Antiemetics: American Society of Clinical Oncology clinical practice guidelines update. J Clin Oncol 2011 ; 29:4189-98. 3. Roila F, Ballatori E, Fabi A et al. Aprepitant versus dexamethasone for preventing delayed emesis induced by anthracyclines + cyclophosphamide chemotherapy in breast cancer patients: a double-blind, multicenter, randomized study. J Clin Oncol 2013 ; 31:603s, abstract 9614. 4. Albany C, Brames MJ, Fausel C et al. Randomized phase III, placebocontrolled crossover study evaluating the oral neurokinin-1 antagonist aprepitant in combination with a 5-HT3 receptor antagonist and dexamethasone in patients with germ cell tumors receiving 5 day cisplatin combination chemotherapy regimens: a Hoosier Oncology Group (HOG) study. J Clin Oncol 2012 ; 30:3998-4003. 5. Schmitt T, Goldschmidt H, Neben K et al. Aprepitant, granisetron and dexamethasone for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting after high-dose melphalan in autologous transplantation: results of a randomized, placebo-controlled phase III trial. J Clin Oncol 2013 ; 31:603s, abstract 9612. 6. Aapro M, Molassiotis A, Dicato M et al. The effect of guideline-consistent antiemetic therapy on chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV): the Pan European Emesis Registry (PEER). Ann Oncol 2012 ; 23:1986-1992. 7. Roscoe JA, Heckler CE, Morrow GR et al. Prevention of delayed nausea: a University of Rochester Cancer Center Community Clinical Oncology Program study of patients receiving chemotherapy. J Clin Oncol 2012 ; 30:3389-3395. 32 novembre 2013

FACE / FACE : ANTIÉMÉTIQUES Antiemetics: A North American Perspective David Warr MD, FRCPC Head, Breast Medical Oncology Princess Margaret Cancer Centre Toronto, Canada keywords nausea vomiting chemotherapy induced antiemetics american recommendations THE LAST 30 YEARS OF ANTIEMETIC RESEARCH HAVE LED TO SPEC- TACULAR IMPROVEMENTS IN THE CONTROL OF EMESIS. The advances shown in well conducted clinical trials and reflected in guidelines are not always translated into practice. This article briefly reviews the guidelines and how well they are reflected in practice from a North American perspective. Major Antiemetic Guidelines Originating in North America The two most widely used antiemetic guidelines generated largely in North America are those of the American Society of Clinical Oncology (ASCO) (1) and the National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (2). These two guidelines are very similar in content and both are extensively referenced. They differ in several ways (see Table 1) but principally in the extent to which they make recommendations that extend beyond those that are well supported by large clinical trials. For example, the NCCN guideline includes the option of an H2 or proton pump inhibitor something that has support only by anecdote. The chief difference of these guidelines from the Multinational Association of Supportive Care in Cancer/European Society for Medical Oncology (3) is in the broader spectrum of chemotherapy for which the neurokinin1 receptor antagonist (NK1 RA) aprepitant (or the intravenous formulation fosaprepitant) is recommended. ASCO recognizes (but doesn t specifically endorse) that some oncologists will use this drug for chemotherapy drugs other than those listed as being highly emetogenic. The NCCN guideline recommends an NK1 RA be used for selected patients receiving carboplatin, irinotecan and several other drugs usually categorized as moderately rather than highly emetogenic. How to select these patients (age, gender or other high risk factors?) is unspecified and a recently published study of guideline adherence regarded failure to use aprepitant in all patients receiving those moderately emetogenic chemotherapies (MEC) as non-adherence (4). Ambiguity in guidelines will blur the ability to determine the extent to which clinical practice adheres to those guidelines. Antiemetic prescriptions in practice Although managed care in the United States of America poses some challenges, it also provides an excellent tool for evaluating patterns of care. Anonymized databases of insured patients allow analysis of antiemetic use by tumor site and chemotherapy plus documentation of subsequent visits AntiemetiCs: A european view 33

FACE / FACE : ANTIÉMÉTIQUES Table 1. Contrasts between ASCO and NCCN antiemetic guidelines Availability Committee ASCO Website, Journal of Clinical Oncology American + others when necessary NCCN Website American Updates 1999, 2006, 2011 Annual Highly emetogenic (HEC) Aprepitant for non HEC Oral chemotherapy Carmustine, cisplatin, 1.5 mg/m 2, dacarbazine, dactinomycin, mechlorethamine, streptozotocin. AC *recommended to be included. Limited evidence also supports adding aprepitant to the combination. Not covered AC = any regimen including an anthracycline and cyclophosphamide 10 agents. Includes AC and high doses of doxorubicin, epirubicin and ifosfamide should be added for select patients receiving chemotherapies of moderate emetic risk (e.g. carboplatin, doxorubicin, epirubicin, ifosfamide, irinotecan, methotrexate) Recommendations based upon opinion to emergency departments or hospital admissions. Perhaps most critical to achieving the best antiemetic result is the use of so called triple therapy (a corticosteroid, a 5-HT3 receptor antagonist and aprepitant or fosaprepitant) as antiemetic prophylaxis for highly emetogenic chemotherapy. Large randomized clinical trials in these settings Warr (5-7) have established the need for this combination and this is reflected in all of the major guidelines. Hatoum et al found that only 20% of patient received all three recommended antiemetic (8). Sixty percent of those receiving cisplatin did not receive a corticosteroid and 70% did not receive an NK1 RA. Similar results were seen in patients with breast cancer receiving a combination of an anthracycline and cyclophosphamide. Although this is a limited sample of American practice, this study included over 7500 patients who received what is now recognized as highly emetogenic chemotherapy. A study of the use of antiemetics for lung cancer chemotherapy in Texas also provided less than encouraging news about adherence to recommended antiemetic s from 2001 to 2007 (9). Dexamethasone, a drug that has been considered standard antiemetic practice since the early 1990 s was used in 66%. Although American practice generally favors the use of carboplatin rather than cisplatin for lung cancer, there will still approximately 100 patients per year in this study who received cisplatin. The use of aprepitant with cisplatin in all years was 10% or less. Since over 500 patients in that study received cisplatin after aprepitant or fosaprepitant was recommended by the NCCN guidelines in 2004 (10), the utilization was extremely low. The recently published results of the INSPIRE study showed a markedly different picture (4). This study gathered data from only 4 oncology practice networks and enrolled a total of 1295 patients. Unlike other surveys, use of an NK1 RA was standard practice for HEC (90.7%) and surprisingly common for MEC of the type designated by the NCCN as a potential indication for this antiemetic class (73%). Palonosetron was by far the most commonly administered 5-HT3 RA (93.6%). The third major component of antiemetic therapy is a corticosteroid in the first 24 hours and beyond. The authors found that failure to prescribe dexamethasone beyond day 1 was the chief reason for guideline non compliant therapy. The reason for this omission was that the electronic ordering system for two hospitals provided prescriptions for dexamethasone only on day 1. Whether this omission was intentional or not, the finding demonstrates the power of electronic systems that pre-specify antiemetic to minimize variation in prescribing practices. The impact of optimal versus suboptimal use of antiemetics on subsequent medical care in the North America has been the subject of some articles using insurance databases. In a study by Hatoum previously referred to in this article, 20% of patients who received cisplatin for lung cancer were seen Illustration : Renaud Perrin 34 novembre 2013

FACE / FACE : ANTIÉMÉTIQUES in an emergency department or admitted (8). This high frequency of required medical intervention is indicative of inadequate antiemetic prophylaxis. Palonosetron, a somewhat more effective 5-HT3 receptor antagonist has also been associated with fewer medical encounters than those who received other 5-HT3 RA. In the Hatoum study, with lung or breast cancer patients there was a 30-45% lower risk of visits to the Emergency department or a hospital admission than with other 5-HT3 RA. In a similar study of patients with hematologic malignancies treated as an outpatient, those who received palonosetron had a 20% lower risk of a visit to an emergency department or hospital admission (11). Thus, guideline compliant therapy not only results in a lower likelihood of nausea or vomiting (4), it also translates into fewer medical encounters. An update of the ASCO quality improvement program (QOPI) showed some encouraging changes between 2006 and 2010 (12). The use of aprepitant or fosaprepitant for highly emetogenic chemotherapy steadily increased from approximately 20 to 60%. Although the authors attributed a rise in use corresponding to the introduction of fosaprepitant, inspection of the bar graph in the article suggests a steady rise over time rather than a sudden change after the 115 mg IV (day 1 followed by oral dosing on day 2 and 3) formulation was approved in Jan 2008 or when the 150 mg IV (no subsequent oral dosing) formulation was introduced in Nov 2010. American research has also helped to enlighten us about possible reasons why physicians do not order optimal antiemetic therapy. In a Memorial Sloan Kettering study, outpatients were followed over a two year period (13). Patients were asked about several symptoms and this was compared to documentation by physicians and nurses. For nausea and vomiting of moderate severity the incidence reported by patients was at least twice as great as that reported by healthcare providers. If we fail to obtain an accurate picture of the experience of our patients, there is little stimulus for physicians to change their prescribing habits. Failure to prescribe an NK1 RA is sometimes ascribed to the much higher cost of this drug class than that of corticosteroids or 5-HT3 RA (9). In a large survey to determine factors that might affect communication between doctors and patients, less than 10% of patients agreed that they avoid an antiemetic treatment because of cost cost concerns were said to be more commonly endorsed by health care providers (14). The two most common statements endorsed by both doctors and health care providers dealt with a desire to limit the number of medications prescribed and concern about possible side effects. Since an NK1 receptor antagonist can be delivered as a single dose and is safe (15) and has side effects that are not dissimilar to placebo (5), this wish to limit the medications prescribed suggests that there may be misperceptions on the part of health care providers. Summary There is marked heterogeneity in the antiemetic prescribing practices in the United States. There is evidence that physicians are increasingly likely to prescribe an NK1 receptor antagonist prior to HEC. Since some practices include aprepitant/fosaprepitant in virtually 100% of their patient population, it seems likely that the much lower frequency in other practices is due to physician choice rather than economic limitations or patient preference. References 1. Basch E, Prestrud AA, Hesketh PJ et al. Antiemetics: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update. J Clin Oncol 2011 ; 29:4189-98. 2. Antiemesis 2013. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/antiemesis.pdf 3. Roila F, Herrstedt J, Aapro M et al. Guideline update for MASCC and ESMO in the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting: results of the Perugia consensus conference. Ann Oncol 2010 ; 21 Suppl 5:v232-43. 4. Gilmore JW, Peacock NW, Gu A et al. Antiemetic Guideline Consistency and Incidence of Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting in US Community Oncology Practice: INSPIRE Study. J Oncol Pract 2013 ; sept 24. 5. Warr DG, Hesketh PJ, Gralla RJ et al. Efficacy and tolerability of aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients with breast cancer after moderately emetogenic chemotherapy. J Clin Oncol 2005 ; 23:2822-30. 6. Rapoport BL, Jordan K, Boice JA et al. Aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting associated with a broad range of moderately emetogenic chemotherapies and tumor types: a randomized, double-blind study. Support Care Cancer 2010 ; 18:423-31. 7. Warr DG, Grunberg SM, Gralla RJ et al. The oral NK(1) antagonist aprepitant for the prevention of acute and delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting: Pooled data from 2 randomised, double-blind, placebo controlled trials. Eur J Cancer 2005 ; 41:1278-85. 8. Hatoum HT, Lin SJ, Buchner D et al. Comparative clinical effectiveness of various 5-HT(3) RA antiemetic regimens on chemotherapy-induced nausea and vomiting associated with hospital and emergency department visits in real world practice. Support Care Cancer 2012 ; 20:941-49. 9. Gomez DR, Liao KP, Giordano S et al. Adherence to national guidelines for antiemesis prophylaxis in patients undergoing chemotherapy for lung cancer: a population-based study. Cancer 2013 ; 119:1428-36. 10. Jordan K, Kasper C, Schmoll HJ. Chemotherapy-induced nausea and vomiting: current and new standards in the antiemetic prophylaxis and treatment. Eur J Cancer 2005 ; 41:199-205. 11. Craver C, Gayle J, Balu S et al. Palonosetron versus other 5-HT receptor antagonists for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients with hematologic malignancies treated with emetogenic chemotherapy in a hospital outpatient setting in the United States. J Med Econ 2011 ; 14:341-49. 12. Neuss MN, Malin JL, Chan S, et al. Measuring the improving quality of outpatient care in medical oncology practices in the United States. J Clin Oncol 2013;31:1471-7. 13. Basch E. The missing voice of patients in drug-safety reporting. N Engl J Med 2010 ; 362:865-69. 14. Salsman JM, Grunberg SM, Beaumont JL et al. Communicating about chemotherapy-induced nausea and vomiting: a comparison of patient and provider perspectives. J Natl Compr Canc Netw 2012 ; 10:149-57. 15. Aapro MS, Walko CM. Aprepitant: drug-drug interactions in perspective. Ann Oncol 2010 ; 21:2316-23. AntiemetiCs: A european view 35

Illustration : Olivier Balez

OPIACÉS Cancer Pain Management in the U.S.A. With Particular Reference to Opioids Michel Y. Dubois NYU Center for the Study and Treatment of Pain Ambulatory Care Center New York, U.S.A. Joyce H. Lowinson Professor of Pain Medicine and Palliative care, NYU Langone Medical Centers Professor of Anesthesiology, NYU School of Medicine keywords pain opioids drug abuses overdoses ACCORDING TO THE AMERICAN CANCER SOCIETY, THERE ARE CUR- RENTLY ABOUT 6 MILLION PATIENTS BEING ACTIVELY TREATED FOR CANCER IN THE U.S. ABOUT 50% HAVE PAIN AND, AMONG THEM, 80% HAVE MODERATE TO SEVERE PAIN WHICH REQUIRES SOME KIND OF INTERVENTION FOR TREATING THEIR PAIN. In the 1980 s, in an effort to make pain management more accessible throughout the world, the WHO proposed a «three step pain ladder» for cancer pain relief in adults (1). However, the American Society of Clinical Oncologists surveyed almost 2,000 physicians, representing 1.6 million cancer patients, and found that, in spite of the widely distributed WHO guidelines, pain management was failing 70% of these patients (2). Among the many different causes for this failure to control cancer pain, the dominant reason was found to be poor training of physicians in pain management. In 2011, a similar survey found similar results, suggesting that cancer pain has not been adequately addressed during the intervening 20 years (3). Concerted efforts are required if we are to conquer the barriers to effective cancer pain management. THE BARRIERS TO EFFECTIVE CANCER PAIN MANAGEMENT are many, starting with the health professionals themselves, whose pain education and knowledge, especially concerning refractory pain and the use of pain medication, are largely insufficient. Among both patients and health professionals, the belief that pain naturally accompanies the disease and that its treatment is directly related to the treatment of cancer, without separately addressing the pain itself, still prevails. Pain is not part of the curriculum in most U.S. medical schools, and, although some effort has been made in clinical oncology, postgraduate teaching is sparse. The fact that pain is a subjective condition and, consequently, difficult to evaluate complicates reliably reporting its occurrence and its treatment. Some believe that strong analgesics, such as opioids, should be administered to fight pain only when patients are dying of cancer. Recently, as treatment with opioids has increased, complications due to these medications have created new problems, especially those of abuse and diversion. An official «war on drugs» and a lack of balanced public information on the usefulness and hazards of these complex drugs, have created a situation where both patients and physicians are sometimes reluctant to use them. This has led to the public perception that opioids are bad drugs responsible for rising addiction and a feeling that it is sometime better to accept the fact that pain will inevitably accompany cancer. Additionally, some patients, for cultural reasons (nit is unacceptable to «whine» about discomfort) or because of age (elderly patients complain less about pain,) are reluctant to discuss pain. Finally, the prescription of 37

OPIACÉS controlled substances is increasingly complex, and doctors may lack of motivation to expend the necessary time to fill all the administrative requirements (Table 1). Table 1. Barriers to Effective Cancer Pain Management 1. Education/Knowledge Heath Professionals 2. «Pain is Part of the Cancer Disease» 3. No Pain Curriculum in Most US Medical Schools 4. Post Graduate Education Sparse 5. 6. «Opioids Are for Dying Patients» 7. Fear of Abuse and Diversion when Using Opioids 8. Complex Pharmacology of Opioids 9. Cultural and Age Factors 10. Increased Regulatory Requirements for Controlled Substances As with any patient in pain, the care of a cancer pain patient requires A CAREFUL EVALUATION AND ASSESSMENT of his or her condition prior to initiating treatment. The general medical and disease conditions of the patient (cancer pain syndrome, acute pain crisis, or oncologic emergency) must be identified. Evaluation should include, not only the history of the pain but also its characteristics, the psychosocial implication of this pain, a careful physical examination, leading to a diagnostic impression with its differential, the possibility of further diagnostic tests and a treatment plan. It is not unusual for a cancer pain patient to have several sources of physical pain. In fact, in advanced cancer, most have 2 to 5 different pains from different origins (4), and it is important to distinguish whether these pains are a direct cause of the disease and whether they are of somatic, visceral or neuropathic origin. Pain may also be the result of therapy or totally unrelated to either the disease or the treatment of the disease. Of course, it is important to explain to the patient and outside colleagues that the effect of poor pain control in a patient with cancer can quickly lead to physical and mental deterioration and have a major impact on survival (5). Pain Treatment Strategies There are four main avenues of treatment for cancer pain management. - The treatment of the tumor itself(such as radiotherapy of a bone metastasis), which can have a strong analgesic effect. - Systemic analgesic therapy, which usually comprises non-opioid analgesics (such as acetaminophen and NSAIDs), opioids and adjuvant agents (including selected anti-epileptic drugs, tricyclics and some other anti-depressants). It is important to note when using systemic analgesics that many of them have significant side-effects, and active treatment of these side-effects is part of the main line of treatment. - Psychosocial therapy is essential in a patient who has been stricken by cancer, with its potentially devastating mental effects which can aggravate the pain. - Finally, in some selected cases, invasive therapy can be useful, including peripheral nerve blocs, plexus blocs, neuraxial therapies and, in some rare cases, neuroablative techniques. The WHO analgesic ladder for treating cancer pain, mentioned previously, offers a basic starting strategy: - combining medications in order to optimize the therapeutic efficacy and minimize side-effects, and, - utilizing a graduated approach to medication administration, depending upon the intensity of pain: light, moderate, or severe - where strong opioids, NSAIDs and adjuvants are used in appropriate combination. Opioids are the gold standard for the treatment of severe pain This original 3-step «ladder» has been criticized as too simplistic, however. It should be broadened to include all the therapeutic modalities available to treat cancer pain and present a comprehensive multimodality regimen, while applying the same principle of adjusting treatment to the type and the intensity of pain (6). The patient must be made aware that the medications involved may have serious side effects which must either be prevented or treated. Otherwise the patient may be reluctant to take the medication preferring to remain in pain. Although serious complications can occur from chronic administration of NSAID s, in the absence of contraindications, they continue to be widely used. Opioids are the gold standard for the treatment of severe pain, but mastery of their complex pharmacology requires proper training. Guidelines usually insist on the need for patient risk assessment, individualized dosage, timed administration and the need to prevent common side effects, such as constipation. Whenever possible, their effect is optimized by association with other analgesics, and the prescriber not only must be familiar with the particular opioid chosen but also must treat the tolerance and warn the patient of physical dependence and the hazard of addiction. Today, medications such as agonist-antagonists, meperidine or propoxyphene are no longer in common use, because of their limited effects on cancer pain and/or their undesirable 38 novembre 2013

OPIACÉS side effects. Drug interaction, especially when benzodiazepines and other psychoactive drugs are necessary, must be closely monitored; a patient receiving these drugs who is not monitored on a regular basis, can experience major complications. It is essential that both patients and treating physicians are aware of a number of possible side effects and complications with opioids. The physician must know how to manage them and advise the patient of the possibility that such side effects can become major complications in and of themselves. Constipation, nausea and pruritus are common side effects, which can usually be avoided or treated. Drug abuse, respiratory arrest and addiction are major complications, which must be prevented at all costs. Although oral opioid administration is by far the most common (and cheapest) mode of administration, in some cases of intractable cancer pain, intrathecal administration is used in order to significantly decrease both the dose of medication and its systemic side effects. For example, one milligram of intrathecal morphine, equivalent of 300 milligrams of oral morphine, is far superior in treating intractable pain. A common system of administration consists of an implanted Synchromed electronic pump connected to an intrathecal catheter, which allows precise control and, in appropriate cases, spectacular results in pain relief, even in the most complicated situations. The use of intrathecal drug delivery systems has been shown to have a positive impact on the survival of cancer patients when begun four months after the initiation of the therapy (7). Once implanted this system requires little maintenance and offers minimum of discomfort for the patient. present a recurrence of this addiction. There is growing major problem of prescription drug abuse in the U.S., which is tied to the prescription of controlled substances, especially opioids. During the first decade of this century, poisonings resulting in unintentional death involving opioids nearly doubled from 20,000 to 38,000. In 1999, 20% of drug overdose was due to prescribed opioids; seven years later this became 40%. In fact, opioid abuse and overdoses were more frequent in 2006 than from cocaine and heroin combined. In 2011, the rate of death from overdose with prescription opioids was higher than from motor vehicle accidents. One of the major culprits for this overdose epidemic was methadone, which was used with increasing frequency, especially in cancer patients, and, which, because of its complex pharmacology, has been the source of a rapidly rising rate of overdose and death. As the rate of prescriptions increased significantly under pressure from an educated public (advocating a more aggressive approach to pain management) and physicians (who were prone to use more opioids), a parallel increase in hospitals admissions and death by overdose occurred (Figure 1). Physicians have become increasingly concerned about medico-legal liability, and 80-90% considers the issue to be a significant barrier for prescription of opioids, although they also believe that access to opioids for legitimate treatment of pain should be preserved. As a result, several measures to combat the increasing rate of abuse and diversion of opioids prescriptions have been initiated. Figure 1. Rates of prescription painkiller sales, deaths and substance abuse treatment admissions (1999-2010) Cancer Pain and Opioid Abuse 8 7 Sales Traditionally, addiction and diversion, which may follow the prescription of opioids for cancer pain management have not been major issues, since it was usually understood that the rate of these complications was similar to the rate observed in the general population. However, recently, opioid prescription abuse and diversion has become a major public health concern beginning with the use of opioids for non-cancer chronic pain and now in cancer pain management as well (8). This development adds significant complexity to the management of the disease. Physicians now have the additional responsibility of detecting a small, but labor-intensive, sub-population of cancer patients who may develop these complications, especially with the use of long-term opioid therapy. Cancer doesn t protect against addiction, and, in fact, addiction may be a risk factor for cancer in some cases. Because of the increasing success of some cancer treatments, survivors are living longer and becoming chronic pain patients (e.g., AIDS patients).if preexisting addiction is present in cancer patients, the fact that they live longer offers additional opportunity for them to Rate 6 5 4 3 2 1 0 1999 2000 2001 Deaths Treatment 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 Treatment admissions per 10,000 people Deaths per 100,000 people Sales per kilograms per 10,000 people Sources: National Vital Statistics System, 1999-2008; Automation of Reports and Consolidated Orders System (ARCOS) of the Drug Enforcement Administration (DEA), 1999-2010; Treatment Episode Data Set, 1999-2009 Prevention of Addiction, Abuse and Diversion due to Opioid Prescriptions The Federal Drug Administration has published a recommendation for REMS (acronym for «Risk Evaluation and Mitigation Strategy»), which requires physicians to be familiar with each individual opioid product they prescribe, CAnCer PAin management in the u.s.a. 39

OPIACÉS its side-effects and its mode of prescription. Aweb-based program offers a self-assessment test, which quantifies the physician s knowledge of a specific drug. Another approach consists of modifying the physical formulation of opiates. Drug companies have begun producing products, which cannot be readily crushed, injected, or inhaled or administered intra-nasally. The goal of these new formulations is to make it difficult to alter the route of administration or the drug delivery system in order to abuse the drug. Of course, none of these measures address the diversion aspect of selling or stealing drugs, forging prescriptions or buying from dealers. Although the production costs of such formulated drugs («Abused-Deterrent Opioid Formulations»-ADOF) are higher, their efficacy against «casual»» abuse has been demonstrated at least in a small number of limited trials. Examples of such extended release ADOF are oxycodone, hydromorphone and morphine. A third way of reducing the possibility of complications from abuse and diversion is to do a more extensive patient assessment and stratify the risk of treatment before starting the opioid. A low-risk patient typically will have no past or current history of substance abuse, no contributory family history of substance abuse and no major or untreated psychological disorder. A moderate risk would be a patient with a history of substance abuse, who is not actively abusing at time of treatment, and a past co-morbid psychological disorder, which has been efficiently treated and is not presently active. A high-risk patient is one who is actively abusing drugs, has an active addiction, and a major, untreated psychological disorder; initiating opioid treatment in such a patient represents a significant risk to both patient and physician. Once the risk assessment has been established, it is necessary to document the findings, to discuss the risks and benefits of the treatment with the patient and to initiate the treatment accordingly. Urine drug-testing can now identify the different substances in a patient s system with great precision, but entails some controversy.first, issues include deciding when the patient should be tested: randomly, when drug abuse is clinically suspected, monthly or annually? What kind of testing should be done hypersensitive and expensive methods, such as Gas Liquid Chromatography, or more direct methods, which are less specific? The interpretation of the findings is not always easy because the metabolism of opioids presents some confounding factors; different drugs produce the same by-products. False positive and false negative results may occur. If the test produces positive results, thena cancer patient is still in pain and the physician must decide what should be done; if abuse is confirmed, adjustments should be made: referral to an addictionologist is necessary, and the therapy should be modified to minimize the development of abuse and the potential for accidental overdose. If the patient will not cooperate, the physician may have to discharge the patient. In many states (e.g. New York) another system, based on the physician s need to verify patients prescriptions for the prevention of drug abuse and diversion, has been initiated. A web-based statewide controlled substances registry, usually maintained by pharmacists, must be consulted by the physician every time she/he prescribes a controlled substance. This state initiative should eventually lead to a national U.S. data bank, although both political and cost considerations are still major obstacles. This data bank gives the physician the ability to check who has prescribed a controlled substance to a given patient, when it was prescribed, what was prescribed and the quantity of medication -- therefore avoiding duplication of prescriptions. Although this registry makes people aware that the drugs are being closely monitored and are therefore less available for abuse and diversion, it is too early to as certain its efficacy. Finally, some states (such as California) require that physicians undergo - at regular intervals (e.g. every three years) - a Continuing Medical Education program concerning controlled substances, in order to renew their «DEA» license allowing the prescription of such substances (Table 2). Table 2. Prevention of Addiction, Abuse and Diversion When Treating Cancer Pain with Opioids Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS) Abuse Deterrent Opioids Formulation (ADOF) Urine Drug Testing Web-based National Controlled Substances Patient Registry Required Recurring Continuing Medical Education Postgraduate Programs IN SUMMARY, current prescribing guidelines for opioids, when given long term to cancer patients, aim at reducing additional major iatrogenic complications, without withholding pain treatment from these patients in need: - It is essential to assess the risk for opioid abuse prior to initiation, including the evaluation and treatment of comorbid mental health, - caution is necessary when using conversion tables between opioids, especially methadone, and a conservative approach is required when doing dosage translations, - benzodiazepines should be avoided when administering opioids, - opioids should be started at a low dose and advanced slowly, - it is important to assess for sleep apnea, especially when using more than the equivalent of 100 mg of morphine per day, - the dose of opioids should always be reduced when the 40 novembre 2013

OPIACÉS patient has an upper respiratory infection, flu or asthma, - long-acting opioids should not be given when treating acute flare-up of cancer-related pain (Table 3). Table 3. Updated Guidelines When Prescribing Chronic Opioids for Cancer Pain Assessment of Risks for Opioids Abuse, including Mental Health Caution whenusing Opioids Conversion Tables Avoid Benzodiazepines Combination Start Prescribing at Low Doses, Advance Slowly Assess for Sleep Apnea Reduce Doses when Upper Respiratory Infections / Flu / Asthma No Long Acting Formulation for Treatment of Acute Pain As always, the most important monitoring objective is to assess the amount of pain relief provided by the medication as well as the side and adverse effects including, especially, drug-related aberrant behavior. It is crucial to identify and treat addiction when it occurs and to be aware of dependent behavior, which is quite common in patients who have received chronic opioids and who believe that they cannot live without them, even though when they may no longer require them. The ultimate goal of opioid therapy in cancer pain is a functioning patient, both physically and psychologically, who is able to enjoy daily activities in the social, familial and work environment. When properly used in cancer pain management, opioids are a highly efficient weapon. However, they constitute only one treatment among many. As previously mentioned, in addition to anti-tumor treatments, alternative analgesic pharmacotherapy is available. Physical rehabilitation is usually indicated for the patient to regain his mobility and independence. Psychological care is also essential in dealing with the affective emotional components of the disease, which have a major impact on pain. Interventional techniques, in some cases, and complementary alternative medicine (e.g. acupuncture, cognitive behavioral therapy) can be extremely useful adjuncts for specific cases. Although it is important to remember not to add iatrogenic complications with opioid therapy, it is also good to remember that opioids are extremely useful in cancer pain. Their limitations lie in their complex pharmacology with the potential for overdose, abuse and diversion, and also, with John Bonica more than twenty five years ago (10), in the recognition that they represent only one treatment modality among many others. 2. Von Roenn JH, Cleeland CS, Gonin R et al. Physicians attitudes and practice in cancer pain management: a survey from the Eastern Cooperative Oncology Group. Ann Int Med1993 ; 119:121-126. 3. Breuer B, Fleishman SB, Cruciani RA et al. Medical oncologists attitudes and practice in cancer pain management: a national survey. J ClinOnc2011 ; 29:4769-4742. 4. TwycrossRG, Fairfield S. Pain in far-advanced cancer. Pain1982 ;14:303-310. 5. Mantyh PW. Cancer pain and its impact on diagnosis, survival and quality of life. Nat Rev Neurosci2006 ; 7:797-809. 6. Cleary F. Cancer pain management. Cancer Control 2000 ; 7:120-131. 7. Smith TJ, StaatsPS, Deer T et al. Randomized clinical trial of an implantable drug delivery system compared with comprehensive medical management for refractory cancer pain: impact on pain, drug related toxicity, and survival. J ClinOnc2002 ; 20:4040-4049. 8. Passik SD, Kirsh KL, DonaghyKB, Portenoy RK. Pain and aberrant drug behaviors in medically ill patients with or without histories of drug abuse. Clin J Pain 2006 ; 22:173-181. 9. Jones CM, Mack KA, Paulozzi LJ. Pharmaceutical overdose deaths, United States, 2010. JAMA 2013 ; 309:657-659. 10. Bonica JJ. Importance of the Problem. In: Cancer Pain.Swerdlow M et al (eds.), Springer-Netherlands, 1987, pp.3-7. References 1. «WHO Analgesic Ladder for Treating Cancer Pain», from Cancer Pain relief, Geneva, Switzerland, WHO, 1980. CAnCer PAin management in the u.s.a. 41

MAGAZINE Programme PROCHE, une expérience française d optimisation des chimiothérapies ambulatoires Florian Scotté (1,2) Stéphane Oudard (1) Jérôme Stevens (3) Brigitte Bonan (4) 1. Service d oncologie médicale. Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris, France 2. Unité Fonctionnelle de Soins de Support Oncologiques. Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris, France 3. Direct Medica, Boulogne, France 4. Département de Pharmacie, Hôpital Foch, Suresnes, France mot-clés ambulatoire hôpital de jour organisation des soins de support optimisation des traitements LA MISE EN PLACE DU PROGRAMME PROCHE (PROGRAMME D OP- TIMISATION DU CIRCUIT DES CHIMIOTHÉRAPIES) A FAIT SUITE À UN LONG TRAVAIL DE DÉVELOP- PEMENT ET DE RÉFLEXION SUR L ORGANISATION D UN HÔPITAL DE JOUR D ADMINISTRATION AMBULA- TOIRES DE TRAITEMENTS ANTI-CAN- CÉREUX. La fabrication des poches de chimiothérapie doit suivre un processus rigoureux et sécurisé afin d éviter toute erreur dans l administration des traitements, potentiellement vitale pour le patient. Le rôle complémentaire entre équipes pharmaceutique et médicale est apparu évident et incontournable au fil de l évolution de cette organisation. L intervention et l implication de chacun dans le maillage du processus de fabrication, d acheminement et d administration des produits est indispensable. Le service médical assure d une part la prescription des traitements, en suivant les recommandations de bonne pratique, mais également au regard de la situation individuelle de chaque patient. La prescription faite est créée par le biais d un logiciel de chimiothérapie et reçu par les pharmaciens. Leur rôle est de valider la prescription, assurer la préparation sécurisée et contrôler les poches de chimiothérapie avant d assurer leur dispensation dans les services. La préparation étant légalement centralisée, le service de pharmacie intervient donc sur chaque prescription de chimiothérapie. La phase de contrôle doit être envisagée comme une aide et non une contrainte, dans le but ultime d éviter toute accumulation d erreur dans le processus. Son rôle se situe au centre de la procédure et doit opposer les guides de bon usage des traitements en lien avec les équipes médicales et en compréhension de chaque situation pathologique (1). Lorsque le patient se rend en hospitalisation de jour, la date de son traitement venue, il est accueilli par l équipe soignante. Habituellement, dans une majorité des départements d oncologie, cette dernière vérifie les données cliniques et biologiques et à l arrivée du malade, envoie la commande de fabrication des traitements. Ceux-ci, une fois acheminés, sont administrés aux patients avec les prescriptions d usage de support (anti-émétiques, antalgiques, facteurs de croissance, etc.) et l éventuel recours à des acteurs de soins de support afin d accompagner au mieux le patient. Ce processus commun à tout département d oncologie se déroule en général à l arrivée du patient en hôpital de jour (HDJ). On comprend le temps passé et l attente incompressible du 42 novembre 2013

MAGAZINE patient avant l administration du traitement. Ce temps d attente est source d anxiété, de nervosité, de tension éventuelle avec l équipe soignante, confrontée à une demande de qualité mais également de quantité de soin. D autre part, la plupart des toxicités enregistrées en intercure se révèlent au domicile à distance du centre de traitement, ce qui entraîne un écart entre la perception des soignants et la réalité du ressenti des patients face à ces toxicités induites (2,3). De fait, la qualité de prise en charge peut s en ressentir. La qualité de vie des patients, mais également celle des équipes est alors altérée et l efficience prônée dans le cadre des différents plans cancers est mise à mal... Pourquoi ce programme? Afin de limiter le temps d attente des patients en HDJ et d éviter le lancement des «OK chimio» en temps réel et au fil de l eau, plusieurs solutions ont été testées. La convocation des patients sur plusieurs créneaux horaires était peu efficace au regard de la nécessité d une consultation médicale et d un délai incompressible entre l arrivée du malade et l administration des traitements. Les patients ont alors été appelés le matin pour une venue l après-midi par les équipes infirmières, le bilan biologique prélevé au préalable une fois récupéré. Ce temps d appel a permis un gain de temps dans la fabrication des traitements pour la pharmacie et ainsi une réduction du délai d attente du malade. Pour autant, ce procédé ne reposait que sur l appel infirmier de confirmation de venue, sans évaluation de tolérance approfondie, ni recueil de donnée (par téléphone). La sécurité d administration et le nombre de poches jetées en raison d un mauvais état général à l arrivée du malade ou d une contre-indication à l administration du traitement découverte de Illustration : Anne-Lise Boutin novo sont demeurés courants. Perte de temps, perte de coût. Ce procédé a néanmoins été optimisé par des appels des patients la veille de leur venue, afin de permettre une fabrication des produits à l avance. Un incident technique grave survenu dans l enceinte de l hôpital, paralysant la capacité d utilisation des isolateurs de la pharmacie, a imposé temporairement de reconstituer les thérapeutiques anti-cancéreuses dans d autres centres. Un travail d anticipation est alors devenu brutalement incontournable. Cet effort d organisation des venues des usagers de l hôpital de jour a imposé la nécessité de travailler cette anticipation, en renforçant l exhaustivité des données recueillies. Une solution menée sous forme d appels infirmiers avait déjà été proposée par d autres programmes de télémédecine (4,5). Un travail a alors été mené sur la mise en place d un questionnaire d appel, effectué par les infirmières du service, destiné aux patients. Ce questionnaire a permis d évaluer un certain nombre de données cliniques telles que le poids, la fatigue et la température lors de l appel passé auprès des patients. D autres données cliniques ont été également recherchées telles que les mucites, les douleurs, les nausées et vomissements ou encore des toxicités digestives et cutanées à l ère des thérapies ciblées. Ce recueil plus complet, associé à la confirmation de venue du patient et de son bilan biologique ont permis une nette amélioration dans le circuit de fabrication des traitements. En revanche, le temps passé par l équipe soignante, avec mise à disposition d une à deux infirmières pour accomplir ces appels, s est révélé délétère sur le temps passé par les soignants auprès des patients, ces derniers passant plus de temps à l anticipation que dans l accompagnement du malade présent! Une solution de développement de partenariat avec une plateforme d appel a ainsi été proposée. Cette solution présentée dans le cadre du programme ProgrAmme ProCHe, une expérience FrAnçAise D optimisation Des CHimiotHérAPies AmbulAtoires 43

MAGAZINE Figure 1. PROCHE: Organisation pratique J-8 : L oncologue propose aux patients de participer au programme d appels téléphoniques (participation volontaire, signature d un consentement éclairé) J-4 : Le pharmacien transmet la liste des patients à contacter au centre spécialisé d appels sous un format sécurisé (crypté) J-1 l oncologue J-1 : Préparation anticipée des chimiothérapies J0 : Dés l arrivée du patient à l hôpital de jour : examen clinique, acheminement de la chimiothérapie prête, administration par l infirmière PROCHE a résulté, comme l impose la philosophie des soins de support, d un accompagnement pluri-disciplinaire et pluri-professionnel autour du malade. Description du programme (Figure 1) Une infirmière a continué d assurer les appels aux patients, mais cette dernière a été basée au niveau d une plateforme d appel sans intervenir dans le processus de soins. Le planning d HDJ a été adressé une fois par semaine sous données cryptées afin de permettre de maintenir l anonymat autour des données de chaque patient. L infirmière a assuré un rôle dans l appel 48h à l avance des patients, mais également par ce biais, de recueil des données sans aucune intervention ou décision de prise en charge, ce rôle incombant exclusivement à l équipe d oncologie médicale (gestion du planning et des prises en charge). L ensemble des données recueillies, a été classé suivant les critères de toxicités CTC-AE version 3.0. Afin d assurer un lien et une cohérence dans les appels, cette infirmière est venue passer tous les 15 jours une demijournée au sein de l hôpital de jour. Elle a ainsi été au contact de l équipe J-3 à -2 : L infirmière du centre spécialisé d appels, dédiée au programme, contacte les patients et recueille les informations suivantes : - Poids, Fièvre - Tolérance clinique - Tolérance biologique (dernier bilan biologique du laboratoire d analyse) J-2 : L infirmière retourne les au pharmacien (cryptés) soignante, médicale et paramédicale, mais également physiquement auprès des patients. Ce lien avec la clinique a permis à l infirmière d évaluer la réalisation de son activité. Un pharmacien a assuré un rôle de relais des informations entre les différents partenaires et plateformes (HDJ, pharmacie et centre d appel en lien avec le domicile du patient). Il est resté en contact direct avec l infirmière de la plateforme d appel en cas de complication concernant un malade. Il a également assuré le contact avec l équipe médicale lors des «OK chimio». Il est ainsi resté présent lors des décisions de modifications de traitements voire d annulation et a pu en informer le service de pharmacie assurant de fait une transparence totale de ces changements. Il s est assuré des changements survenus sur le planning et en a informé la plateforme d appel afin de mettre à jour sa planification de venue des patients. Grâce à ce fonctionnement, la fabrication des produits de chimiothérapie demandés a pu être corrélée exactement aux données cliniques et biologiques des malades. Les poches de traitement ont été fabriquées pour la plupart la veille (ou le matin de la venue du malade en cas de produit instable). Elles ont été dispensées au service d HDJ le matin avant l arrivée des patients. La commande de fabrication des chimiothérapies a été faite par informatique par le biais d un logiciel dédié lors de la réunion quotidienne médecin, pharmacien, infirmière (d HDJ). Les posologies des traitements ont été adaptées en fonction du poids et de la clairance de la créatinine recueillis par le biais du questionnaire et du bilan biologique, tous deux regroupés au moment de la transmission des données par le pharmacien. Le médecin a pu également adapter les traitements en fonction de la tolérance. Par exemple, l un des médicaments a pu être modifié en cas de réaction allergique ou d insuffisance rénale avérées lors de l intercure. Ce système a également permis d adapter les traitements de support en fonction de la tolérance des patients, tels que les antiémétiques et facteurs de croissance. L ensemble des données de toxicité étant gradées sur l échelle de toxicité du National Cancer Institute version 3.0, ces données, il a donc été possible de créer une banque de données majeures pour le département. Lors de la prise de connaissance des différents éléments, le médecin a également pu anticiper l intervention des acteurs de soins de support, prévenant par exemple l équipe de nutrition ou d évaluation et de traitement de la douleur. Ces derniers ont donc eu la possibilité de s organiser dans leur emploi du temps afin d éviter toute situation d urgence et d optimiser leur prise en charge. Le programme a ainsi permis d anticiper au maximum les situations cliniques et de travailler le plus précocement possible sur l accompagnement des patients (6). Ce programme a placé le patient au centre du dispositif de soins en maintenant un contact soignant en intercure. Avec l expérience, le malade (ou ses proches) attend l appel de l infirmière afin de lui transmettre les 44 novembre 2013

MAGAZINE Figure 2. Réduction du délai d attente du patient en Hospitalisation De Jour Length of stay (min) 120 100 80 60 40 20 0 données nécessaires à sa venue. Cet appel a idéalement pu être préparé afin de le rendre le plus informatif et exhaustif possible. A noter que tous les patients inclus dans le programme ont signé un consentement de participation à l issue d une notice d information. L ensemble des données a suivi les règles de protection éditées par la CNIL (Commission Nationale Informatique et Libertés) et ont été transmises sur un mode sécurisé. Le délai d attente réduit, il n y a plus aujourd hui de patient dans la salle d attente de l HDJ. Cette salle est devenue un salon d accueil pour les accompagnants avec des informations autour de la prise en charge. Des résultats... Sur une période allant de janvier 2009 à février 2011, 1037 patients ont été inclus dans ce programme, ce qui a représenté 86% des patients traités en HDJ d oncologie médicale. Un groupe de 513 patients traités entre juin 2008 et décembre 2008 a servi de groupe contrôle (7). Délai d attente 68 48 2008 without PROCHE La durée d attente des patients entre leur arrivée et l administration des traitements anti-cancéreux a été évaluée à 116 minutes sur la période contrôle. Ce temps correspond au temps séparant 28 24 2011 with PROCHE 50% reduction Waiting time Nurse care prior to infusion l arrivée de l installation ajouté au temps entre l installation et le début des perfusions (annexes aux chimiothérapies) (Figure 2). Ce délai d attente a été réduit à 52 minutes après 2 ans d activité du programme PROCHE. Pour l hôpital, l intérêt a été un gain d activité. Le temps libéré par patient a permis une optimisation des capacités d accueil de l hôpital de jour. Le nombre de patients traités par jour a ainsi pu être majoré (Figure 3). Le nombre de patients pris en charge par chaque infirmière reste à pondérer à la lourdeur de prise en charge des malades, mais le temps gagné en faveur des soins leur a permit une plus grande disponibilité pour les patients et un accueil de meilleure qualité, comme l ont montré les courbes de satisfaction, sur une échelle ad hoc (Figure 4). La satisfaction des patients envers ce programme a été révélatrice de l intérêt qu ils lui ont porté et de l efficience pour l ensemble de l équipe. Les malades ont en effet ressenti une meilleure qualité des relations avec les soignants notamment par le biais du temps de présence et du sentiment d une meilleure écoute (Figure 5). Le ressenti vis-à-vis de l hôpital de jour a également été satisfaisant en raison de l efficience apportée par ce programme et malgré les différentes modifications inhérentes aux changements d équipes (Figure 4). La satisfaction des équipes soignantes, à tous niveaux du processus a été à son maximum (100%). Retour sur les toxicités Le recueil de données cliniques a permis de réaliser une base de données informative majeure. Il a ainsi été mis en évidence sur les 1037 patients interrogés (soient 8345 questionnaires complétés) que la fatigue a été ressentie pour 96 % d entres eux (7). Ce symptôme s est avéré le plus fréquent avant la douleur (70 %) et les Figure 3. Evolution du nombre de sessions de chimiothérapie 29 27 25 23 21 19 17 15 Augmentation de 20 à 25 sessions par jour + 25% avr 08 juil 08 oct 08 janv 09 avr 09 juil 09 oct 09 jan 10 avr 10 juil 10 oct 10 jan 11 avr 11 juil 11 oct 11 Séances/jour ProgrAmme ProCHe, une expérience FrAnçAise D optimisation Des CHimiotHérAPies AmbulAtoires 45

MAGAZINE nausées (54 %). Il est important de noter que les souffrances subjectives ont été largement majoritaires face aux souffrances objectives (telles que les vomissements). Ce résultat prouve l importance de développement des études dans ces différents domaines. Les taux de modifications de doses et reports de chimiothérapie en rapport avec le mauvais état général et la toxicité des patients ont été nettement inférieurs à d autres services de chimiothérapies ambulatoires, servant également de contrôle à ce programme (Figure 6). Figure 4. Satisfaction des patients 100 % 90 % 80 % 70 % 60 % 50 % 40 % 30 % 20 % 10 % 0 % Figure 5. Satisfaction des patients (2) 100 % 90 % 80 % 70 % 60 % 50 % 40 % 30 % 20 % 10 % 64% 55% 68% 68% 54% 27% 46% 38% 62% 48% 66% 52% 91% 57% 83% 26% 75% 44% 94% 50% 50% 44% 89% 28% 96% 65% 88% 88% Impact économique Evolution du programme dans le temps Cette anticipation dans la préparation des poches a permis d augmenter le nombre de patients traités, en toute sécurité de reconstitution, mais également de limiter les pertes de poches de chimiothérapies, risque lié aux tentatives d anticipation non basées sur un recueil complet des données de tolérance. En effet, le nombre de préparations détruites a été inférieur de 50% à celui des autres services ambulatoires (Figure 7). La plupart des pertes de 83% 57% Evolution du programme dans le temps 77% 77% 100% 100% 80% 79% oct 08 nov 08 jan 09 févr 09 mars 09 avr 09 juin 09 sept 09 déc 09 mars 10 100% 90% 86% 86% Nouvelle organisation Amélioration du séjour en HDJ Temps de discussion avec les infirmières Ressenti en disponibilité d écoute par l équipe annulations de chimiothérapies Mauvais Etat Général Toxicité PROCHE 18 % 4 % Autres départements de chimiothérapie ambulatoire 46 % 13% Figure 7. Nombre de préparations détruites Destruction de Préparation de Chimiothérapies PROCHE 3 % Autres départements de chimiothérapie ambulatoire 6 % poches ont été en lien avec des prises de décisions de changement de traitement par le médecin référent le jour de la chimiothérapie. Le nombre de «OK chimio» passé en amont suit une augmentation linéaire. Cette anticipation n atteindra pas les 100 % en raison des consultations d évaluation le jour de la chimiothérapie ou de la nécessité d examiner le patient à son arrivée avant de lancer la fabrication des produits. L attente de ces patients sera toutefois limitée en raison de toute l organisation mise en place en amont (Figure 8). Une analyse économique sommaire, a montré que le gain brut par an, basé sur l augmentation du nombre de patients traités par jour a été évalué à 520 k. Ce résultat s est appuyé sur une augmentation de 5 patients supplémentaires par jour (comparé à la période contrôle de 2008) avec une facturation de 397 euros par séance d HDJ. Le coût opérationnel généré par le recours au centre d appel, gestion logistique, base de données, etc. a été de 188 k. 0 % oct 08 nov 08 jan 09 févr 09 mars 09 avr 09 juin 09 sept 09 déc 09 mars 10 46 novembre 2013

MAGAZINE Figure 8. Evolution du ratio de préparations anticipées 100 % 90 % 80 % 70 % 60 % 50 % 40 % 30 % 20 % 10 % 0 % nov 08 déc 08 janv 09 févr 09 mars 09 Des projets de développement? La poursuite de ce programme est indispensable tant pour les patients que pour l organisation du travail des équipes. Le développement de PROCHE a déjà permis de mettre en place plusieurs plages de traitements, permettant une organisation encore améliorée en terme de fluidité et de s adapter aux souhaits et temps de transports des patients. Un patient fatigué sera inscrit plutôt en deuxième partie d après-midi, un patient habitant loin, en deuxième partie de matinée. L impact en terme de recrutement est majeur. La poursuite de cette organisation permettra une poursuite de l augmentation d accueil des patients et d activité pour le service d oncologie médicale. L effet rebond de cette organisation est également d augmenter les capacités de recrutement des autres services de chimiothérapie ambulatoire grâce à la capacité de production majorée pour la pharmacie. Une autre avancée est un travail mené sur l impact en terme de compliance au traitement grâce à une meilleure gestion des toxicités en amont. L objectif secondaire est également de développer les appels : - Sur un mode hebdomadaire, afin avr 09 mai 09 juin 09 juil 09 août 09 sept 09 oct 09 nov 09 déc 09 jan 10 févr 10 de suivre au plus prêt les tolérances aux traitements. - Au long cours, afin d obtenir des données à long terme sur les tolérances mais également la vie des patients à distance des traitements et de la maladie. - Développer les appels vers les patients traités par voie orale, notamment par thérapies ciblées. Ces patients sont actuellement suivis exclusivement en consultation. Un contact à distance et répété sera probablement plus adapté à la surveillance de ces traitements aux toxicités encore mal appréciées par les cliniciens. - Intégrer des programmes de télémédecine de suivi des traitements à distance par internet. Références mars 10 avr 10 % OK chimio en amont Linéaire OK chimio en amont 1. Circulaire de DHOS de février 2005 sur la centralisation de préparation et le contrat de bon usage des chimiothérapies. 2. Basch E. The missing voice of patients in drug-safety reporting. N Engl J Med 2010 ; 362:865-869; 3. Grunberg SM, Deuson RR, Mavros P et al. Incidence of chemotherapy-induced nausea and emesis after modern antiemetics. Cancer 2004 ; 100:2261-2268. 4. Kearney N, McCann L, Norrie J et al. Evaluation of a mobile phone-based, advanced symptom management system (ASyMS ) in the management of chemotherapy-related toxicity. Support Care Cancer 2009 ; 17:437-444. 5. Maguire R, McCann L, Miller M, Kearney N. Nurse s perceptions and expériences of using of a mobile-phone-based Advanced Symptom Management System (ASyMS&) to monitor and manage chemotherapy-related toxicity. Eur J Oncol Nurs 2008 ; 12:380-386. 6. Temel JS, Greer JA, Muzikansky A et al. Early palliative care for patients with metastatic non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2010 ; 363:733-742. 7. Scotté F, Oudard S, Aboudagga H et al. A practical approach to improve safety and management in chemotherapy units based on the PROCHE - Programme for optimisation of the chemotherapy network monitoring program. Eur J Cancer 2013 ; 49:541-544. 8. Scotté F. The importance of supportive care in optimizing treatment outcomes of patients with advanced prostate cancer. Oncologist 2012 ; 17 Suppl 1:23-30. titre de l article en cours 47

MAGAZINE The Best Possible Care for Patients with Cancer Lidia Schapira M.D. Thomas J. Smith M.D. Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA Johns Hopkins Medical Institutions Baltimore, MD mot-clés supportive care cancer quality of care early palliative care THE COMPLEX TREATMENT OF CAN- CER HAS EVOLVED OVER THE PAST THIRTY YEARS AND SO TOO HAVE MODELS FOR DELIVERING CARE TO PATIENTS. One important development has been the greater involvement of patients in decision-making, accompanied by shifts in physicians orientation towards truth telling and sharing prognostic information. Facilitated by advances in psychosocial research and the voices of advocates, the new landscape of cancer care involves the routine assessment of the whole person and this means taking into consideration not only physical symptoms, but also their psychosocial needs (1). And, as cancer treatment is increasingly delivered in outpatient settings, there has also been a shift in caregiving from trained professionals to family caregivers. So it is time to take stock and reflect on what we mean by quality cancer care. In a system that is increasingly fragmented and impersonal, cancer clinicians need to find ways of providing expert disease and symptom management and crafting therapeutic relationships that are sustaining to patients and their families (2, 3). Palliative medicine, a discipline dedicated to the relief of suffering for patients with a life threatening illness, seems ideally suited to assist in the overarching mission of caring for patients with advanced cancer. Palliative medicine physicians are trained to handle complex communication problems, to attend to the physical needs with comfort as ultimate goal and to provide support and guidance to those struggling with emotional or existential dilemmas. Models of oncology practice traditionally included interprofessional collaborations: with doctors, nurses, physical therapists, nutritionists, social workers and psychologists working side by side. Involving a clinician trained in palliative care can add an extra layer of support to patients Table 1. Chemotherapy use at the end of life Country % getting chemo in last month of life Reference Sweden 23% Nappa, 2011 76 Italy 23% 14% Portugal 37% 13% Andreis, 2011 76;77 Magarotto 2011 78 Braga, 2007 79 Goncalves, 2011 80 Korea 30% Keam, 2008 81 Australia 18% Kao, 2009 82 US Medicare US Private practice US Veterans US Medicare national Quality Oncology Practice Initiative target 15% Earle, 2004 83 43% of lung cancer patients 18% ( since 2002) Murillo, 2006 84 Gonsalves, 2011 85 5-20% Morden, 2012 16 < 10%, no explicit goal stated but lower is better Neuss M, 2013 JCO 86 [From Kelly r, and smith tj. lancet oncology, in press (8) ] 48 novembre 2013

MAGAZINE with more complex needs (3-5). Knowing when to stop cancer-modifying therapies remains a challenge worldwide. Survival for patients with metastatic cancer has increased and many are treated with sequential treatments with varying degrees of success. It seems more important than even before to highlight the importance of clear communication and to think of ways of assisting patients to articulate their hopes, expectations and goals of care. Oncologists vary in their ability and willingness to handle tough conversations and have been shown to be poor predictors of life expectancy, often providing overly optimistic assessments (6). This is not without consequences, since an unrealistic view of survival coupled with an overestimation of the benefits of chemotherapy, often leads to the prolongation of futile treatments in the last month of life. Patients who overestimate their survival live no longer, but die worse deaths with less time at home, more resuscitation, more ICU use and more in hospital deaths (7) (Table 1). Oncologists have been rather slow to embrace models of co-management for several reasons. Abrahms noted that oncologists may not fully realize how much can be gained by integrating clinicians trained in palliative medicine into routine care (9). A survey of oncologists found that having an «embedded» palliative medicine physician in an outpatient private practice setting actually saved the oncologists time - 2 full weeks a year- and was well received with a 50% reduction in symptoms compared to those without access to this service (10). A survey of mostly European oncologists published by Cherny showed that most oncologists recognized the importance of palliative and supportive care for patients with advanced cancer (11). A majority believed the oncologists should coordinate end-of-life care for their patients and a substantial minority felt they were trained inadequately for this task (11 ). Positive attitudes towards palliative care were correlated highly with the degree of direct involvement in palliative care practice, but a small minority of oncologists surveyed had a pervasively negative view (11). So it appears that oncologists in the US Illustration : Renaud Perrin the best Possible CAre For PAtients WitH CAnCer 49

MAGAZINE and in Europe with direct experience and exposure to palliative medicine recognize the potential for co-management with the integration of disciplines within the framework of a multidisciplinary team. The American Society of Clinical Oncology (ASCO) strongly endorsed the early integration of palliative medicine for patients with advanced or incurable cancers, based on multiple randomized controlled trials and many uncontrolled trials (12). Old misconceptions about the possible risks associated with early palliative care consultations are being cast aside as new data shows that patients lives can be improved and death is not hastened (13, 14). In fact, hospice use is associated with longer lifespan and improved survival, not the opposite (15, 16). They know they must be truthful even when the news is bad, and walk a fine line between being realistic while remaining hopeful. The earlier the referral, the greater the chance to benefit and plan (17). In the United States, an early referral to palliative care allows a patient access to home hospice services that ease the burdens of family caregivers. One of the barriers to early referral to hospice is the need for the oncologist to recommend this option to patients based on an estimated prognosis of less than six months of life. The data show that only 37% of dying patients have any discussions with their oncologist about imminent death and that oncologists document such discussions for only about 20% of patients (18). When those discussions happen, they are within in the last month of life and usually with a doctor who is not the patient s oncologist (19, 20). Early discussions about end of life care can improve care, providing us with an important opportunity for intervention. In a study of patients with advanced lung cancer, a uniformly fatal disease, half of the patients surveyed reported no mention of hospice in conversations with their doctors within 2 months of death (21). About 60% of oncologists prefer to have tough conversations about resuscitation or hospice only when they have exhausted options for treatment (22). No wonder that 70% of patients with advanced lung cancer think they could be cured by chemotherapy (23). Such findings lend credence to the fact that oncologists and patients often collude to avoid difficult conversations, focusing instead on treatment or testing, and that patients and bereaved caregivers pay the price (24). This is certainly an aspect of communication that can stand to benefit greatly from co-management between oncologist and palliative medicine clinician. In the setting of advanced cancer patients value the opportunity to communicate frankly and openly with their physician, hoping to be reassured or comforted and always supported through uncertain times. Patients want to be looked after and learn to negotiate their preferences for information and needs for support as these tend to change over time. Most patients want information about their life expectancy but some prefer to remain partly ignorant, although everybody needs to feel hopeful and understood (25-28). Studies have shown that on average, oncologists overestimate life expectancy by a factor of five and that this tendency is correlated with the duration of the doctor-patient relationship (6). They know they must be truthful even when the news is bad, and walk a fine line between being realistic while remaining hopeful (26, 29). Having a script for difficult conversations has been shown to assuage the doctor s anxiety and may serve as a conversation starter. It may also allow oncologists who are uncomfortable addressing emotions to show empathy and concern through a more structured and cognitive approach. For instance, explicit statements of non-abandonment by the oncologist can be therapeutic by relieving anxiety and helping patients to process the complex feelings associated with the dying process (10, 25). Talking about an individual s goals of care and their hopes for the future may come easier to some doctors than talking directly about death and dying. Knowing that patients want explicit prognostic discussion, including the use of survival statistics accompanied by explanations stressing that numbers are based on large groups and that there are both negative and positive exceptions or outliers, may also help to get the conversation started (26, 30, 31). Early palliative care can provide solutions to many of the problems we have just addressed. An inclusive framework of care, with palliative medicine clinicians embedded in oncology practices and hospitals will benefit patients and their families by focusing on complex symptom management and facilitating communication and advance care planning. Future research is needed to translate findings from neuroscience and social sciences to the clinic, with the goal of refining communication to best meet the individual needs of each patient. We now have the data to guide us in implementing models of care that value therapeutic connections and recognize the need to overcome communication challenges. Multidisciplinary teams constitute our best chance of delivering truly personalized care, with attention to the whole person. References 1. Adler NE, Page AEK, editors. Cancer care for the whole patient: meeting psychosocial health needs. The National Academy Press, Washington, 2007 2. Schapira, L. The essential elements of a therapeutic presence. Cancer. 2013 ; 119:1609-1610. 50 novembre 2013

MAGAZINE 3. Rangachari D, Smith TJ. Integrating palliative care in oncology: the oncologist as a primary palliative care provider. Cancer J 2013 ; 19:373-378. 4. Shin J, Temel J. Integrating palliative care: when and how? Curr Opin Pulm Med 2013 ; 19:344-349. 5. Smith TJ. Palliative care for oncology patients. Oncology 2012 ; 26:1158. 6. Lamont EB, Christakis NA. Prognostic disclosure to patients with cancer near the end of life Ann Intern Med 2001 ; 134:1096-1105. 7. Weeks JC, Cook EF, O Day SJ et al. Relationship between cancer patients predictions of prognosis and their treatment preferences. JAMA 1998 ; 279:1709-1714. 8. Kelly RJ, Smith TJ. How debates on cost have influenced clinical practice and stakeholder organizations what still needs to be done to deliver maximum clinical benefit at an affordable price? Lancet Oncology, in press 9. Abrahm J. Integrating palliative care into comprehensive cancer care. J Natl Compr Canc Netw 2012 ; 10:1192-1198. 10. 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MAGAZINE Importance de l organisation du support dans les réseaux de soins Jean Lacau St Guily Président d ONCORIF (Réseau Régional de Cancérologie d Ile de France) (1) ORL de l hôpital Tenon, AP-HP (2), Paris. 1. ONCORIF : 47 boulevard de l hôpital 75013 Paris 2. Hôpital Tenon : 4 rue de la Chine, 75020 Paris mot-clés réseau de soins organisation des soins de support LES SOINS DE SUPPORT (1) SONT L ENSEMBLE DES ACTIONS QUI SOUTIENNENT LE PATIENT ET SON ENTOURAGE DANS TOUS LES AS- PECTS DE SA VIE ET QUI NE SONT PAS LES TRAITEMENTS ANTICANCÉ- REUX, C EST-À-DIRE LA CHIRURGIE, LA CHIMIOTHÉRAPIE ET LES THÉRA- PIES CIBLÉES, ET LA RADIOTHÉRAPIE UTILISÉES POUR LUTTER CONTRE LA TUMEUR. De l hôpital à plein temps au retour à domicile Bien souvent le retour au domicile après le traitement d un cancer laisse les patients seuls face aux conséquences de leurs traitements et à leurs séquelles, face à leur angoisse, à leurs incertitudes, maintenant que le traitement a été délivré et qu il a engagé définitivement l avenir. Ils sont seuls parce que l entourage quand il existe, aussi présent, compatissant, aidant et empathique qu il soit, en vient à leur exprimer le fait que maintenant il faut «se reprendre en main», «tourner la page», «reprendre le cours normal de la vie», sans comprendre à quel point c est justement à ce moment du retour à la vie civile, à cette entrée dans une nouvelle vie marquée par le sceau de Damoclès, que le patient a besoin, plus que tout, d être accompagné, soutenu, avec tact mais efficacité. Il est seul souvent à cause de la déficience des professionnels de santé, tant à l hôpital qu en ville, qui sont absents, fuyants ou démunis en ce qui concerne leurs ressources techniques et leur capacité à distinguer le besoins de leur patient et à y répondre. Manque de connaissance et manque de ressources environnementales en restent souvent les causes. Le cancer, maladie et évènement destructeur Ce fut certainement un des apports les plus consistants des plans Cancer, de faire émerger la notion d une prise en charge des patients qui ne soit pas réduite aux seuls traitements «cancérologiques», chirurgicaux, chimiothérapiques, radiothérapiques. Peu à peu, s est imposée l idée qu était nécessaire une prise en charge globale, eulistique, non seulement de la maladie, mais de l individu tout entier, non réduit à sa maladie, mais en risque d être détruit par elle à défaut d être tué, détérioré dans tous les aspects de sa vie, non seulement corporelle, physique, anatomique, physiologique, mais psychologique, intellectuelle, spirituelle, sexuelle, détérioré dans sa capacité de vivre ses jours, son travail et ses loisirs, sa vie de relation, familiale, amoureuse, amicale, sociale, sa capacité à faire des projets à court et long terme. Or, ce retentissement destructeur de la maladie apparait dans toute son ampleur et son caractère définitif quand la personne touchée par le cancer quitte l hôpital où elle était occupée à plein temps à mener une vie de malade soumis à des traitements, de gré ou de force acteur, préoccupé par les prochains rendez-vous d examens, les dates de début de chimio ou d intervention, les échéances, les rencontres de médecins, les attentes de résultats, l esprit et tout son temps occupés par l action, l angoisse contrebalancée par l espoir de guérir. Le patient rendu à la vie civile, renvoyé dans ses foyers, remis à sa famille, est invité à reprendre le cours de son quotidien ; et cela d autant plus instamment qu une guérison 52 novembre 2013

MAGAZINE C est là que le Réseau de soins est susceptible d intervenir. Illustration : Anne-Lise Boutin semble promise. Typologie générale des soins de support Le cancer a des répercussions sur tous les aspects de la vie et cela génère de nombreux problèmes que le patient et son entourage doivent découvrir et affronter au quotidien. Les soins de support cherchent à répondre à ces difficultés ou à aider le patient face à elles. Il est possible d en établir une classification : - Ceux qui contrôlent les symptômes liés à la maladie ou à ses traitements. C est la première destination des soins de support : traiter et prévenir les complications des traitements - Traitement de la douleur - Prise en charge des facteurs épidémiologiques intervenus dans la survenue du cancer comme tabac ou alcool. - Prise en charge de la souffrance psychologique du patient et de l entourage - Problèmes liés à la désocialisation et à l isolement - Réponses aux difficultés administratives - Prise en charge fonctionnelle, réhabilitative ou rééducatrice des conséquences et séquelles physiques consécutives à la maladie et à son traitement - Aide au retour à la «vie après le cancer» qui reste, quel que soit le statut médical de la maladie (guérison clinique ou poursuite évolutive), une vie avec le cancer. Vaste champ dans lequel existent à la fois les soutiens au retour à l exercice professionnel et à des conditions de vie de bonne qualité. Domaine où le rôle des réseaux se voit ici et là contesté par les tutelles et où pourtant la complexité est d autant plus grande qu elle est diffuse à tous les aspects de la vie. Les aspects sociaux, psychologiques, rééducatifs, médicaux, assuranciels, sportifs interviennent à des degrés et à des moments divers et constituent un aspect majeur des soins de support. Ces aspects se recoupent plus ou moins. Les professionnels concernés sont médecins généralistes et spécialistes, infirmièr(e)s, psychologues clinicien(ne)s, assistant(e)s social(e) s, orthophonistes, kinésithérapeutes, diététicien(ne)s, onco-esthéticiennes, liste non limitative. Les réseaux soulèvent des questions de la part de certains professionnels : hospitaliers, hospitalo-centrés et pensant que le malade sorti, l essentiel de la tâche est achevé ; professionnels de ville pour qui le recours à leurs services est simple, sans avoir besoin du réseau pour cela ; généralistes qui craignent de voir leur responsabilité personnelle de médecin diluée ou niée, ou voient dans le réseau une couche administrative, captatrice de moyens, paperassière, inutile ; représentants des tutelles, désireux de réduire les dépenses inutiles ou inadéquates et acceptant l idée de Réseau à condition qu on en objective la pertinence médico-économique. La notion de complexité Le rôle unanimement admis du réseau de santé est de coordonner des interventions autour du patient en situation complexe ; la définition de la complexité reste aujourd hui un sujet de controverses, notamment entre professionnels et avec les tutelles (2). Régulièrement des réunions ou des travaux sont consacrés à la définition de la complexité avec des implications budgétaires ou d autorisation. La vision la plus réductrice du terme est de le cantonner aux situations avec des difficultés à la fois médicales, psychologiques, sociales, familiales ; la vision la plus large est celle qui considère que, en soi, la survenue d un cancer dans la vie d un individu crée une situation complexe. Quoiqu il en soit, l évaluation de cette complexité est indispensable (3,4) et le plus précocement possible ; et les réseaux de santé permettent de coordonner l action de plusieurs acteurs autour du patient dont la maladie génère des besoins nouveaux ; ces acteurs sont : l entourage familial et social et en premier lieu les «aidants» ; le médecin généraliste ; les différents professionnels de ville ; les acteurs hospitaliers qui gardent avec le patient un importance De l organisation Du support DAns les réseaux De soins 53

MAGAZINE lien permanent, de par la chronicité de la maladie, lien réactivé lors de chaque visite de surveillance ou lors des réhospitalisations. Les réseaux de santé sont très divers du fait de leur implantation géographique, de leur champ d action, du budget dont ils disposent et du nombre de leurs salariés. A l origine, les réseaux étaient créés autour d une thématique : réseaux SIDA, pionniers dans les années 90, puis réseaux cancérologiques, gériatriques, de soins palliatifs, d accès aux soins, réseaux diabète etc. La restriction des moyens actuelle conduit à favoriser puis à imposer le multi-thématisme ; c est une évolution naturelle quand il s agit en particulier d articuler des activités cancérologiques, gériatriques et de soins palliatifs qui concernent souvent les mêmes patients ; à condition toutefois que les savoir-faire spécifiques de chacun de ces domaines soient maintenus. Les capacités du réseau de mobiliser des ressources Il existe une tendance actuelle à dénier aux réseaux leur rôle dans l organisation des soins de support, espérant confier ce rôle au médecin généraliste ; or le généraliste est absorbé par un tel nombre de tâches qu il n est pas en capacité de faire le travail de recherche des intervenants et de coordination nécessaire ; a contrario, le cœur de métier des réseaux est de développer dans son territoire un ensemble de compétence spécialisées, avec un réseau de professionnels prêts à exercer leur métier dans le cadre d une coordination facilitatrice. C est donc un aspect essentiel du rôle des réseaux qui justifie pleinement qu il soit pérennisé et structuré. Les organisations adoptées par les réseaux diffèrent mais ils ont tous des cellules de coordination avec le plus souvent un médecin temps plein ou temps partiel et/ou une infirmière coordinatrice. L évaluation à domicile de la situation médico-psycho-sociale du patient, c est-à-dire de sa situation médicale, de son environnement de vie et de ses besoins est un élément majeur de la méthodologie des réseaux de soins. Grâce cette évaluation concrète, un certain nombre d actions pourront être mises en place au domicile du patient. Souvent ces professionnels ne sont pas des salariés du réseau mais sont mobilisés avec des dérogations tarifaires permises grâce au réseau : - Soins infirmiers. Dans la période thérapeutique aiguë, quand les soins sont complexes ou pluriquotidiens, ils nécessitent une bonne analyse des besoins, effectuée dans l idéal conjointement par la coordination du réseau, le généraliste et l équipe soignante hospitalière, afin de déterminer le rythme des passages d infirmiers ou d aide-soignantes. Cet aspect est aussi particulièrement important en phase palliative. - Intervention du réseau dans le parcours de soins. Il est facilitateur pour l action du médecin généraliste qui doit trouver dans le réseau un interlocuteur facilement accessible. - Aides à domicile : outre les aidants d entourage, ce sont les aides ménagères, les auxiliaires de vie, les systèmes de portage des repas, l aide à la prise en charge des enfants. Beaucoup de réseaux de soins ont une assistance sociale dans leurs salariés qui facilite la mise en place de ces aides. Des financements complémentaires peuvent par exemple être obtenus. - L assistance sociale est aussi nécessaire dans les démarches d aménagement de retour au travail quand envisageable. L aménagement pour un retour adapté (mi-temps, changement d emploi), l obtention d un statut de travailleur handicapé qui protège l emploi du patient, l accès à des établissements de Soins de Suite et de Réadaptation sont aussi des situations où cette assistance devient nécessaire et fait intervenir potentiellement les ressources sociales du réseau. - Soutien psychologique (psychologie clinique, appelée souvent onco-psychologie dans le champ du cancer (5) ). Si la prise en charge psychologique a souvent débuté dès l hôpital, même dès l annonce du diagnostic de cancer, beaucoup de patients ressentent le besoin de cette aide après que le traitement anti-cancéreux soit achevé et que s effectue le retour à domicile. Les réseaux permettent l accès à ces psychologues dont les prestations ne sont pas remboursées par la sécurité sociale, grâce à une dérogation tarifaire. Ce soutien est destiné au patient et à son entourage (conjoint, aidants, enfants). La prise en charge des problèmes de sexualité consécutifs au cancer entrent dans ce champ. - Aspects nutritionnels essentiels à prendre en charge précocement (6,7), tant lors de la phase de traitement dont la dénutrition aggrave les conséquences qu à terme. La diététicienne joue un rôle majeur en cas d alimentation orale pour aider le patient et son entourage à comprendre l importance de ce sujet, à quantifier les apports, à équilibrer les repas et à adapter les textures. Ce professionnel fait souvent partie du réseau. - Les actions de kinésithérapie, d orthophonie, d ergothérapie, d addictologie sont souvent prescrites à l hôpital mais leur mise en place peut s avérer, dans les faits, difficile pour le patient démuni lors de son retour à domicile ou pour son médecin. Le réseau facilite ces soins grâce au réseau de professionnels et la mise en contact avec le patient. - L annuarisation de ces professionnels dont le réseau donne les coordonnées aux patients reste un sujet délicat puisqu il n existe pas d autre label que le diplôme d exercice correspondant. L adhésion a une charte de bonnes pratiques du réseau est souvent une solution retenue. - Le réseau peut également faciliter l accès au patient à des activités 54 novembre 2013

MAGAZINE améliorant sa resocialisation, la pratique d une activité physique ou sportive adaptée. Toutefois la mise en place de ces actions qualitatives est limitée par les contraintes budgétaires. Les liens des réseaux avec les autres ressources institutionnelles - L hôpital. L anticipation par les médecins de l établissement des besoins du patient est une nécessité dans le parcours de soins. Les professionnels des établissements, médecins et soignants, acquièrent une conscience croissante que l hôpital est une étape essentielle mais qui doit s intégrer dans une vision globale. L anticipation des étapes extra-hospitalières constitue un progrès souhaitable et cela dès la phase d annonce du diagnostic. Le travail de coordination doit être anticipé lors de l hospitalisation par l équipe hospitalière, comme la recherche du réseau, et la mise en œuvre par celui-ci des mesures adéquates pour favoriser le retour à domicile. La transmission des informations entre professionnels reste un enjeu inabouti. Le retour du domicile à l hôpital quand il s avère nécessaire en urgence doit être facilité pour éviter le passage par les urgences. Il faut encourager la coordination entre établissement de soins aigus, en particulier le service où il est traité et le réseau. Au sein des établissements, il reste encore un travail important de structuration et d organisation de cet aspect à mener à bien. - Les Associations. Elles sont vectrices de moyens destinés à soutenir le patient dans sa vie quotidienne. La Ligue contre le Cancer, parmi de nombreuses actions nationales et départementales, a une action dans le domaine médico-social qui, en lien potentiel avec les réseaux de soins, est susceptible de favoriser la vie des patients par des dispositifs médico-sociaux (commissions sociales départementales, espaces rencontre information, aide à la recherche d emploi ou à l obtention d un prêt bancaire ). De nombreuses autres associations existent, de professionnels ou de patients, et sont également des acteurs de l aide à l accès aux soins de support ; citons l AFSOS (association francophone pour les soins oncologiques de support) qui promeut la mise en place des soins de support ; en lien avec les réseaux régionaux de cancérologie, elle établit des référentiels dans ce domaine et les diffuse aux professionnels par des journées de formation et par les réseaux. Citons aussi Europa Donna, pour les femmes atteintes de cancer du sein, ou l association des laryngectomisés et mutilés de la voix. Conclusion Les soins de support visent à aider le patient au cours de son traitement et après celui-ci, par des actions de soins et de soutien qui prennent en compte la personne dans sa globalité et sa complexité. Ces soins sont variables d un patient à l autre, et d une période à l autre pour un même patient. Ils intègrent la notion que le cancer est un évènement majeur voire destructeur dans la vie du patient, et que, quel que soit l état carcinologique, c est une maladie chronique. Les réseaux sont un progrès majeur dans cette prise en charge car ils permettent une continuité entre l établissement de soin et le domicile et oeuvrent dans les situations complexes pour une coordination optimale entre établissement et ville et entre professionnels libéraux. Une organisation avec un travail d évaluation in situ des situations et une équipe multidisciplinaire sont les caractéristiques souhaitables des réseaux pour la mise en œuvre des meilleurs soins de support. Trop de patients atteints de cancers se retrouvent seuls pour affronter l aprèscancer et manquent encore dans notre pays d un accès facilité à l offre en soins de support. Il est indispensable par conséquent de conforter les réseaux dans leur mission de coordination de ces soins et d inciter les établissements de soins à travailler avec ces réseaux pour optimiser la continuité ville-hôpital. Références 1. Ligue contre la Cancer. Les soins de support. Pour mieux vivre les effets du cancer. http:// www.ligue-cancer.net/shared/brochures/soinsde-support-2009-08.pdf 2. DGOS. Guide méthodologique. Améliorer la coordination des soins : comment faire évoluer les réseaux de santé? Octobre 2012. http:// www.sante.gouv.fr/img/pdf/guide_reseaux_ de_sante.pdf 3. Sass C et al. Le score EPICES: un score individuel de précarité. Construction et évaluation du score dans une population de 197389 personnes. Bull EpidemiolHeb 2006 4. Pérez S et al. Évaluation de la vulnérabilité médico-psychosociale des patients porteurs d un cancer ORL. Lettre Otorhinolaryngol. Sept 2013. 5. AFSOS. Oncopsychologie. 2009. http://www. afsos.org/psycho-oncologie.html 6. 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Revue de la littérature Erythropoiesis Stimulating Agents for the Treatment of Anemia in Cancer Patients John Glaspy, M.D. Professor of Medicine UCLA School of Medicine Los Angeles, California, U.S.A. keywords erythropoiesis stimulating agents anemia IN THE 1980S, ADVANCES IN RECOMBINANT DNA TECHNOLOGY MADE IT POSSIBLE FOR THE FIRST TIME TO CLONE AND PRODUCE UNLIMITED QUANTITIES OF SPECIFIC HUMAN PROTEINS AND TO DEVELOP THESE PREPARATIONS AS THERAPEUTICS. Among the first molecules to be cloned and developed were the glycoproteins involved in the regulation of hematopoiesis and some of these agents remain very important drugs decades later. Erythropoietin is the glycoprotein hormone that is the primary regulator of red blood cell production and the various cloned preparations of recombinant human erythropoietin, as well as the hyperglycosylated variation darbepoetin, that have been introduced into clinical practice when referred to as a class are usually called the erythropoiesis stimulating agents or ESAs. Initially, the ESAs were developed for the treatment of anemia due to renal failure, a relatively pure erythropoietin deficiency state, and became an integral part of the management of patients with chronic renal failure. By the 1990s, it was recognized that cancer patients have a blunted erythropoietin response to anemia (1) and ESA therapy was shown to reduce transfusions rates in anemic patients with chemotherapy induced anemia (CIA). In the United States, the Food and Drug Administration approved recombinant erythropoietin for this indication in 1993 and over the following decade ESAs became widely used to treat anemia in cancer patients with the goal of therapy being to reduce both transfusion risk and the burden of symptoms of anemia. Beginning in 2003, concerns began to be raised regarding the safety of ESAs in cancer patients. These concerns included: the potential of a cloned human protein to be immunogenic and induce the production of cross-reacting antibodies and result in pure red cell aplasia (2), the effects of ESAs on thrombosis risk, and the possibility that ESAs may have a negative impact of the cancer outcomes. Since that time, the issues raised by ESAs for cancer patients have been both heatedly controversial and frustratingly confusing for cancer health care professionals and their patients. In this brief paper, I hope to summarize the current state of our knowledge, with an emphasis on recent data that supplement previous, more extensive summaries (3-9). 56 novembre 2013

REVUE DE LA LITTÉRATURE Figure 1. Blood Loss In Bleeding, Phlebotomy, Hemolysis or Surgery Nutritional Deficiencies of Iron Reduced Iron Stores Cancer Inflammation IL-6 TNF-a, IL1-b, IFN-g Hepcidin Marrow Infiltration Myelosuppressive Therapy Nutritional Deficiencies of B 12 or Folate or Severe Protein Calorie Malnutrition Decreased Red Cell Survival Decreased Gastrointestinal Absorption of Iron Iron-Restricted Erythropoiesis Decreased Access To Storage Iron in RE Cells Decreased eepo Levels Reduced Marrow Erythropoietic Response to eepo or ESAs The Biology of Anemia in Cancer Patients Although the relative erythropoietin deficiency in cancer patients had been recognized, much of the biology of anemia in patients with chronic inflammatory illness was not understood at the time the ESAs were developed for use in cancer patients. This is particularly true with respect to the role of the peptide hepcidin and its effects on iron availability to the erythron. The pathophysiology of anemia in cancer patients is summarized in figure 1 (9). Once the potential for iron-restricted erythropoiesis to blunt the efficacy of ESA therapy in cancer patients was appreciated, several trials were reported that indicate that parenteral iron significantly increases the erythropoietic efficacy of ESAs during cancer chemotherapy (10-13). Had the ESAs been initially developed for use in cancer patients with recognition of the importance of iron, it seems likely that the ESA doses would have been lower and/or more effective. Clearly, ESAs would have been more cost effective and possibly would have been associate with an improved safety profile (14). The safety of any medical intervention can only be meaningfully assessed in light of its benefits. For anemic patients with cancer receiving chemotherapy, it is clear that ESA therapy is associated with approximately a 35 percent reduction in the risk of red blood cell transfusion (15). In randomized, controlled clinical trials, this reduction in transfusion rates has not been observed with statistical significance for ESA treated, anemic cancer patients who were not receiving chemotherapy and therefore this benefit has not been demonstrated for this patient population (16). Anemia can be associated with symptoms including fatigue, loss of productivity and decreased exercise tolerance. Because ESA therapy is associated with an increase in mean hemoglobin concentration in anemic cancer patients, it is reasonable to hope that this therapy would be associated with a reduction in symptoms of anemia, when they are present, provided that hemoglobin level increases. Although improvements in these patient reported outcomes have been observed in some studies of ESA therapy for cancer patients (17-20), this has not been a consistent finding in all studies and the legitimacy of symptom reduction as a goal of ESA therapy in this patient population remains controversial. It is reasonable to conclude that there is some evidence that ESA therapy improves quality of life in anemic cancer patients (15). Established Safety Issues for ESAs in Cancer Patients Although pure red cell aplasia (PRCA) is a serious complication of ESA therapy, it is rare and has been observed primarily in the chronic kidney disease population. Because the incidence of PRCA associated with ESAs is dependent upon drug manufacture and handling, it will be an important endpoint to follow with the introduction of biosimilar ESAs. The most serious established toxicity of ESAs when administered to cancer patients is a 50 percent increase in the incidence of venous thrombosis (15). The absolute increase in risk therefore depends upon the pre-treatment risk, which is a function of the type of cancer, the cancer treatment being administered, the history of past thrombosis and predisposing risk factors. The mechanism for this increase in erythropoiesis stimulating Agents For the treatment of AnemiA in CAnCer PAtients 57

thrombosis risk remains unknown. There is no clear correlation of thrombosis risk with rate of hemoglobin rise or dose of ESA given. Other possibilities that have been considered include activation of platelets or vascular endothelium. There is some evidence that anticoagulation may be associated with an improvement in cancer survival, suggesting that thrombosis may be involved in cancer progression or that occult thrombosis is a frequent cause of cancer patient death (21). Thrombosis risk is an important consideration in the decision to utilize ESAs to treat anemia in patients with cancer receiving chemotherapy (22). Safety Issues with ESAs for Cancer Patients That Remain Controversial Anemia can result in a decrease in oxygen delivery to tissues, and, in tumors, hypoxia can be associated with aggressive behavior and resistance to radiation and chemotherapy. These considerations led investigators to consider whether the use of ESAs to prevent anemia or even to increase hemoglobin concentration to super-normal levels would be associated with improved cancer outcomes in terms of tumor progression or survival. In the first two randomized trials testing this hypothesis, an increase in tumor progression or a decrease in survival was observed in the ESA treated arm (23-25). The merits and shortcomings of these two trials have been thoroughly discussed in the literature. For our purposes in understanding the results, efforts the trials were not designed to maintain hemoglobin levels at 13 g/dl or less and more patients in the ESA arm developed super-normal hemoglobin levels. The results of these trials did serve to intensify the issue of an effect, favorable or unfavorable, of ESAs (and, logically, endogenous erythropoietin) on tumor outcomes. In the time since these papers were published, additional clinical trials have raised the issue of an unfavorable impact of ESAs on tumor outcomes; the specifics have been summarized elsewhere (26). ESAs and erythropoietin are protein hormones that act through a specific erythropoietin receptor (EPO-R). Our current understanding of the potential mechanisms for any effect of ESAs on tumor outcomes is summarized in figure 2 (9). The one tissue in which the presence of functional EPO-R has been incontrovertibly established in the human is the bone marrow, and it is possible that, if there is an effect of ESAs on tumor progression or survival, the effect is mediated by hematocrit and its effects, when too high or too low, on tumor cell hypoxia. There are data suggesting that the optimal hemoglobin concentration to minimize tumor cell hypoxia is in the range of 12 to 13 g/dl, and that higher or lower hemoglobin levels are associated with lower tumor oxygen tensions (27, 28). Surprisingly, there have been no randomized clinical trials to date that tested the hypothesis that maintaining hemoglobin levels in this theoretically «optimal» range is associated with improved tumor outcomes. Another hypothesis has been that there are functional Figure 2. eepo or ESA Marrow EPO-R Tumor EPO-R Vascular EPO-R Optimal Hb Below Optimal Hb Above Optimal Hb Enhanced Proliferation or Survival Enhanced Tumor Angiogenesis Vascular Activation Decrased Tumor Cell Hypoxia Increased Tumor Cell Hypoxia Increased Thrombosis Risk Improved Treatment Response Decreased Treatment Response Decreased Tumor Progression Increased Tumor Progression Decreased Survival Increased Survival 58 novembre 2013

REVUE DE LA LITTÉRATURE EPO-R on some human tumors and that endogenous erythropoietin (in some formulations produced by the tumor cells as an autocrine factor) or ESAs act on this receptor to increase tumor progression or promote tumor cell survival (29-32). However, there are substantial difficulties with the reagents utilized to demonstrate EPO-R in human tumor tissue (33-35) and this mechanism for impacting tumor outcomes through the administration of ESAs remains the most contentious aspect of this highly controversial topic. To date, functional EPO-R have not been conclusively demonstrated on human non-hematopoietic tumor tissues (36). The final hypothesis is that ESAs may enhance tumor progression through an effect on angiogenesis or thrombosis. We have already dealt with the thrombosis issue as an established toxicity of ESA therapy. The most concerning randomized trial to date was carried out in patients with active cancer who were not receiving chemotherapy and enrolled patients with a wide variety of cancer types who were anemic, rather than patients with relatively normal hemoglobin levels (16). Although the stratification for the randomization was not designed to balance predicted survival in the two treatment groups and there were resulting imbalances in favor of the control group, a decreased survival was observed in the ESA treated arm. Largely because of this trial, it remains a concern that ESAs may impact survival in cancer patients and increase in thrombosis remains a tenable hypothesis for this effect. For the last decade there have been concerns regarding a negative effect of ESAs on tumor progression or survival for patients with breast cancer, B cell malignancies, head and neck cancers, lung cancer and gynecological malignancies. Over the last two years, additional data, including several randomized clinical trials have shed additional light on these endpoints in these malignancies and have not observed deleterious effects of endogenous erythropoietin or ESAs. These include data in breast cancer (37, 38) B-cell malignancies (39-41), ovarian cancer (42), and cervical cancer (32). We are still awaiting the results of randomized trials designed to definitively address these endpoints for ESAs. There is little evidence that ESAs negatively impact tumor progression, but an impact on overall survival remains a concern (15). Although meta-analysis including data from all available randomized trials, including data from more than 20,000 subjects, have still not demonstrated a significant impact on overall survival, when only mortality during the ESA treatment (typically less than 16 weeks) on study period is considered, the data still reveal the possibility of a negative effect of ESAs. It has been pointed out that this approach has the effect of insuring that the conclusions will be determined largely by data from the relatively few studies in which significant on study mortality has been observed, in essence defeating the purpose of meta-analysis (43). And the debate continues. Trans-Atlantic Comparisons In physics, it is well known that pendulums swing and that the magnitude of their excursions in one direction determines the extent of their counter-motion. Comparisons of the history of ESAs in oncology in the United States and Europe suggest to this author that similar principles appear to be at work in the translation of clinical trial data into clinical practice. For the first decade that ESAs were utilized to treat anemia in cancer patients, use in the United States was much more widespread than was the case in any European country. This difference may have been due in part to differences in health care funding; regardless, it clearly existed and it is likely that patients who did not need ESA therapy (for instance patients with asymptomatic anemia who were not at immediate risk for red cell transfusion and who were completing their chemotherapy) were sometimes being treated in the United States. At the commencement of the second decade of ESA therapy in oncology with the recognition that, as with all medical interventions, the decision to treat with ESAs involved a balance of benefits against risks, the pendulums began to swing. In the United States, the pendulum has swung much farther to anti-esa therapy side, and both guidelines and clinical practice have become so restrictive that, in the opinion of this author, it is likely that patients in whom benefits may out weigh risks are going untreated. In Europe, the pendulum had much less momentum and both guidelines and clinical practice have remained remarkably consistent over time (44, 45). We have much to learn from each other. References 1. Miller CB, Jones RJ, Piantadosi S et al. Decreased erythropoietin response in patients with the anemia of cancer. N Engl J Med 1990 ; 322:1689-92. 2. Casadevall N, Nataf J, Viron B et al. Pure red-cell aplasia and antierythropoietin antibodies in patients treated with recombinant erythropoietin. N Engl J Med 2002 ; 346:469-75. 3. Bohlius J, Langensiepen S, Schwarzer G et al. Recombinant human erythropoietin and overall survival in cancer patients: results of a comprehensive meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2005 ; 97:489-98. 4. Bohlius J, Wilson J, Seidenfeld J, et al. Recombinant human erythropoietins and cancer patients: updated meta- analysis of 57 studies including 9353 patients. J Natl Cancer Inst 2006 ; 98:708-14. 5. Bohlius J, Schmidlin K, Brillant C et al. Erythropoietin or Darbepoetin for patients with cancer--meta-analysis based on individual patient data. Cochrane Database Syst Rev 2009 ; 3:CD007303. 6. Glaspy JA. Cancer patient survival and erythropoietin. J Natl Compr Canc Netw 2005 ; 3:796-804. 7. Glaspy J. Update on safety of ESAs in cancer-induced anemia J Natl Compr Canc Netw 2012 ; 10:659-66. Review. 8. Ludwig H, Crawford J, Osterborg A et al. Pooled analysis of individual patient-level data from all randomized, double-blind, placebo-controlled trials of darbepoetin alfa in the treatment of patients with chemotherapyinduced anemia. J Clin Oncol 2009 ; 27:2838-47. 9. Glaspy J. Erythropoietin in cancer patients. Annu Rev Med 2009 ; 60:181-92. erythropoiesis stimulating Agents For the treatment of AnemiA in CAnCer PAtients 59

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Article Soins de support en oncologie : de l organisation à la spécialisation Philippe Colombat Service d Hématologie et Thérapie Cellulaire CHU Bretonneau Tours, France mots-clés soins de support organisation LES PIONNIERS DES SOINS DE SUPPORT EN FRANCE SONT DES CANCÉROLOGUES. Après avoir démarré la mise en place sur le terrain, ils ont participé à l élaboration des textes de la circulaire de 2005 du plan Cancer 1 (1) et ont rédigé le seul texte relatif à l organisation des soins de support en Cancérologie (2). Actions de l AFSOS Au niveau français puis francophone, l AFSOS (Association Francophone des Soins Oncologiques de Support) a progressivement structuré son action en partant des besoins des patients atteints de maladie cancéreuse et de leurs proches avec trois grands axes : - Une meilleure prise en charge des symptômes induits par la maladie ou les différents traitements et des conséquences pendant et après les traitements, durant et après le cancer. Cette meilleure prise en charge passe (a) par l élaboration et par la mise à disposition de référentiels nationaux élaborés par consensus à partir des données de la littérature (3) et régulièrement réactualisés et (b) par l information et la formation initiale et continue des personnels de santé et tout particulièrement des oncologues généraux et de spécialité. - L organisation de coordinations des soins de support qui permettrait de répondre aux besoins des patients quels que soient le lieu (établissements, domicile) et le stade de la maladie. Nous rappellerons les composantes concernées par les soins de support dans la circulaire de mars 2006 : équipes douleur, équipes soins palliatifs, psychologues, assistants sociaux, kinésithérapeutes et ergothérapeutes, diététiciens, odontologues (soins dentaires accompagnant la radiothérapie), art-thérapeute et socioesthéticiennes. Nous détaillerons cette organisation un peu plus loin. - Une meilleure information, une meilleure écoute et un meilleur accompagnement de tous les patients, en établissements comme à domicile. Cette qualité d information, d écoute et d accompagnement passe par une bonne qualité de vie au travail des soignants qui permet le respect, l empathie et la disponibilité de l autre. soins De support en oncologie : De l organisation à la spécialisation 61

Notre groupe a beaucoup travaillé sur l épuisement professionnel des soignants ou burn out en oncologie (4), les causes du burn out et l impact du management sur la qualité de vie au travail des soignants (5-8). L impact sur la qualité des soins a été montré par d autres équipes de recherche. Ces résultats sont à l origine d une des démarches actuelles de l AFSOS qui consiste : - A tenter de généraliser au sein du plan cancer 3 le modèle de la démarche participative (9) (qui repose sur 4 axes : la formation interne aux équipes, les staffs pluriprofessionnels pour la prise en charge globale des soignants, le soutien aux équipes et la démarche projet) dans tous les services de Cancérologie en proposant en particulier des staffs pluriprofessionnels pour tous et non pas uniquement pour les patients hospitalisés en soins palliatifs selon les textes législatifs actuels. - A mettre en place au niveau national un organisme de formation à la démarche participative des managers de la santé que sont les médecins, les cadres de santé et les directeurs d établissements, tant au niveau des formations initiales (études de médecine, enseignements de spécialisation en Cancérologie, écoles de cadres, école de directeurs) que de la formation continue. Outre cet organisme de formation, l AFSOS est à l origine d un Master 2 de 400 heures sur Management et santé au travail et de l édition d un livre de référence (10). Organisation proposée pour les soins du support Les soins de support regroupent officiellement dans la circulaire de 2005 les équipes douleur, les soins palliatifs, le soutien psychologique, le soutien social, la diététique, la rééducation fonctionnelle, la socio-esthétique et l art thérapie. (Figure 1). L organisation proposée est la suivante (Figure 2) : 1. Une évaluation répétée des besoins des patients et des proches qui pourra se faire par des questionnaires d auto-évaluation pour les patients ou par l hétéroévaluation des soignants. Nous insisterons sur plusieurs points : - la nécessité que ce soit une préoccupation de TOUS les soignants ; - le rôle du dispositif d annonce et des staffs (pluriprofessionnels pour les malades hospitalisés) pour l évaluation des besoins ; - l importance d utiliser des outils d évaluation communs au sein des différents services et au domicile ; - la nécessité de traçabilité des évaluations si possible dans un dossier informatique commun ; - l importance de cette évaluation des besoins quel que soit le stade de la maladie et lors de l après-cancer. 2. Les coordinations en soins de support Au sein des établissements Les coordinations ont pour mission de centraliser les demandes, de les analyser et de solliciter les professionnels de soins de support concernés. Ces coordinations peuvent être centralisées au sein des établissements ou être organisées au sein des services avec une personne dédiée qui est alors un interlocuteur de transmission entre les équipes. Au domicile Les coordinations en soins notamment de support pour les patients à domicile sont organisées par les réseaux territoriaux, soit de Cancérologie, soit pluri thématiques, avec un mode de fonctionnement très proche de celui des Figure 1. Composition des soins de support en France Personne soignée Proches 62 novembre 2013

SOINS DE SUPPORT EN ONCOLOGIE Figure 2. Organisation des soins de support Evaluation des besoins en soins de support par l équipe Remplissage de la feuille de besoins Faxer la feuille à la coordination Intervention coordonnée des acteurs concernés Réseaux territoriaux coordinations au sein des établissements, les évaluations des besoins étant réalisées par les soignants libéraux. Ces coordinations peuvent être sollicitées outre par les équipes ou les professionnels de soins de support au sein des établissements, par les professionnels de santé médicaux, paramédicaux ou psychosociaux de la ville, l entourage ou le patient lui-même. Malheureusement ces réseaux territoriaux ne couvrent pas tout le territoire français et une réflexion est en cours pour la création des plateformes territoriales de coordination de réseaux pluri thématiques. La coordination ville-établissements et la continuité des soins Le schéma proposé permet une continuité des soins, notamment des soins de support par un relais entre les coordinations au sein des établissements et celle des réseaux lorsque le patient passe de l établissement au domicile ou vice-versa. Cette continuité et cette transmission sont optimisées par l accès à des outils de transmission communs, au minimum écrits (dossiers de soins de support) et au mieux informatiques. Il apparaît capital qu a terme tous les intervenants (médecins, soignants, professionnels de soins de support) puissent avoir un accès sécurisé à ce dossier, partie soins de support du Dossier Commun de Cancérologie. L importance d une bonne visibilité de ces coordinations pour les patients et pour les soignants Qu elles soient intra ou extra-établissements, il est essentiel que ces coordinations soient connues et reconnues des patients et des soignants. Il faut donc leur donner une excellente visibilité auprès des soignants en les faisant connaître par des réunions d information, des plaquettes, un site internet (ce qui est souvent plus facile au sein des établissements que dans le monde libéral) et auprès des patients et de leurs proches en particulier en les informant de leur existence lors des consultations d annonce et en donnant l information aussi dans les livrets des soins de support. La nécessité d une évaluation Ces coordinations devront régulièrement fournir une évaluation, tant au niveau de leur activité que de la qualité des services rendus, que ce soit auprès des soignants partenaires qu auprès des patients et des proches. Vers un nouveau métier Ces fonctions de coordination nécessitent certaines spécificités tant vis-à-vis de la communication, de l écoute, de l expertise et de la formation. C est pourquoi des formations spécifiques à ces métiers sont en train de voir le jour. 3. Une intervention coordonnée au lit du malade L objectif ultime est que les coordinations de soins de support permettent une action construite des professionnels de soins de support (notamment psychologue, assistante sociale, équipes douleur et soins palliatifs) et des soignants soit des établissements, soit du domicile, autour d un projet de prise en charge globale ou d un projet de vie élaborés en commun. Cela passe donc par l élaboration de temps ou d espaces d échanges entre eux, cette construction de temps communs devant être une mission des coordinations de soins de support. 4. Les RCP en soins de support En cas de situation complexe, il convient d avoir recours à des RCP en soins de support. Ces RCP sont constituées des professionnels des différentes composantes des soins de support auxquels un ou plusieurs soignants du service prenant en charge le patient présentent la situation clinique, permettant ainsi l élaboration d un projet de prise en charge globale personnalisé et coordonné. soins De support en oncologie : De l organisation à la spécialisation 63

Organisation générale ou spécialisée? Lors de la création des soins de support en France, l idée induite dans la circulaire de mars 2005 était de proposer cette organisation à la prise en charge de toutes les maladies chroniques potentiellement létales, notamment le SIDA, les maladies neurologiques dégénératives C est également une réflexion actuelle du Ministère de la Santé induite notamment par la diminution des moyens alloués à la santé conduisant à la mutualisation des moyens. Cela explique l orientation actuelle vers la création de plateformes territoriales pluri thématiques de réseaux. Cette réflexion trouve son justificatif dans une certaine unicité de la souffrance induite par la maladie chronique notamment au niveau psychologique, social et de l image de soi. Mais si les circuits et les moyens de transmission peuvent être mutualisés, il existe une spécificité des interventions auprès des patients liée à la maladie. La spécialisation intervient donc à plusieurs niveaux : - spécialisation des soignants et des professionnels de santé des soins de support intervenant auprès des patients atteints de cancer qui nécessite une formation de ceux-ci, tant au niveau de la maladie que des traitements et que des conséquences pour le patient et ses proches. Nous ré-insisterons ici sur la démarche actuelle de l AF- SOS de mettre à la disposition des professionnels de santé travaillant en Cancérologie des référentiels tant au niveau de la prise en charge des symptômes que de la prise en charge globale, des soins de support, de la prise de décision, de l éthique Ces référentiels sont désormais largement diffusés sur des sites nationaux, sur les sites des établissements et des réseaux de Cancérologie - spécialisation des annuaires nécessaires des professionnels en soin de support au sein des établissements ou au domicile, mis à la disposition des professionnels, mais également des patients et des proches - spécialisation des outils de transmission qui doivent être adaptés à la Cancérologie - spécialisation des outils d évaluation des besoins. Concernant les coordinations en soins de support, on peut imaginer un circuit commun pour toutes les pathologies concernées, sans que cela n empêche qu il existe au sein de ces coordinations une certaine spécialisation ; cela nécessite une formation de ces coordinateurs sur la spécificité de la prise en charge en Cancérologie. En effet, ces structures de coordinations ont souvent, actuellement, en particulier au niveau des réseaux territoriaux, outre leur fonction de coordination et de mise en lien des soignants et des professionnels du domicile, un rôle de soutien et de formation qui justifient à l évidence cette spécialisation. 2. Colombat Ph, Aubry R, Banterla-DadonI, Antoun A. A propos de la mise en place des soins de support en cancérologie : pistes de réflexions et propositions. Médecine Palliative 2008 ; 7:315-323. 3. www.afsos.org 4. Lissandre S, Abbay-Huguenin H, Bonnin-Scaon S et al. Facteurs associés au burnout chez les soignants en oncohématologie. Oncologie 2008 ; 10:118-124. 5. Colombat Ph, Altmeyer A, Rodrigues M et al. Management et souffrance des soignants en oncohématologie. Psycho-Oncologie, 2011 ; 5 :83-91. 6. Colombat Ph, Altmeyer A, Barruel F et al. Oncologie 2011 ; 13 : 845-863 7. Pronost AM, Le Gouge A, Leboul D et al. Relationships between the characteristics of oncohematology services providing palliative care and the sociodemographic characteristics of caregivers using health indicators: social support, perceived stress, coping strategies, and quality of work life. Support Care Cancer 2012 ; 20:607-614. 8. Blanchard P, Rodrigues M, Colombat P. On the prevalence and causes of oncologist burnout. J Clin Oncol 2012 ; 30:3029-3030. 9. Circulaire no 257 du 9 juin 2004 relative à la diffusion du guide des bonnes pratiques d une démarche palliative en établissements 10. Colombat Ph. Qualité de vie au travail et management participatif. Lamarre Ed, 2012. Références 1. Circulaire DHOS/SDO/2005/101 du 22 février 2005 relative à l organisation des soins en cancérologie 64 novembre 2013

Néphrologie Oncologie-Hématologie Chirurgie Orthopédique Mettez votre sécurité sous contrôle Médicament d exception. À utiliser conformément à la fi che d information thérapeutique EPREX 2 000 UI/ml, 4 000 UI/ml, 10 000 UI/ml et 40 000 UI/ml, solution injectable en seringue préremplie Epoétine alfa FORMES ET PRESENTATIONS* EPREX, solution injectable en seringue préremplie (verre type I) avec un piston (recouvert de téflon) et aiguille avec un capuchon protecteur d aiguille (en caoutchouc recouvert de polypropylène) et un dispositif de sécurité d aiguille (polycarbonate) attaché à la seringue : EPREX 2 000 UI/ml : seringue préremplie de 0,5 ml (1 000 UI), boîte de 6 EPREX 4 000 UI/ml : seringue préremplie de 0,5 ml (2 000 UI), boîte de 6 EPREX 10 000 UI/ml : seringue préremplie de 0,3 ml (3 000 UI) ; 0,4 ml (4 000 UI) ; 0,5 ml (5 000 UI) ; 0,6 ml (6 000 UI) : 0,8 ml (8 000 UI) et 1 ml (10 000 UI), boîtes de 6 EPREX 40 000 UI/ml : seringue préremplie de 0,5 ml (20 000 UI) ; 0,75 ml (30 000 UI) et 1 ml (40 000 UI), boîtes de 1 Solution injectable, transparente, incolore COMPOSITION* Epoétine alfa Excipients à effet notoire (présents dans ce produit à une concentration < 1 mmole) : phosphate monosodique dihydraté, phosphate disodique dihydraté, chlorure de sodium. INDICATIONS THERAPEUTIQUES EPREX 2 000 UI/ml, 4 000 UI/ml et 10 000 UI/ml solution injectable en seringues préremplies : sants rénaux non encore dialysés. EPREX 2 000 UI/ml, 4 000 UI/ml, 10 000 UI/ml et 40 000 UI/ml solution injectable en seringues préremplies : tumeurs solides, des lymphomes malins ou des myélomes multiples et à risque de transfusion en raison de leur état général (par exemple peut être utilisé pour augmenter les dons de sang autologue chez des malades participant à un programme de transfusions autologues différées. chez les malades présentant une anémie modérée (Hb : nécessite de grandes quantités de sang (4 unités de sang ou plus chez les femmes et 5 unités de sang ou plus chez les hommes). orthopédique majeure programmée, ayant un risque Les Bonnes Pratiques de gestion du sang doivent toujours être appliquées dans le contexte chirurgical. POSOLOGIE ET MODE D ADMINISTRATION* CONTRE-INDICATIONS ou par toute autre érythropoiétine (cf. paragraphe «Mises en garde spéciales et précautions s, ou cérébrale, y compris chez les patients présentant antithrombotique appropriée. MISES EN GARDE SPECIALES ET PRECAUTIONS PARTICULIERES D EMPLOI* INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES ET AUTRES FORMES D INTERACTION* GROSSESSE ET ALLAITEMENT* EPREX 2 000 UI/ml, 4 000 UI/ml et 10 000 UI/ml solution injectable en seringues préremplies : sant rénal e le risque potentiel pour le foetus. EPREX 2 000 UI/ml, 4 000 UI/ml, 10 000 UI/ml et 40 000 UI/ml solution injectable en seringues préremplies : ce de EFFETS INDESIRABLES* SURDOSAGE* PHARMACODYNAMIE* PHARMACOCINETIQUE* DONNEES DE SECURITE PRECLINIQUES* INCOMPATIBILITES* PRECAUTIONS PARTICULIERES DE CONSERVATION C). Ces limites de température sortir EPREX PRECAUTIONS PARTICULIERES D ELIMINATION ET DE MANIPULATION* CONDITIONS DE PRESCRIPTION ET DE DELIVRANCE 2 000 UI/ml, 4 000 UI/ml et 10 000 UI/ml solution injectable en seringues préremplies : La prescription initiale par un médecin exerçant dan autorisée. A.M.M. PRIX (EPREX EPREX, solution injectable en seringue préremplie (verre type I) avec un piston (recouvert de téflon) et aiguille avec un capuchon protecteur d aiguille (en caoutchouc recouvert de polypropylène) et un dispositif de sécurité d aiguille (polycarbonate) attaché à la seringue EPREX 2 000 UI/ml : 364 666.5 4 : seringue préremplie de 0,5 ml (1 000 UI), boîte de 6 : 51,83 EPREX 4 000 UI/ml : 364 667.1 5 : seringue préremplie de EPREX 10 000 UI/ml : 364 668.8 364 669.4 4 : seringues 354 970.3 354 972.6 0 : seringues préremplies 354 974.9 349 312.1 5 : seringues préremplies de 1 ml EPREX 40 000 UI/ml : 369 919-9 383 276-4 369 923-6 8 : seringue préremplie de 1 ml (40 000 UI), boite de 1 : 316,42 TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE * Pour une information complète se reporter au Résumé des Caractéristiques du Produit disponible sur demande auprès du laboratoire.