Maladie de Behçet Les Nouvelles Thérapeutiques

Maladie de Behçet Les Nouvelles Thérapeutiques 60ème Congrès de la SNFMI & 4ème Congrès Franco-Maghrébin de Médecine Toulouse, 9 12 Décembre 2009 Professeur Fifi OTMANI Service de Médecine CHU Mustapha Bacha, Alger

INTRODUCTION MB : Maladie multisystémique inflammatoire chronique, évolution imprévisible Recherche : études épidémiologiques,génétique et d immunologie MAIS cause inconnue. Evaluation efficacité divers traitements ( Nouvelles molécules +++).

M.B :Un substratum anatomique unique Localisations : Peau Rétine Synovial Vaisseaux Intestin Vascularite leucocytoclasique - granulome riche en polynucléaires - dégénérescence fibrinoide - infiltrat lympho-plasmocytaire péri-vasculaire

M.B : Travaux de Synthèse 1969 ROME 1977 ISTAMBUL 1981 TOKYO 1985 LONDRES 1990 ROCHESTER 1993 PARIS 2000 SEOUL Spectre clinique Entité nosologique Immunogénétique Critères diagnostiques Approches thérapeutiques Pathogénie

PRONOSTIC DE LA MALADIE DE BEHCET MORTALITÉ FAIBLE (PLUS GRAVE CHEZ L'HOMME JEUNE) ANÉVRYSME ARTÉRIELS PULMONAIRES 50% DÉCÈS MORBIDITÉ FORTE CÉCITÉ EN MOYENNE DANS LES 3 À 4 ANS SUIVANT L'UVÉITE ATTEINTE NEUROLOGIQUE ATTEINTE ARTÉRIELLE

Modèle hypothétique de la pathogénèse de la Maladie de Behçet Implications physiopathologiques et Thérapeutiques récentes. (Arayssi T et al 2004 - Zuber PJ et al 2008 )

RÉPONSE THÉRAPEUTIQUE GRADUÉE!!! Véritable Escalade Thérapeutique INTERFERON AC MONOCLONAUX... PLASMAPHÉRÈSES IMMUNOGLOBULINES IMMUNOSUPPRESSEURS CORTICOTHÉRAPIE COLCHICINE AINS...

THERAPEUTIQUES CLASSIQUES

Thérapeutiques d efficacité démontrée 1)La Colchicine Immunomodulateur, inhibe chémotactisme PN. 1 à 2 mg/j,réponse positive 70% des cas (surtout F. CM et articulaires). Colchicine + AAP = rôle préventif des poussées (oculaire ou neurologique) mais déclenchées par son arrêt intempestif?. *Yurdakul et al: Efficacité modeste sur l aphtose buccale mais significative sur l aphtose génitale, les arthralgies et EN surtout chez les femmes. Trt de 1 ère intention des atteintes cutanéo-muqueuses. * Yurdakul et al, A double-blind trial of colchicine in Behçet s syndrome Arthritis Rheum 2001;44:2686-92

Thérapeutiques d efficacité démontrée 2) La Thalidomide Immunosuppresseur, réduction du TNF et migration des neutrophiles. Très efficace sur F.CM rebelles,sans effet apparent sur autre atteinte. Effet purement suspensif. Réservé aux lésions sévères, invalidantes et /ou résistantes à la colchicine ou ulcères intestinaux perforés de façon récurrente malgré une thérapie immunosuppressive soutenue.

Thérapeutiques d efficacité démontrée 3)L Azathioprine Inhibe la synthèse d ADN et ARN, action sur T lymphocytes. Son utilisation précoce améliore le pronostic lointain Particulièrement efficace sur atteinte oculaire et diminution significative des ulcérations oro-génitales et atteintes articulaires Traitement de 2 ans = réel bénéfice dans le devenir à long terme de la vision * Yazici et al suggèrent l AZA comme une mesure prophylactique chez les jeunes de sexe masculin avec des poussées d aphtes bucco-génitaux à risque de développement d une inflammation oculaire. * Yazici et al : A controlled trial of Azathioprine in Behcet s syndrome N.Engl J Med, 1990; 322: 281-5

Thérapeutiques d efficacité démontrée 4)La Ciclosporine A Position clé dans le traitement de la MB. Agit sur T lymphocytes, Inhibe les cytokines ( IL2), effet suspensif. Toxicité rénale pour des doses > 5 mg /Kg /j A éviter dans le Neuro-Behçet ( moindre efficacité, effets indésirables neurologiques). * Masuda et al : Ciclosporine meilleure /Colchicine sur poussée oculaire et lésions cutanées. * Masuda et al : Double-masked trial of cyclosporin versus colchicine and long-term open study of cyclosporin in Behçet s disease ; Lancet, 1989 ; 1: 1093-96

Thérapeutiques d efficacité alternative 1) La Disulone, Pentoxifylline, Sucralfate Disulone Aphtes buccaux et lésions cutanées Action voisine de la Thalidomide Tolérance hématologique médiocre. Pentoxifylline Formes cutanéo-muqueuses et oculaire par diminution du chémotactisme et inhibition du TNF alpha. Leur véritable place est inconnue Sucralfate Connu pour la cicatrisation des ulcères peptiques. En topique dans le traitement des ulcérations orales

Thérapeutiques d efficacité alternative 2) Pénicilline-Retard Penicilline Retard ( Extencilline) En administration prolongée= manifestations cutanéo-muqueuses et articulaires. * Calgueneri et al : Associée à la colchicine, l action est supérieure Rôle primaire ou permissif d infections streptococciques Action anti-agrégante de la Penicilline??? Lévamisole et Isoprinosine = Abandonnés * Calgueneri et al : The effect of prophylactic penicillin treatment on the course of arthritis episodes in patients with Behcet s disease a randomized clinical trial. Arthritis Rheum, 1996 ; 39 :2062-5

Thérapeutiques dites majeures 1) Les corticoïdes Pierre angulaire du traitement des formes graves. Atteinte oculaire et /ou neurologique indiscutables Efficace par voie locale et générale Initiée par des bolus lors des poussées aigues. Le sevrage des corticoïdes expose aux rechutes. 2) Les anticoagulants Anticoagulation des complications thrombotiques de la MB? Is anticoagulation unnecessary in Behçet s disease with deep venous thrombosis? Clinic Rheumatol 2008, 27:405-406 Principale priorité est l immunosuppression.en cas TVP ou TA Si TVP = AC associé au traitement IS. AC au long cours: Pas de guidelines. Rôle de l Aspirine dans la prophylaxie des thromboses n est pas clair.

Thérapeutiques dites majeures 3) Les Immunosuppresseurs Facilitent sevrage cortisonique mais non seuls car lenteur d action. Réservés aux formes majeures menaçant le Pc vital et /ou fonctionnel. 2 ANS de traitement en moyenne.

ALKYLANTS CYCLOPHOSPHAMIDE PER OS-IV CHLORAMBUCIL PER OS ANTIMÉTABOLITES THIOPURINES MÉTHOTREXATE PER OS-IM-SC AZATHIOPRINE PER OS MYCOPHÉNOLATE PER OS MOFÉTIL CICLOSPORINE PER OS THERAPEUTIQUES NOUVELLES INTERFÉRON α SC ANTI-TNF REMICADE IV ENBREL SC

Les Immunosuppresseurs Cyclophosphamide Peros 2mg/Kg/j ou en bolus mensuel IV 750mg/m2 Pas d études contrôlées, agit sur lymphocytes B et T Effets secondaires dose-dépendants,plaident en faveur remplacement progressif par IFN alpha et anti-tnf. Chlorambucil Efficacité reconnue, utilisation rare car toxicité hématologique et risque oncogène, 0,1 à 0,2 mg/kg /j peros. Méthotrexate Faiblement actif dans la MB ( Neuro-Behçet???) Peros : 7,5 mg en 3 prises 1 fois par semaine. Effet d épargne cortisonique, agit sur l inflammation oculaire et neurologique.

Thérapeutiques dites majeures 4) Autres traitements Tacrolimus FK 506 Efficace inflammation oculaire > CiclosporineA Voie locale : réduction fréquence et douleur aphtes buccaux. Mycophénolate Mofétil Effet d épargne cortisonique dans les uvéites( pas d essai contrôlé) Plasmaphérèses Immunoglobulines IV Rarement proposées, effets transitoires Réservées aux atteintes oculaires ou neurologiques sévères en attente des CS et/ou IS.

Limites des Thérapeutiques classiques En Synthèse Les traitements utilisés sont variés et non standardisés. Les traitements ne sont pas prescrits précocément, à doses optimales et pendant longtemps. Il y a souvent une phénomène suspensif pour plusieurs médications. Les effets secondaires ne sont pas négligeables. Nécessité d une Nouvelle approche thérapeutique Les attentes Réduction handicap fonctionnel et mortalité Durabilité de l action du médicament Effets secondaires mieux contrôlés. Standardisation de la stratégie thérapeutique Production en masse des Biothérapies à des coûts moindres.

THERAPEUTIQUES NOUVELLES

Les actualités thérapeutiques ont surtout été marquées lors de cette dernière décade par l utilisation des thérapies biologiques, l IFN et les anti-tnf qui ont prouvé leur efficacité surtout dans les atteintes oculaires sévères, les atteintes cutanéo-muqueuses et articulaires.

Biothérapies = molécules synthétiques dirigées contre une cible de la réponse immunitaire Modulateurs du réseau cytokinique : Infliximab, Adalimumab, Etanercept

Traitements de fond : Les Biothérapies Interféron alpha 2a ou 2b(IFN α) IFN α et œil : Données littérature Immunomodulateur, anti-viral, cytotoxique. IFN α + Colchicine + Pénicilline: 6 mois, réduit le risque oculaire et améliore le pronostic lointain ( Demiroglu, Lancet 2000 ). Comparaison IFN / CiclosporineA : Etude rétrospective; 45 pts oculo-behçet, IFN 34 mois et 32 pts CS A 48 mois groupe IFN = moins de rechutes oculaires et vision améliorée. Wechsler et al (2002): résultats positifs,série de 8 pts ayant résisté à divers immunosuppresseurs, 3 MUI d IFN α, 2à3 fois par semaine.aprés plusieurs années de recul, 6 pts contrôlés, 2 pts sevrés en IFN à 14 et 29 mois. Seyahi E et al : équipe turque (2005) : 51 pts avec uvéite post réfractaire aux trts usuels ou EI à ces trts : IFN alpha 2b, 5MUI/j pour 41 pts ou tous les 2 j (11Pts) en association avec les corticoïdes, exclusion de tout IS. Au bout 1,6 ans amélioration significative de l AV permettant CS. 18 pts (35%) arrêt trt (11 par effet indésirable, 6 amélioration et 1 absence d efficacité).

IFNα et atteinte cutanéo-muqueuse Données littérature Alpsoy et al : IFN α = thérapie alternative des lésions cutanéo-muqueuses, double aveugle contre placebo, 50 pts, (6 M UI en s/c) 3 fois /sem pendant 3 mois IFN α, réduit nettement la durée, la douleur des ulcères buccaux et la fréquence des ulcères génitaux et des lésions papulopustuleuses. Réduction aussi des signes articulaires et de l EN sans signification statistique. 13ème conférence Internationale, Australie Mai 2008 : Etude prospective égyptienne : IFN 2fois /j en tablettes sublinguales = trt préventif des lésions buccales, 21 pts : 16 avec aphtes majeurs ulcéreux suivi 13,5 mois, fréquence des ulcères et durée des aphtes a nettement régressé. Alpsoy E et al : Interferon alpha 2a in the treatment of Behçet s disease : a randomized placebo controlled and double-blind study.arch Dermatol 2002 ; 138:467-71

IFN α et autres atteintes Données littérature Petite expérience de l utilisation de l IFN chez l enfant en cas d uvéïte pour épargner les corticoïdes. En dehors de l atteinte oculaire, les données concernant les autres atteintes sont limitées : Revue littérature ( * Kotter et al ), 338 pts, IFN α 2a ou 2b : 86% atteinte cutanéo-muqueuse, 96% atteinte articulaire ont une rémission complète ou partielle. L IFN α 2a semble plus efficace que le 2 b sur l atteinte cutanée ( 47 contre 7% de réponse complète). Peu de données sur les atteintes neurologiques, vasculaires et intestinales * Kotter et al The use of interferon alfa in Behçet s disease : Review of the literature Semin Arthritis Rheum 2004; 33:320-35

IFN α (conclusions) Durée optimale non claire, tendance à privilégier longue durée, à espacer les injections à partir du 6 ème mois pour un sevrage au bout de 12 à 24 mois. Les rémissions les plus longues sont observées avec les doses les plus élevées mais pas avec un traitement plus long. Posologies parfois très élevées (3 9 M 3/sem en SC). Traitement suspensif, efficacité partielle. ( Gueudry et al, Am J Ophtalmol 2008; 146 : 837-44 ; Krause et al,j Rheumatol 2008 ; 35 : 896-903 Les EI sont fréquents, dose-dépendants et non sévères, mêmes EI que ceux dans l hépatite C, LMC ou LMNH ( Sd pseudo-grippal,fièvre, dépression, érythème, diarrhée, infection, Thyroïdites, thrombopénie, leucopénie. les symptômes << pseudo-behçet>> pas observés ). Au total : IFN α, arme nouvelle dans le trt de la MB réservée aux formes oculaires et articulaires résistantes. Son utilisation dans les formes neurologiques et vasculaire, en 1 ère intention, n a pas été démontrée.

2 ) Anti-TNF alpha: Partie émergée du processus auto-immun, cascade inflammatoire, agissent sur cytokines Anticorps anti-tnf : Infliximab, Adalimumab Récepteurs solubles du TNF : Etanercept Inhibition des cytokines

Anti-TNF alpha utilisés dans le traitement de la MB Anticorps monoclonal chimérique anti-tnf alpha Perfusion IV de 2 h, 5 mg/kg, S0- S2-S6 puis toutes les 8 S Fragments solubles de récepteurs au TNF SC, 25 mg 2/sem ou 50 mg 1/sem Anticorps monoclonal anti-tnf alpha humain recombinant SC, 40 mg tous les 15j REMICADE Infliximab ENBREL Etanercept HUMIRA (adalimumab) Fraction variable d un anticorps monoclonal anti-tnf de souris (dirigé contre TNF alpha) couplée à une fraction constante d une IgG1 humaine (capable de fixer le complément).efficacité rapide uvéïtes résistantes, aussi Manif CM,Articul. Digestive et neurol(?) Protéine de fusion avec : - du domaine de liaison extracellulaire du récepteur TNF R2/p75 au TNF (2 récepteurs de type 2) - associé au fragment Fc d une IgG1 humaine Manif CM et Articul rarement oculaires. Séquences peptidiques et structure 100 % humaines IgG1humainerecombinante Efficacité proche Infliximab ( coût et tolérance # )

Infliximab et atteinte oculaire Données littérature L expérience du traitement des manifestations oculaires par l IF s agrandit de plus en plus depuis les 5 1ers cas de panuvéïtes rapportés par Sfikakis.Série récente ( 2004)= 24/25 ont une rémission rapide avec amélioration de l AV de 3/10. Lanthier et al (2005) : IF + autres traitements des uvéïtes avec suivi à long terme : 4 pts avec uvéïte sévère réfractaire aux CS et IS, suivi moyen 11 mois, 8 perfusions en moyenne d IF = Efficacité (2/4) rapide mais transitoire.une diminution des doses de CS obtenue au prix de perfusions répétées d IF. Etude grecque : simple instillation d IF réduit l inflammation oculaire, plus rapidement que des instillations intravitréennes de Triamcinolone ou fortes doses de Méthylprednisolone IV Chercheurs Iraniens : Hommes avec atteinte oculaire ont des taux élevés de TNF alpha dans le sérum / sans atteinte oculaire => rôle TNF alpha dans l expression de la maladie.

Infliximab et atteinte cutanéo-muqueuse Données littérature Les manifestations cutanéo-muqueuses peuvent faire l objet d un traitement par l Infliximab ou l Etanercept en fonction de leur résistance à la Thalidomide ou à la Colchicine notamment en cas d aphtose bipolaire sévère. 42 Pts, étude prospective randomisée /placebo : Intérêt Etanercept Efficacité à 3 mois sur ulcères buccaux ( 5%vs45% p=0,0017) et lésions nodulaires (25%vs85% p=0,0002) MAIS pas d efficacité à 3 mois sur test de pathergy. Connolly M et al :Infliximab treatment for severe orogenital ulceration in Behcet s disease.br J Dermatol 2005; 153 : 1073-5 Haugeberg G et al : Successful treatment of genital ulcers with Infliximab in Behcet s disease.ann Rheum Dis 2004; 63:744-5

Infliximab et atteinte digestive Données littérature Si atteinte digestive non stabilisée par les corticoïdes. Travis F 27 3mg/Kg 0-8 ( Thal CT= 0 ) 17 mois F 30 5 mg/kg 0-52-64 ( Ciclo-CT-Thal ) Hassard F 45 5 mg/kg 0-2-7-23 ( 6 MP CT = 0 ) Fresno F 43 300 mg 8s =>44s ( CT MT- Dap ) Kram ( 2003) 1 cas d entéro-behçet traité avec succès par de l infliximab Donc Infliximab = alternative thérapeutique dans les manifestations digestives réfractaires.

Infliximab et atteinte neurologique Données littérature Essayé en cas d échec au cyclophosphamide et à l azathioprine dans les manifestations neurologiques centrales. 13 ème conférence internationale MB : groupe japonais Devenir d une forme chronique de neuro-behçet sous IF, 14 sem = stoppe progression de la maladie chez Pts résistants au MT ( réduction de l IL6 dans le LCR). 5 Pts fumeurs,3 ont cessé de fumer, IF 2 ans, niveau de traitement plus élevé chez fumeur (résistance?) Pipitone N et al:infliximab for the treatment of Neuro-Behçet s disease : a case series and review of the literature.arthritis Rheum 2008;59:285-90

Principaux effets indésirables des anti-tnf Immunogénécité : Diminution de l efficacité du traitement. Liée à la nature de la molécule thérapeutique - Ac anti-infliximab : Ac anti-chimérique 24 à 37% - Ac anti-adalimumab : Ac humanisé - Ac anti-récepteurs solubles : Etanercept : 2TNF RI Immunogénicité liés à une IgG humaine moindre Apparition d Ac anti-nucléaires : jusqu à 60% - Ac anti-dna natif : jusqu à 15% - Cas de lupus induit - Et autres manifestations auto-immunes: poussée de SEP, névrite optique ou encéphalopathie. Risque infectieux +++ : infections virales, bactériennes Tuberculose : Plus important avec les Ac monoclonaux qu avec le récepteur soluble. Aggravation d une IC, embolie pulmonaire Autre facteur limitant : Le coût: 12000 euros/ an et par patient sous Infliximab (Remicade)..

Infliximab (conclusions) Infliximab : Traitement de fond de 1 ère intention dans la MB? Du fait de sa rapidité d action = L administrer au début de l évolution de l atteinte dans un but d épargne de corticoïdes et faciliter l action d autres IS conventionnels. Produit très prometteur mais son efficacité doit être confirmée par des études portant sur un plus grand nombre de malades et à long terme. La posologie (3 ou 5 mg/kg?), le rythme et la durée optimale des perfusions ( unique, à la demande, 8 sem? ), seul ou associé à d autres trts? ( CT, IS, antitub ) méritent d être standardisés. Il semble que l utilisation concomittante du MT ou d autres IS réduit la formation d AC anti-infliximab et augmente sa concentration sérique.

Qu en est-il de l Etanercept et du Rituximab dans la MB? Etanercept peu utilisé / infliximab dans la MB. A raison 25 mg 2/sem Melicoglu (2005): Essai contrôlé, randomisé, double aveugle, 40 pts avec atteinte cutanéo-muqueuse, 4 sem, Etanercept 25 mg 2 fois /sem par rapport Placebo => nb moyen hebdomadaire aphtes, lésions nodulaires et PFN plus faible /placebo. Melicoglu et al : Short term trial of Etanercept in Behcet s disease, a double blind, placebo controlled study. J. Rheumatol 2005;32: 98-105 Sommer A et al : A case of mucocutaneous Behcet s disease responding to Etanercept.J Am Acad Dermatol 2005;52:717-9 Les arthrites invalidantes peuvent bénéficier de l Etanercept. Etude pilote iranienne : 10 cas oculo-behçets, Rituximab car résistance CT et IS => Amélioration nette de l atteinte oculaire après 6 mois ( régression de l œdème, AV et vascularite rétinienne non significative).

Lequel est le meilleur??? En l absence d essai contrôlé comparant l efficacité des 3 anti-tnf connus, il n y a pas de supériorité démontrée d un produit par rapport à un autre et donc pas de hiérarchie recommandée de leur utilisation. L efficacité clinique d un anti-tnf sera évaluée après au moins 3 mois d utilisation à dose recommandée. Le risque infectieux induit par les agents anti-tnf doit inciter à la plus grande vigilance.

La connaissance de ces effets indésirables rappelle la nécessité de respecter les contre-indications des anti-tnf, de réaliser un bilan préthérapeutique et d informer le patient et son médecin traitant des effets indésirables potentiels. Bilan préthérapeutique recommandé avant la prescription d un agent anti-tnf Interrogatoire Contre Indication Antécédents infectieux Toute infection évolutive Antécédents néoplasiques Tuberculose ou autres Infection chronique (VHB, VHC...) ou récidivante (herpès) infections sévères telles que sepsis, abcès ou infections opportunistes. Risque infectieux (BPCO, prothèse articulaire, prothèse valvulaire, diabète, splénectomie...) Insuffisance cardiaque modérée ou sévère Examen clinique ATCD d hypersensibilité à la molécule Recherche de foyer infectieux latent, adénopathies, tumeur ou à l un des excipients. Signes d insuffisance cardiaque Examens complémentaires Systématiques Anticorps antinucléaires Sérologies VHB, VHC, VIH IDR tuberculine (Tubertest 5 unités) Radiographie pulmonaire Éventuels Test QuantiFERON-TB Radiographie ou scanner des sinus Scanner thoracique ECBU Vaccins vivants (s ils sont nécessaires : à réaliser avant de débuter le traitement)

Thérapeutiques alternatives Agents tolérisants : - Méthode d induction de tolérance orale pour prévention poussée d uvéïte ou autre manifestation de la MB( protéïne de choc thermique HPS ). 5/8 Pts avec atteinte oculaire retirent progressivement leurs trts IS sans rechute d uvéïte après avoir reçu la protéïne de choc et 3/5 Pts répondeurs ne présentent pas d uvéïte sur 10 à 18 mois après tolérisation donnée en discontinue mais essai ouvert, limité. Stanford M et al : Oral tolerization with peptide 336-351 linked to cholera toxin B in preventing relapses of uveitis in Behçet s disease.clin Exp Immunol 2004 ;137:201-8 Greffe de moelle : Efficacité de l autogreffe de cellules souches hématopoïétiques dans l induction de rémissions des formes sévères de la MB Breitbart Aet al : Autogous hematopoietic stem-cell transpalntation for Behçet s disease with pulmonary involvement.n.engl J Med 2004;344:69 Rossi Get al : Autologous hematopoietic stem cell transplantation for severe /refractory intestinal Behçet s disease.blood 2004;103:748-50

AC anticd52 : Lockwood et al évalue la réponse thérapeutique d une déplétion lymphocytaire par un AC anticd 52 ( Alemtuzumab Macampath ), 134 mg, 18 Pts avec MB active. Après 6 mois: 13 Pts en rémission, dose de prednisone réduite de 17,7 à 6,7 mg/j.rechutes chez 7 Pts après un délai moyen de 25 mois de suivi. Lockwood CM et al : Remission induction in Behçet s disease following lymphocyte depletion by the anti-cd52 anti-body CAMPATH 1-H Rheumatol ogy 2003 ; 42 : 1539-44 Agents anti-oxydants :Effet de stress oxydant dans la génèse des lésions endothéliales.une supplémentation en vitamines ( vit C, E ) et/ou en oligoéléments s accompagne d une diminution du stress et donc amélioration de certaines manifestations cliniques de la maladie. Chambers JC et al : Vascular endothelial function and oxidative stress machanisms in patients with Behçet s syndrome.j.am Cardiol 2001;37:517-20 Saglam Ket al : Trace elements and antioxidant enzymes in Behçet s disease. Rheumatol Int 2002 ; 22:93-6

Lactobacilli: Effet immunomodulateur et diminue la secrétion des cytokines pro-inflammatoires. Chercheurs Portugais : Etude préliminaire,17 Pts avec ulcères oraux actifs : 2 fois /j yaourt (bifidobacterium lactis) => 3 semaines plus tard = nb et durée des lésions nettement diminués chez 10 Pts. La Chirurgie : délicate,mb non contrôlée médicalement.encadrée par un Trt anti-inflammatoire ( phénomène d hyperergie). - Complications oculaires:cataracte, glaucome, synéchies iridocrist - Vasculaires : Anévrismes pulmonaires ( lésion limitée et unique ), interruption cave, désobstruction des veines sus-hépatiques - Digestives : perforations intestinales, fistules,résection intestinale De nouvelles méthodes de traitement par voie endovasculaire sont de plus en plus employées.

Conduite des nouvelles thérapeutiques Pour aboutir à un traitement rationnel il faut tenir compte des points cardinaux suivants : 1- Les lésions de la MB intéressent de nombreux sites avec une symptomatologie dépendante. 2- La cause de la MB est inconnue 3- Il faut débuter le traitement précocement 4- Identifier la sévérité de la maladie 5- Les données des essais cliniques randomisés et contrôlés sont limités 6- L utilisation des corticoïdes est habituelle 7- L utilisation des immunosuppresseurs pour certains 8- Utiliser l association IS +CS dans l atteinte vasculaire 9- Infliximab ou Interféron pour les atteintes oculaires résistantes 10- Veiller aux effets indésirables spécifiques de la MB

Conduite des nouvelles thérapeutiques L infliximab semble efficace dans le traitement d attaque ou la prévention des rechutes dans les uvéïtes post de la MB après échec des CS et IS. L évaluation de l Infliximab est souvent biaisée par l administration d autres Trts et la courte durée de suivi. Son utilisation peut être limitée par les nombreux effets indésirables. L Infliximab pourrait aussi constituer une alternative thérapeutique dans les manifestations neurologiques centrales réfractaires. Les atteintes cutanéo-muqueuses relèvent prioritairement d un traitement par corticothérapie locale ou générale, Colchicine ou Azathioprine.Les anti-tnf sont à réserver aux lésions invalidantes réfractaires à ces traitements. L IFN alpha semble devoir être utilisé seulement en cas d échec des anti-tnf alpha. Mais ces médicaments très onéreux ne concernent pas tous les patients. 30% ne réagissent pas, effets suspensifs. Parfois El sérieux, surveillance contraignante,effets à long terme inconnus.

Comme toute maladie chronique, le malade doit être informé et éduqué car l observance est en grande partie responsable des résultats à long terme+++

CONCLUSION L avènement des biothérapies depuis 10 ans a amélioré la prise en charge thérapeutique de la MB. Espoir des sociétés savantes = Pouvoir élaborer dans un avenir proche, des recommandations et guides thérapeutiques permettant aux Internistes de proposer au patient une stratégie adaptée à l activité de la maladie, à ses comorbidités et à son mode de vie, en gardant toujours à l esprit le rapport bénéfice / risque de ces thérapeutiques. L avenir des Biothérapies passe avant tout par les progrès de la biologie moléculaire, de la génétique et de l immunologie. Le coût élevé de ces molécules justifie une stratégie rigoureuse d utilisation de ces biothérapies.

Merci pour votre attention