L inspection des établissements pharmaceutiques : Evolution de la réglementation Point d actualité Viornery Lionel Chef Pôle IPPLF 1 Direction de l Inspection 25/10/2013
Les principaux points abordés Thématiques d inspection lancées en 2013 Inspections inopinées Rupture d approvisionnement Enquête génériques Mise en œuvre des principes de gestion du risque qualité Programmation des inspections Rapport d inspection Management de la qualité Audit JAP 1
Thématiques d inspections Inspections inopinées : 15 % pour 2013 : 1 er bilan à ce jour : Bonne capacité des établissements à s adapter à cette situation Quelques écarts inattendus Pas de différence significative en ce qui concerne les suites administratives (avertissement ou mise en demeure) Rupture d approvisionnement : (cf. présentation A.Sarakha) Vérification de la mise en œuvre par les opérateurs (exploitant et grossiste répartiteur) des dispositions du décret 2012-1096 du 28 septembre 2012 relatif à l approvisionnement en médicaments Synthèse prévue pour fin 2013 Enquête génériques Répondre aux questions récurrentes sur la qualité des médicaments génériques Actualiser les données concernant leurs conditions de fabrication et d exploitation (dernière synthèse publiée par l Afssaps en 2009) Recueillir des éléments manquants : adéquation ressources/activité, chaîne d approvisionnement, complexité du circuit pharmaceutique, réclamations qualité 2
Enquête génériques les molécules intégrées Top 10 des substances actives les plus vendues en quantité en France (millions de boîtes vendues) Source «Les médicaments génériques: des médicaments à part entière», ANSM, Décembre 2012 1 Amoxicilline (spécialité princeps: Clamoxyl, GSK) 2 Zolpidem (spécialité: Stilnox, Sanofi) 3 Metformine (spécialité: Glucophage, Merck) 4 Ibuprofène (spécialité: Advil, Pfizer) 5 Oméprazole (spécialité: Mopral, Astrazeneca) 6 Alprazolam (spécialité: Xanax, Pfizer) 7 Amoxicilline/Ac. Clavulanique (spécialité: Augmentin, GSK) 8 Furosémide (spécialité: Lasilix, Sanofi) 9 Zopiclone (spécialité: Imovane, Sanofi) 10 Paroxétine (spécialité: Deroxat, GSK) + Lamotrigine (demande de la Direction des médicaments génériques, homéopathiques, à base de plantes et des préparations) 3
Enquête génériques - les étapes Identification des établissements : Des établissements GNR exploitant les produits finis correspondants (données provenant du répertoire des génériques) Des établissements exploitant les princeps des 10 DCI identifiées Recueil des informations : Questionnaire : adéquation ressources/activité, chaîne d approvisionnement, complexité du circuit pharmaceutique, réclamations qualité, etc. Inspections sur site (fabricants exploitants) Durée de la campagne : juillet 2013 décembre 2014 Synthèse d inspection prévue pour début 2015 4
Programmation des inspections médicaments en fonction du risque - base réglementaire Directive 2011/62/UE (applicable depuis Janvier 2013) Article 111 1a :.../ des inspections répétées, si nécessaire inopinées des fabricants établis dans l union ou des pays tiers et des grossistes en médicaments Article 111 1b : / un système de surveillance y compris au moyen d inspections effectuées à une fréquence appropriée en fonction du risque des fabricants, importateurs et distributeurs de substances actives établis sur leur territoire Au niveau national Article R.5313-4 (CSP) : Afin de contrôler l'application des lois et règlements [ ], les inspecteurs de l'ansm [ ] procèdent, en fonction notamment du risque susceptible d'affecter la qualité ou la sécurité des produits, à l'inspection, le cas échéant inopinée, des établissements pharmaceutiques [ ] ainsi que des établissements assurant la fabrication, l'importation et la distribution de matières premières à usage pharmaceutique. Les fabricants, les importateurs, les grossistes-répartiteurs, les distributeurs en gros de médicaments et les exploitants font l'objet d'inspections régulières 5
Programmation des inspections en fonction du risque - Objectifs et bénéfices Bénéfices attendus de la mise en place de la programmation des inspections basée sur le risque Meilleure gestion avec une fréquence d inspection adaptée au niveau de risque Meilleure utilisation des ressources d inspection avec focalisation sur les sites avec un niveau de conformité aux BPF insuffisant, la lutte contre la falsification, etc. Plus grande flexibilité globale via des possibilités de modifications / ajustement du système Origine du système développé par la DI PIC/S PI 037-1 (Janvier 2012) : A recommended model for risk-based inspection planning in the GMP environment EMA CCP (mise en application 12/2013) : A Model for Risk Based Planning for Inspections of Pharmaceutical Manufacturers 6
Programmation des inspections en fonction du risque - présentation générale Etablissement pharmaceutique Inspection n Nouvelle Information Inspection n+1 Inspection n+1 Temps Quotation du risque global par l inspecteur Re-évaluation du risque global par l inspecteur Oui Non Date de l inspection n+1 + Recommandations sur durée, nombre d inspecteurs, sujets à couvrir Risque global plus élevé NRI B M H NRNC B 5 ans 4 ans 3 ans M 3 ans 2 ans 1,5 an H 2 ans 1,5 an 1 an 7
Programmation des inspections en fonction du risque - pratiquement A - Calcul du Risque Intrinsèque Complexité du site Critères 1-3 - 9 Effectif global (Pour les FAB<100 = 1 / 100-300 = 3 / >300 = 9) Nombre de substances actives différentes mises en œuvre (<5 = 1 / 5-10 = 3 / >10 = 9) Nombre de sous-traitants à gérer (<5 = 1 / 5 à 10 = 3 / >10 = 9) Critères 1-3 - 9 Complexité des procédés ou des produits Stérile (Non = 1 / Terminale = 3 / Aseptique = 9) Libération paramétrique / RTRT / PAT (Non = 1 / Oui = 9). Produits «High potent» (Non = 1 / Un = 3 / Plusieurs = 9). RI calculé RI confirmé par l'inspecteur RI (B/M/H) H M Commentaires de l'inspecteur (changement du RI ) Arrêt prévu en 2014 de l'utilisation de la substance active hormonale. B - Calcul du Risque de non-conformité Critères 1-3 - 9 Ecarts (Aucun écart critique ni majeur = 1 / 1 à 3 écarts majeurs = 3, plus de 3 écarts majeurs = 9) Efficacité du plan d action (<10% d écarts réitérés = 1 / 10 à 25 % ou un écart majeur réitéré = 3 / >25% ou au moins 2 écarts majeurs réitérés = 9) 3 9 1 9 1 3 1 1 RNC calculé RNC confirmé par l'inspecteur RNC (B/M/H) B B Commentaires de l'inspecteur (changement du RNC ) C - Calcul du Risque Global score souhaité Score final 4 ans Date de validité du certificat BPF mai-17 mm/aaaa Date cible de l'inspection nov.-16 mm/aaaa Durée de l'inspection jours 8
Le nouveau format de rapport (NFR) d inspection éléments contextuel Cadre juridique Le rapport d inspection et la procédure contradictoire prévus au CSP et par la réglementation européenne 1 pièce importante du processus de reconnaissance mutuelle entre les Etats Membres peut faire l objet de transmission entre Autorités Compétentes (y compris PIC/S) sur demande motivée Les inspecteurs étant assermentés, le rapport fait foi en justice jusqu à preuve du contraire Attentes et objectifs pour la DI Le rapport permet d assurer l historique et la traçabilité de son action vis-à-vis de l opérateur, de la tutelle, de l Etat Il constitue un des éléments de la préparation des inspections successives Il constitue la matière première pour l élaboration des retours d expérience vers les opérateurs ou parties prenantes (du fait de leur nombre et de la représentativité de l échantillonnage) Pour l opérateur Le rapport est la synthèse de l inspection formalisant les écarts (et/ou remarques) hiérarchisés selon leur gravité (critique, majeur, autre) Un jugement sur la conformité de ses activités à la réglementation en vigueur Une évaluation indépendante externe de l efficacité et de la robustesse des systèmes mis 9 en œuvre en interne
Le NFR en pratique Rappel : Le rapport C1 actuel inclut différentes sections Information administratives / générales Liste d écarts au(x) référentiel(s) du domaine avec hiérarchisation Conclusion préliminaire reprenant le nombre des écarts / remarques constatés Rappel : Le rapport C3 actuel évalue les réponses et conclut à la poursuite des activités / à la conformité à la réglementation Le nouveau rapport C1 Intégrera une liste de risque(s) identifié(s) après la liste des écarts établie à partir des écarts identifiés sur la base d un thésaurus de risques identifiables spécifique / secteur Sera complété en conclusion par un premier avis sur la conformité de l opérateur selon trois niveaux (positif, attente, négatif) Une procédure contradictoire plus exigeante Ecarts: plan d actions curatives et préventives aux écarts individuels + échéancier raisonnable + intégration analyse des causes si applicable + extension à l ensemble des activités, site(s) Pour les risques identifiés : méthodologie globale en vue de leur réduction et/ou gestion en vue de leur maîtrise ou acceptation (si risque résiduel) Le nouveau rapport C3 Evaluation détaillée des réponses aux écarts au travers de la nature et délai des actions proposées (existant) Vérification lors de l inspection suivante Evaluation globale de la méthodologie proposée et du calendrier de mise en œuvre pour les risques identifiés Amélioration continue appréciée lors de l inspection suivante Une conclusion définitive statuant sur la conformité à la réglementation pour les points objet de la mission 10
Le NFR - élaboration du thésaurus de risques Dans chaque domaine sur la base de l expérience des inspecteurs au regard des écarts relevés et de leur gravité Travail de regroupement / rangement pertinent des écarts en termes de risque D où la création d une liste positive de risques : le thésaurus Dans chaque domaine Vérification de la pertinence de ce thésaurus via une étude rétrospective sur des rapports d inspection 11
Le NFR - thésaurus des risques pour les établissements pharmaceutiques Nature Définition Fabriquer un produit non-conforme Libérer/mettre/laisser sur le marché un produit non-conforme Défaut du profil de sécurité ou d efficacité du médicament tel qu évalué et autorisé Rupture de stock Mise en défaut de la capacité de l ANSM à exercer sa mission de sécurité sanitaire Mise sur le marché un médicament falsifié Non détection d'une dérive d'un processus Rupture de traçabilité et perte des données Toute situation depuis la réception des matières et jusqu au conditionnement du médicament pouvant conduire à un lot NC (y compris les manquements liés à la validation / qualification) Toute situation sur l ensemble du cycle de vie du médicament depuis son échantillonnage pouvant conduire à la présence d un lot NC sur le marché (y compris les manquements liés au contrôle qualité, libération, stabilité, stockage et transport) Absence ou défaut d'un système ou processus visant à maintenir valide ou à réévaluer le profil de sécurité ou d'efficacité d'un médicament Toute situation ne permettant pas d'approvisionner de manière appropriée le marché national Absence ou défaut d information relatif à des documents prévus par la réglementation Toute situation relative au médicament ou à ses composants pouvant conduire à la présence de médicaments falsifiés dans le circuit de fabrication et de distribution (Article L. 5111-3) Absence ou défaut des outils de surveillance de processus Absence ou défaut d'information relatif aux matières y compris aux processus mis en œuvre pour leur fabrication au sens des BPF 12
Le NFR - les risques identifiés II. CONSTATIONS, ECARTS ET/OU REMARQUES RELEVES LORS DE L INSPECTION E4 A / le technicien ayant réglé la ligne de conditionnement n a pas correctement effectué son vide de ligne. Aucune instruction suffisamment détaillée de vide de ligne n est en place (BPF 5.45). E5 A Les filtres à manches, utilisées dans les sécheurs à lit d air fluidisé de type Glatt, sont dédiés. Ils sont entreposés sous sache plastique dans des bacs identifiés, mais ne sont pas individuellement identifiés et ne font pas l objet d un suivi de leur utilisation (par exemple : nombre de lots fabriqués, contrôle visuel d aspect) (BPF 3.34). E7 M / Ce système de traitement d air n est pas qualifié et par conséquent non maitrisé. Les paramètres de soufflage et de reprise et la qualité de l air ne sont pas connus. En outre, aucune mesure de différentiel de pression n a été mise en place pour mesurer le sens des flux d air et leurs valeurs (3.12, 3.34, LD15.22). III.2 Liste des risques identifiés Fabriquer un produit nonconforme Numéro des écarts ou remarques E4 E5 E7 Classification Autre Autre Majeur E10 A Dans le magasin de stockage, un certain nombre de conteneurs de produits vrac revenant de production étaient stockés, sans protection particulière contre le risque de contamination. Ainsi, le couvercle d'un conteneur de comprimés de XX était souillé de poudre. Il a d autre part été constaté que certains conteneurs n étaient pas fermés de manière étanche (BPF 5.19). E10 Autre 13
Le NFR - déroulé du projet et prochaines étapes En interne DI (2012-2013) Elaboration et test des thésaurus des risques dans les différents secteurs + convergence des secteurs vers un format harmonisé Saisine de la Direction des Affaires Juridiques et Réglementaires Préparation des différents documents dont une note explicative à l attention des opérateurs Accord du DG pour le lancement d une phase pilote avec opérateurs Lancement phase pilote Novembre 2013 pour une année 5 secteurs concernés à T0 (matières premières, médicaments chimiques et biologiques, dispositifs médicaux et micro-organismes et toxines) avec élargissement possible à d autres secteurs (essais) 1 bilan sur la base du retour des inspecteurs et opérateurs Information des parties prenantes Comité d Interface : Groupe de travail 4 le 27/09/2013 Information du Goupe de Travail des Inspecteurs EMA (GMDP IWG) Adoption définitive sur l ensemble de la DI pour 2015 14
Le «Joint Audit Programme» en un mot Programme d audits croisés entre les inspectorats des Etats Membres (EM) de l Espace Economique Européen Programme établi en octobre 2000 par le réseau des Chefs d Agence (Heads of Medicines Agencies) et géré par le «Compliance Group of the GMDP Inspectors Working Group (EMA)» Couvre les médicaments à usage humain et vétérinaire et les substances actives (T0 2013) Son principal objectif : maintien de la reconnaissance mutuelle des conclusions d inspection Utilisé également dans le cadre du programme de maintenance des accords ARM-ACAA et pour les pré-audits des futurs EM en amont des audits conduits par les pays ARM Le JAP et le programme équivalent du PIC/S (Joint Reassessment Programme) sont similaires et ont pour origine commune la check-list ARM de Santé Canada : Il existe donc une reconnaissance informelle entre ces deux programmes (reconnaissance formelle en cours de discussion) 15
The Joint Audit Programme - Pratiquement Globalement : Un exercice d une semaine Conduit théoriquement tous les 5-6 ans Une équipe d audit composée au moins de 3 auditeurs (potentiellement un ARM ou PIC/S) Une partie sur site en vue de vérifier : la conformité de la réglementation nationale à celle européenne La performance du système de management de la qualité Une ou plusieurs inspections observées pour vérifier : Respect des procédures harmonisées et de l interprétation pratique des BPF L audit inclut également les laboratoires ainsi que le système de gestion des défauts qualité et le système de «rapid alert» Pour l ANSM et la DI : du 9 au 13 décembre 2013 Le dernier en 2000 Roumanie, Portugal, Pologne et Canada Directive 2011/62/UE transposée en 12/2012 Accréditation ISO 17020 en cours (2014-2015) Un fabricant de médicaments et un de substance active Direction des Contrôles et Direction de la Surveillance impliquées également 16
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Avertissement Lien d intérêt : personnel salarié de l ANSM (opérateur de l Etat). La présente intervention s inscrit dans un strict respect d indépendance et d impartialité de l ANSM vis-à-vis des autres intervenants. Toute utilisation du matériel présenté, doit être soumise à l'approbation préalable de l ANSM. Warning Link of interest: employee of ANSM (State operator). This speech is made under strict compliance with the independence and impartiality of ANSM as regards other speakers. Any further use of this material must be submitted to ANSM prior approval.