l interféron-bêta Quelle signification? Faut-il les doser?

1 Les anticorps neutralisant l interféron-bêta Quelle signification? Faut-il les doser? n Si à l échelle d un groupe de patients les NAB ont un effet sur l efficacité du traitement, à l échelle de l individu il s agit d un outil complémentaire aux données cliniques et IRM habituellement utilisées pour déterminer l efficacité ou non du traitement. Emmanuelle Le Page*, Catherine Massart**, Gilles Edan* 10 ans de controverses Le thème des anticorps neutralisant l interféron (NAB pour Neutralizing AntiBodies) est une véritable saga qui s est déroulée au cours de la dernière décennie. Une longue controverse a opposé les sceptiques nord-américains aux Européens du Nord convaincus de la perte d efficacité des interférons (IFN) induite par le développement de NAB. Des premières recommandations européennes ont été publiées en 2005 par l EFNS Task Force (1) composée d experts européens particulièrement impliqués dans le domaine des NAB, après revue des données publiées jusqu en septembre 2004. A l époque, ces recommandations ont été plus ou moins appliquées en pratique courante en Europe, surtout suivies au Danemark et en Scandinavie où l arrêt d un traitement par IFN était obligatoire ou fortement recommandé devant un taux élevé de NAB. Deux ans plus tard, le Comité Thérapeutique et Technologique * Service de Neurologie, Hôpital Pontchaillou, Rennes. ** Laboratoire d Hormonologie, CHU Pontchaillou, Rennes de l AAN (2) publiait un rapport remettant en question la signification des NAB, concluant à l absence de preuve suffisante pour éditer des recommandations. En juin 2009, un consortium international (NABINMS Consortium), financé dans le cadre d un projet de recherche européen, regroupant des experts européens et nord-américains s est réuni à Amsterdam pour faire une synthèse des données publiées après 2005 sur le sujet (3). Ensuite, les données présentées à l ECTRIMS en 2009 ont été intégrées aux discussions. Le consortium a conclu que si à l échelle d un groupe de patients les NAB ont un effet sur l efficacité du traitement par IFN-bêta, à l échelle de l individu, il s agit d un outil complémentaire aux données cliniques et IRM habituellement utilisées pour apprécier la réponse au traitement. Il en est ressorti des nouvelles recommandations publiées en juillet 2010 (3), intégrant des informations sur le statut clinique et radiologique des patients (Tab. 1). Le dosage des NAB La plupart des patients ( jusqu à 78 %) développent des anticorps liants (BAB pour Binding AntiBodies) dont environ la moitié développe des NAB, or seuls les NAB peuvent entraîner une diminution de la bioactivité de l IFNbêta (4). Au début des années 2000, les méthodes de détection utilisées par les différentes équipes étaient très variées et en 2005 l EFNS Task Force recommandait de tout d abord screener les patients ayant développé des BAB (par méthode Elisa ou Western Blot ou radioimmunoprécipitation) puis de tester leurs sérums par méthode CPE (le gold standard) ou par test d induction du MxA, les prélèvements devant être analysés dans des laboratoires spécialisés pour ce dosage (1). Le principe de la détection des NAB repose sur le fait que l IFNbêta a des propriétés antivirales démontrées par sa capacité à induire la synthèse de protéines antivirales. La technique consiste à incuber le sérum d un patient donné en présence du type d IFN- 96 Neurologies Mars 2012 vol. 15 numéro 146

bêta qu il reçoit, puis à ajouter des dilutions sériques à des lignées de cellules en culture (des cellules A549) puis à les exposer au virus de l encéphalomyocardite (EMC). La présence de NAB est démontrée soit indirectement lorsque les lignées cellulaires sont détruites car soumises à l effet cytotoxique du virus EMC (technique de CPE), soit directement lorsque la synthèse du MxA (protéine antivirale spécifique de l IFN-bêta) ou de l ARN messager du MxA n est pas induite, témoignant de la perte de la bioactivité de l IFN-bêta. Néanmoins, l application pratique de la méthode MxA est restreinte en raison de ses contraintes : le prélèvement doit être effectué entre 3 et 12 h après une injection d IFNbêta et il est coûteux. Dans les recommandations 2010 de l EFNS Task Force (3), il était souligné la nécessité de standardiser les procédures de détection et d interprétation de la positivité des NAB selon les recommandations de l EMA (European Medicine Agency) : les cut-off déterminant le seuil de positivité et le taux de NAB diffèrent selon le type d IFN-bêta reçu par le patient (Tab. 1A), le résultat doit être exprimé en TRU/ml (Tenfold Reduction Unit), enfin le test utilisé doit être préparé uniquement avec de l IFN-bêta-1a quel que soit le traitement du patient. En France, le docteur C. Massart a validé une technique de détection des NAB selon la méthode CPE utilisant des lignées cellulaires Wish et le virus de la stomatite vésiculaire (VSV). Elle a montré une corrélation hautement significative à la méthode de référence par lignée cellulaire A549/virus EMC, le résultat étant exprimé en TRU/ ml (5, 6). Tableau 1 - Recommandations 2010 de l EFNS (3). Conséquences pratiques des NAB entre 1 et 2 ans de traitement par IFN-bêta. A. Cut-offs à utiliser en pratique clinique IFN-bêta-1a IFN-bêta-1b NAB- < 20 < 20 NAB+ Taux faible ou 20-100 20-400 intermédiaire NAB+ Taux élevé > 100 > 400 Taux exprimé en TRU/ml (Tenfold Reduction Unit). B. Situation clinique et radiologique du patient Va bien Pas de poussée ; peu ou pas d activité IRM ( CL T2, Gd+) Intermédiaire 1 poussée sous IFN-bêta ; peu ou pas d activité IRM Va mal Plusieurs poussées ou 1 poussée et franche activité IRM CL T2 = charge lésionnelle en T2 ; Gd+ = lésions rehaussées après injection de gadolinium. C. Recommandations vis-à-vis du traitement par IFN-bêta selon le dosage des NAB et le statut du patient Va bien Intermédiaire Va mal NAB-négatifs Détection Retest à 12 mois Retest à 12 mois Pas de retest Traitement Pas de changement Pas de changement Switcher NAB-faibles Détection Traitement Détection Traitement Si persiste MxA Si absence d activité MxA switcher Si persiste switcher Si persiste MxA Si absence d activité MxA switcher NAB-élevés Si persiste switcher Pas de retest MxA peut être utile Switcher Pas de retest Switcher Parallèlement, le screening des patients ayant des BAB par méthode ELISA de recapture a été abandonné compte tenu de son coût élevé. A partir de janvier 2010, elle a remplacé la détection par CPE (technique longue se déroulant sur 3 jours et nécessitant une infrastructure adaptée à la manipulation de virus) par la technique de Luciferase Reporter Gene Assay (7), méthode plus courte et plus simple elle-même corrélée au test d induction du MxA. Elle a également équipé son laboratoire de la technique de détection par méthode MxA. En pratique Depuis 2010, le dosage est coté BHN150 à la nomenclature de Montpellier. Les laboratoires des centres hospitaliers peuvent acheminer leurs prélèvements à Rennes (Tab. 2) en faisant appel à leurs transporteurs habituels (Cerba, Biomnis ). Le test de détection des NAB est facturé actuellement 40,50 euros. Neurologies Mars 2012 vol. 15 numéro 146 97

Les points clefs de la controverse Impact clinique et radiologique des NAB sur l efficacité des IFN-bêta C est bien la difficulté à mettre en évidence les conséquences cliniques de la présence de NAB chez les patients traités par IFN-bêta qui a été à l origine de la controverse, faute d argument suffisamment convaincant initialement pour établir un lien entre la perte d efficacité du traitement et la présence de NAB. Tableau 2 - Modalités pratiques d envoi des prélèvements en France. Laboratoire d Hormonologie Hôpital Pontchaillou 2 rue Henri Le Guilloux 35033 Rennes Cedex 9 Docteur Catherine MASSART (MCU-PH) (Tél. : 02 99 28 99 34 ; Fax : 02 99 28 41 45) e-mail : catherine.massart@chu-rennes.fr Modalités de prélèvements 24 à 48 heures après la dernière injection d IFN 3 à 12 heures suivant une injection d IFN pour confirmation par la méthode MxA 1 tube sec sans gel + nom du patient centrifugation (10 minutes à 2 500 g) par le biologiste, le sérum décanté dans tubes plastiques est conservé à -20 C envoi possible tous les jours ouvrables Renseignements sur le patient Nom et prénom : Date de naissance : Traitement en cours : Date du prélèvement : Nom du prescripteur : L expérience du Danemark (4) a été particulièrement enrichissante et motivante dans le domaine, avec publication en 2003 (Tab. 3) d une grande étude longitudinale prospective : au Danemark, tous les patients ayant débuté un traitement par IFN-bêta ont été inclus prospectivement dans une base de données nationale colligeant données cliniques et prélèvements sanguins effectués tous les 6 mois. Un tirage au sort a permis de sélectionner 541 patients ayant débuté un IFN-bêta entre 1996 et 1999, afin d étudier la fréquence des NAB, leur cinétique et de préciser le seuil au-delà duquel une perte de la bioactivité du traitement par IFN-bêta peut être suspectée. Une positivité était retenue lorsque 20 % de la capacité de l IFN-bêta était neutralisée. Le statut NAB-positif ou NAB-négatif à 1 an de traitement était prédictif du risque d en développer ultérieurement. La survenue de la première poussée sous IFN-bêta était significativement retardée de 244 jours chez les patients NABnégatifs à 1 an par rapport aux patients NAB-positifs à 1 an. De plus, le Taux Annuel de Poussées (TAP) pendant les périodes NABpositives était significativement plus élevé (0,64-0,70) que pendant les périodes NAB-négatives (0,43-0,46 ; p < 0,03). Pour argumenter la justification des recommandations de 2005 (1), L EFNS Task Force s est aussi appuyée sur les résultats des études randomisées ou non, contrôlées, avec détection des NAB en aveugle, ayant duré au moins 3 ans (niveau de preuve de Classe I) (Tab. 3), durée minimale pour espérer mettre en évidence les conséquences de la perte de la bioactivité de l IFN-bêta. En effet, la plupart des résultats à 2 ans n ont pas montré de différence significative sur les paramètres cliniques et IRM de la maladie selon le statut NAB (en dehors de l étude pivot de l IFN-beta MS Study Group (8, 9) où déjà à 2 ans, les patients NAB-positifs avaient un TAP (1,08) similaire au groupe placebo (1,06), résultats confirmés à 3 ans). Dans l étude PRIMS (10, 11), alors qu aucune différence n apparaissait sur les paramètres cliniques à 2 ans et qu une tendance se dévoilait en faveur d une augmentation de l activité de la maladie en IRM chez les NAB-positifs, l impact des NAB à 4 ans de traitement était très significatif sur les critères IRM et significatif sur le TAP avec par ailleurs une tendance à l augmentation du nombre de patients aggravés sur le score EDSS dans le groupe NAB-positif/Rebif 44 mcg. Dans d autres études où le suivi était de 2 ans (12) ou moins (48 semaines seulement dans l étude EVIDENCE) (13), seule une tendance de l impact des NAB sur les paramètres IRM de la Tableau 3 - Impact des NAB dans les études Etude IFN-beta MS Study Group (1993 et 1996) (8, 9) PRISMS Study Group (2001) (11) Polman et al., (2003) (21) Sorensen et al., (2003) (4) Type d IFN-bêta Betaferon Rebif Betaferon Avonex Rebif Betaferon Kappos et al., (2002)(14) Avonex N = nombre de patients ; CL = charge lésionnelle ; NS = non significatif ; 98 Neurologies Mars 2012 vol. 15 numéro 146

maladie apparaissait. Concernant la mise en évidence de la conséquence des NAB sur l évolution du handicap, seule la grande étude de comparaison de dose d Avonex 60mcg/semaine versus 30 μg/sem portant sur 802 patients avec un suivi de 4 ans a montré un impact défavorable significatif des NAB (14). Parallèlement, le Comité Thérapeutique et Technologique de l AAN (2) s est appuyé sur les résultats négatifs d autres études dont deux larges études prospectives sur 3 000 et 7 000 patients menées en Europe, Australie, Amérique du Nord (15, 16) pour remettre en question la signification des NAB et souligner l insuffisance de preuves pour rédiger des recommandations. Ensuite, en juin 2009, lors de la réunion du NABINMS Consortium à Amsterdam (3), regroupant experts européens et nordaméricains, un travail de synthèse des données publiées après 2005 sur le sujet était présenté, puis les résultats présentés à l ECTRIMS en 2009 étaient intégrés à la discussion. Dans l étude BENEFIT où les patients étaient randomisés pour recevoir du Betaferon ou un placebo dès leur premier épisode inflammatoire neurologique et ce, pendant 2 ans ou jusqu à la survenue de leur 2 e poussée, le traitement étant ensuite proposé en ouvert à tous les patients jusqu à 5 ans (17), la présence de NAB était recherchée chez 277 patients. Ils étaient détectés au moins une fois chez 31,8 % d entre eux mais de façon réversible chez 60,2 % des positifs et ce d autant plus que le titre était faible (85,7 % des patients ayant un titre faible entre 20 et 100 NU/ml, 65 % des patients ayant un titre moyen entre 100 et 400 NU/ ml et 15,4 % des patients ayant un titre élevé > 400 NU/ml). Il n était pas mis en évidence d impact délétère des NAB sur le délai de conversion vers une SEP cliniquement définie et même, une tendance inverse était observée lorsqu ils étaient détectés à un titre faible par rapport aux patients jamais détectés positifs au cours du suivi (OR 0,536 ; p < 0,037). De même, le taux annuel de poussées sur les 5 ans d étude était plus faible chez les patients ayant un titre faible de NAB détecté au moins une fois (p < 0,021), sinon aucun impact délétère n était mis en évidence sur la fréquence des poussées et le score EDSS pour les NAB-positifs à un titre moyen ou élevé, l étude manquant certainement de puissance pour pouvoir mettre en évidence un impact sur les paramètres clinques en raison de la faible activité de la maladie observée sur l ensemble de la population. Par contre, à nouveau l effet délétère des NAB apparaissait de façon très significative sur les paramètres IRM de la maladie : le risque de conversion à 5 ans vers une SEP définie selon les critères de Mc Donald était plus élevé chez les patients ayant des NAB quel que soit le titre (OR 2,84 ; 1,94-4,14 ; p < 0,001), mais surtout lorsque le titre était moyen ou élevé (8,23 ; 3,94-17,19 ; p < 0,001 - et 6,78 ; 2,32-19,79 ; p < 0,001) et le nombre de nouvelles lésions actives en T2 ou rehaussées après injection de avec niveau de preuve de Classe I (selon l EFNS Task Force). Effectif (N) Patients NAB+ Durée Impact sur le taux annuel de poussées (TAP) Impact sur l IRM 249 42 % 3 ans TAP à 2 ans et 3 ans (p < 0,05) = 1,06 dans le groupe placebo = 1, 08 chez les NAB+ = 0,56 chez les NAB- 373 21 % (22 μg) 15 % (44 μg) 4 ans NS à 2 ans p < 0,01 à 4 ans 360 23 % 3 ans TAP de 45 % pendant la période NAB+ vs période NAB- (p < 0,009) 541 9 % 46 % 45 % 5 ans 1 re poussée retardée de 244 jours chez les NABvs NAB+ (p < 0,009) tap (0,64-0,70) pdt la période NAB+ vs (0,43-0,46) pdt la période NAB- (p < 0,03) 802 4 ans p < 0,05 p < 0,05 TAP = taux Annuel de Poussées. de la CL > à 2 et 3 ans chez les NAB+ (p < 0,01) A 4 ans (p < 0,001) 5 fois + de lésions actives T2 de 17,6 % de la CL chez les NAB+ versus de 8,5 % chez les NAB- CL > chez les NAB+ (p < 0,004) Neurologies Mars 2012 vol. 15 numéro 146 99

gadolinium était plus important (p < 0,001). Dans l étude BEYOND (18) comparant l efficacité de deux doses de Betaferon (250 μg vs 500 μg) à celles de la Copaxone, 1 697 patients traités par IFNbêta étaient suivis pendant 2 à 3,5 ans. Parmi eux, 37 % développaient des NAB mais seuls 11,5 % à un titre élevé 400 NU/ml. A la dose habituelle de prescription de Betaferon, aucun impact délétère n était observé sur les paramètres cliniques de la maladie (poussées, score EDSS), par contre le nombre cumulé de nouvelles lésions T2 était très augmenté chez les NAB-positifs (p < 0,0001) (surtout lorsque le taux de NAB était 100 NU/ml). Il s agissait de la plus grande étude randomisée contrôlée évaluant l IFN-bêta dans les formes rémittentes de SEP. En raison du plus grand nombre de patients détectés positifs (659) et de la plus importante activité clinique de leur maladie, on s attendait à ce que l étude BEYOND ait plus de puissance que l étude BENEFIT pour montrer un effet des NAB sur la fréquence des poussées mais pourtant une fois encore, seuls les paramètres IRM étaient influencés par la détection des NAB. Ces résultats illustrent le paradoxe clinico-radiologique de la SEP qui s exprime plus souvent en IRM que cliniquement (environ 10 événements radiologiques pour 1 événement clinique) (19, 20). Ainsi, les conséquences négatives des NAB sur l efficacité de l IFNbêta ont été clairement identifiées en IRM, mais le manque de puissance des études, la moindre activité globale de la maladie chez les patients inclus rendent difficile la mise en évidence des conséquences cliniques attendues. Il en va d ailleurs de même pour ce qui est de l efficacité des traitements où les paramètres IRM sont plus probants que les paramètres cliniques dans les essais thérapeutiques. Complexité de la détection et de la cinétique des NAB Outre le manque de puissance des études, les difficultés d analyse de la littérature tiennent à d autres facteurs (1-3). Tout d abord les techniques de détection des NAB utilisées ont été très diverses selon les études et selon les équipes et par ailleurs elles ont évolué au fil du temps. Par ailleurs, l unité de mesure utilisée pour quantifier le taux de NAB détectés n a pas toujours été la même (NU/ml ou TRU/ml). Le seuil de positivité considéré comme pertinent a été différent selon les équipes (un titre > 20 NU/ml a souvent été considéré positif, la diminution d activité biologique de l IFN-bêta étant repérée entre 20 et 60 NU/ml) et il est apparu au fil des recherches la nécessité de définir différents niveaux de positivité des NAB pour les IFN-bêta-1a et pour l IFN-bêta-1b (titre faible, intermédiaire ou élevé) (Tab. 1A). La méthodologie des études a consisté soit à comparer l évolution des patients détectés NABpositifs à n importe quel moment de l étude à celle des patients jamais détectés NAB-positifs, soit à comparer (dans le cadre des études longitudinales) les critères d activité de la maladie pendant les périodes NAB-positives par rapport aux périodes NAB-négatives (le moment précis de la perte de la bioactivité du traitement étant cependant imprécis). Un autre point de discussion a été l observation d une réversi bilité des NAB d autant plus pour l IFNbêta-1b que pour l IFN- bêta-1a : dans l étude prospective de Sorensen et al., la réversibilité était de 57 % à 42 mois pour l IFN-bêta-1b contre 19 % pour l IFN-bêta-1a ; dans l étude BEYOND (IFN-bêta- 1b), 35 % des patients NAB-positifs étaient négatifs à 3,5 ans (18). De plus, la notion de réversibilité plus fréquente lorsque le titre des NAB était faible a été mise en évidence pour l IFN-bêta-1b : dans BENE- FIT les NAB étaient détectés de façon réversible chez 60,2 % des patients avec négativation à 5 ans chez 85,7 % des patients ayant un titre entre 20 et 100 NU/ml, 65 % des patients ayant un titre entre 100 et 400 NU/ml et seulement 15,4 % des patients ayant un titre > 400 NU/ml (17). Ceci a conduit à considérer la nécessité de confirmer la détection des NAB sur deux dosages successifs. Les NAB ont été mis en évidence plus fréquemment (Tab. 3) avec l IFN-bêta-1b qu avec l IFN-bêta- 1a : 23 à 42 % pour Betaferon, 13 à 24 % pour Rebif et 3,3 à 22 % pour Avonex, amenant à discuter une plus forte immunogénicité de l IFN-bêta-1b (en raison de son origine : produit à partir d Escherichia coli alors que l IFN-bêta-1a est produit à partir de cellules de mammifère). D autre part, le rôle de la voie d administration, de la dose et de la fréquence d administration est resté controversé. Quoi qu il en soit, les NAB sont peut-être plus fréquemment détectés avec l IFN-bêta-1b, mais leur plus fréquente réversibilité a amené à remettre en question leur plus grande immunogénicité sur le long terme. La prédisposition génétique à développer des NAB reste quant à elle discutée. 100 Neurologies Mars 2012 vol. 15 numéro 146

Il a été montré qu il existe des réactions croisées entre l IFNbêta-1a et 1b justifiant de ne pas switcher d un IFN-bêta à un autre en cas de détection de NAB. Un point surprenant a été d observer chez les patients qui vont développer des NAB une meilleure réponse initiale au traitement (les 6 à 12 premiers mois). Cela est peut-être lié à l apparition des BAB qui ont une faible affinité avec l IFN-bêta et augmentent sa demivie. Ce phénomène a été illustré plus haut dans l étude BENEFIT (17) mais a aussi été observé antérieurement dans d autres études (9, 11, 14). Ensuite, à partir de 12 mois les NAB entraînent une diminution de l activité biologique de l IFN-bêta (ils sont détectés le plus souvent entre 6 et 18 mois) et constituent alors le signal annonciateur d une perte d efficacité du traitement qui apparaîtra d abord en IRM à partir de 24 mois puis cliniquement. Les recommandations 2010 (Tab. 1) Le panel d experts du NABINMS consortium qui s est réuni en 2009 a conclu que : 1. les IFN-bêta ont des propriétés immunogènes comme en témoigne la présence de BAB et de NAB ; 2. la présence de NAB entraîne une diminution de l activité biologique de l IFN-bêta d autant plus que leur taux est élevé ; 3. la présence de NAB entraîne une diminution de l efficacité de l IFN-bêta identifiée sur un plan IRM alors que les conséquences cliniques ont été plus difficiles à mettre en évidence. Si à l échelle d un groupe de patients les NAB ont un effet sur l efficacité du traitement, à l échelle de l individu il s agit d un outil complémentaire aux données cliniques et IRM habituellement utilisées pour déterminer l efficacité ou non du traitement. C est pourquoi le statut clinico-radiologique des patients a été défini selon qu ils vont bien, sont dans une situation intermédiaire ou vont mal (Tab. 1B). La stratégie de test et retest et les conséquences vis-à-vis du traitement selon le taux de NAB et selon le statut clinico-radiologique sont synthétisées dans le tableau 3C. En pratique (Tab. 1) d Le dosage doit être techniqué dans un laboratoire ayant validé sa technique de détection et utilisant un test préparé à partir d IFN-bêta-1a (Tab. 2). d Les NAB doivent être recherchés chez tous les patients traités depuis 1 à 2 ans par IFN-bêta, même si leur évolution clinique est favorable. Lorsque les patients n ont pas développé de NAB à 2 ans de traitement, le risque qu ils en développent ultérieurement est faible. d Lorsque le premier dosage est négatif, une nouvelle évaluation doit être effectuée systématiquement 1 an plus tard (sauf si le patient va mal puisqu alors son statut clinico-radiologique justifie à lui seul d arrêter l IFN-bêta). d Lorsqu un dosage est positif, un 2 e prélèvement 3 à 6 mois plus tard devra être pratiqué pour confirmer ou non la présence de NAB (en raison de la possible réversibilité surtout pour les taux faibles ou intermédiaires). d Le test d induction du MxA est intéressant quand les NAB sont détectés à un titre faible ou intermédiaire car l absence de synthèse du MxA signe l inefficacité de l IFN-bêta et justifie d arrêter le traitement même si le patient va bien. d Une forte positivité persistante (et/ou absence d induction du MxA) doit conduire à arrêter un traitement par IFN-bêta même chez les patients qui vont bien. Un switch vers un autre IFN-bêta ne doit pas être envisagé (réaction croisée). d Pour les patients dans une situation clinico-radiologique intermédiaire, l absence de NAB peut conduire soit à poursuivre le traitement soit à switcher vers un autre traitement qui peut être un IFN-bêta, alors que la présence de NAB va justifier de switcher vers un traitement autre qu un IFNbêta. d Au-delà de 2 ans de traitement par IFN-bêta, le dosage des NAB pourra être pratiqué lorsque les patients présentent une réactivation inflammatoire de la maladie. Conclusion La possibilité de détecter la présence de NAB chez les patients traités par IFN-bêta est très utile pour guider la stratégie thérapeutique chez les patients montrant une réponse non optimale au traitement. Elle est également très importante pour détecter l absence de bioactivité du traitement chez des patients qui vont bien car alors il n est pas raisonnable de reconduire la prescription d une molécule dont on sait qu elle n est pas efficace. Les recommandations de l EFNS 2010 constituent un guide tout à fait pertinent pour la prise en charge thérapeutique des patients. Neurologies Mars 2012 vol. 15 numéro 146 101

A l échelle de la France, le Dr Debouverie coordonne une étude de corrélation entre l existence de NAB et l évolution clinique (intégrant l EDSS, les poussées et l évaluation de la fatigue). Il s agit d un travail multicentrique incluant 180 patients prélevés selon les recommandations de l EFNS. n Correspondance : Dr Emmanuelle Le Page Service de Neurologie CHU Pontchaillou Rue Henri Le Guilloux 35033 RENNES Cedex E-mail : emmanuelle.lepage@chu-rennes.fr Mots-clés : Sclérose en plaques, Interférons bêta, Anticorps neutralisants, NAB, Perte d efficacité, Recommandations, Dosage Bibliographie 1. Sorensen PS, Deisenhammer F, Duda P et al. for the EFNS Task Force on Anti-IFN-b Antibodies in Multiple Sclerosis Guidelines on use of anti-ifn-b antibody measurements in multiple sclerosis: report of an EFNS Task Force on IFN-b antibodies in multiple sclerosis. Eur J Neurol 2005 ; 12 : 817-27. 2. Goodin DS, Frohman EM, Hurwitz B et al. Neutralizing antibodies to interferon beta: Assessment of their clinical and radiographic impact: An evidence report: Report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2007 ; 68 : 977-84. 3. Polman CH, Bertolotto A, Deisenhammer F et al. Recommendations for clinical use of data on neutralizing antibodies to interferon-beta therapy in multiple sclerosis. Lancet Neurol 2010 ; 9 : 740-50. 4. Sorensen PS, Ross C, Clemmesen KM et al. Clinical importance of neutralising antibodies against interferon beta in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. Lancet 2003 ; 362 : 1184-91. 5. Massart C, Gibassier J, Oger J et al. Neutralizing antibodies to interferon beta in multiple sclerosis: technical report and validation of a cytopathic effect assay. Clin Chim Acta 2007 ; 377 : 185-91. 6. Massart C, Gibassier J, de Seze J et al. Determination of interferon beta neutralizing antibodies in multiple sclerosis: improvement of clinical sensitivity of a cytopathic effect assay. Clin Chim Acta 2008 ; 391 : 98-101 7. Lam R, Farrell R, Aziz T et al. Validating parameters of a luciferase reporter gene assay to measure neutralizing antibodies to IFNbeta in multiple sclerosis patients. J Immunol Methods 2008 ; 336 : 113-8. 8. The IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. I. Clinical results of a multicenter, randomized, double-blind, placebocontrolled trial. Neurology 1993 ; 43 : 655-61. 9. The IFNB Multiple Sclerosis Study Group and The University of British Columbia MS/MRI Analysis Group. Neutralizing antibodies during treatment of multiple sclerosis with interferon beta-1b: experience during the first three years. Neurology 1996 ; 47 : 889-94. 10. PRISMS (Prevention of Relapses and Disability by Interferon beta-1a Subcutaneously in Multiple Sclerosis) Study Group. Randomised doubleblind placebo-controlled study of interferon beta-1a in relapsing/remitting multiple sclerosis. Lancet 1998 ; 352 : 1498-1504. 11. PRISMS Study Group. PRISMS-4: long-term efficacy of interferon-beta- 1a in relapsing MS. Neurology 2001 ; 56 : 1628-36. 12. Rudick RA, Simonian NA, Alam JA et al. Incidence and significance of neutralizing antibodies to interferon beta-1a in multiple sclerosis. Multiple Sclerosis Collaborative Research Group (MSCRG). Neurology 1998 ; 50 : 1266-72. 13. Panitch H, Goodin DS, Francis G et al. Randomized, comparative study of interferon beta-1a treatment regimens in MS: The EVIDENCE Trial. Neurology 2002 ; 59 : 1496-1506. 14. Kappos L, Clanet M, Sandberg-Wolheim M et al. Neutralizing antibodies and efficacy of interferon beta-1a: a 4-year controlled study. Neurology 2005 ; 65 : 40-7. 15. Goodin DS, Hurwitz B, Noronha A. Neutralizing antibodies to interferon beta-1b are not associated with disease worsening in multiple sclerosis. J Int Med Res 2007 ; 35 : 173-87. 16. Rot U, Sominanda A, Fogdell-Hahn A, Hillert J. Impression of clinical worsening fails to predict interferon-beta neutralizing antibody status. J Int Med Res 2008 ; 36 : 1418-25. 17. Hartung HP, Freedman MS, Polman CH et al. Interferon b-1b-neutralizing antibodies 5 years after clinically isolated syndrome. Neurology 2011 ; 77 : 835. 18. Goodin DS, Hartung HP, O Connor P et al. Neutralizing antibodies to interferon beta-1b multiple sclerosis: a clinico-radiographic paradox in the BEYOND trial. Mult Scler 2012 ; 18 : 181-95. 19. Barkhof F. The clinico-radiological paradox in multiple sclerosis revisited. Curr Opin Neurol 2002 ; 15 : 239-45. 20. Goodin DS. Magnetic resonance imaging as a surrogate outcome measure of disability in multiple sclerosis: have we been overly harsh in our assessment? Ann Neurol 2006 ; 59 : 597-605. 21. Polman C, Kappos L, White R et al. Neutralizing antibodies during treatment of secondary progressive MS with interferon beta-1b. Neurology 2003 ; 60 : 37-43. 102 Neurologies Mars 2012 vol. 15 numéro 146