Virus de l hépatite C

Virus de l hépatite C Dr Dominique Bettinger Laboratoire de Virologie CHU Saint Jacques Besançon Le 17 Avril 2004

Historique La transfusion en masse a été à l origine de nbreuses hépatites post-transfusionnelles (HPT). Années 70 : on parle d hépatite «non A-non B» pour désigner les hépatites transmissibles à l homme et au chimpanzé, dûes ni au virus de l hépatite A, ni au virus de l hépatite B flou. Années 80 : Des études ont montré que des chimpanzés infectés avec du plasma de sujet atteint d hépatite NA-NB, développaient une maladie identique à celle de l homme et que cette maladie était d origine virale. En 1989 : CHOO et collaborateurs découvrent le Virus de l hépatite C par isolement partiel et séquençage de son génome accès à de nombreuses informations sur ce virus mystérieux Synthèse des protéines virales correspondant aux séquences synthétisées Nombreuses précisions sur la structure du virus, l expression des protéines virales et les réponses immunologiques développées Mise au point de tests de dépistage sérologiques Ce mode de découverte du VHC par la Biologie Moléculaire = cas singulier dans l histoire des agents infectieux. Mars 1990 : Dépistage systématique des AC anti VHC sur les dons de sang rendu obligatoire, d où diminution importante du risque d hépatite post-transfusionnelle (qui était estimé à près de 10%).

Structure du Virus Obstacle majeur à la recherche sur VHC : absence de Σ de culture cellulaire pour étude de la réplication virale et de l infectivité des souches ; absence de modèle animal autre que le chimpanzé Xrs systèmes d expression des protéines virales ou de propagation à l étude : réplicons subgénomiques = constructions gènes des protéines NS du VHC capables de se répliquer en culture cell. grâce à ces protéines souris chimères dont le foie hépatocytes humains infectables / VHC lignée cellulaire hybride hépatocytes humains-cellules Hep-G2 transfectée avec un génome de VHC quasi complet ds les 2 cas, product de particles virus-like observées en µscopie électronique. Organisation génomique similaire aux pesti et flavivirus classé dans la famille des Flaviviridae (genre hepacivirus). Virus enveloppé de 50 à 60 nm de diamètre. ARN simple brin de polarité +, 9600 bases, 1 seul cadre de lecture ouvert, codant pr 1 polyprotéine d 3000 AA qui sera ensuite scindée en protéines (maturation)/ les protéases virales. Capside icosaédrique. Réplication cytoplasmique

Génome viral 1 cadre de lecture ouvert unique 9100 nt, codant 10 protéines virales : structurales (capside, enveloppe) et non structurales Extrémité 5 non codante : rôle ds régulation des f virales / une structure en boucle de type IRES (Internal Robosome Entry Site), site de fixation sur le ribosome pour la traduction de la polyprotéine, à cheval sur la région 5 NC et le gène de capside C. Région la plus conservée entre les types de VHC => Importance pour le )g. Région structurale : comporte 3 gènes codant les protéines structurales Gène C : code la protéine de capside ou de core (21 Kd). Protéine de Capside pourrait moduler le MB lipidique cellulaire, car est associée à des gouttelettes lipidiques dans le cytoplasme cellulaire => rôle probable dans l induction de la stéatose hépatocytaire (fréquente lors de l hépatite C). + Rôle de signal de localisation nucléaire ; 1 motif N terminal pourrait interagir spécifiquement avec l ARN viral. Gènes d enveloppe E1, E2 : codent les glycoprotéines transmb de l enveloppe virale E1,E2. - E1 et E2 peuvent former des hétérodimères. Liaison mbranaire par des domaines hydrophobiques => clivage par des peptidases-signal cellulaires contenues dans le RE. Grande variabilité en AA dans la partie N-terminale de la protéine E2 région hypervariable HVR1. HVR1 contient des épitopes neutralisants. Dans cette région, mécanisme de pression immunitaire pouvant aboutir à la sélection de mutants d échappement.

Région non structurale : gènes NS 2,3,4,5 codant : Protéine NS2 forme, avec une partie de la protéine NS3, la protéase NS2/3, qui nécessite la présence de zinc pour agir. Protéine NS3 inclut la protéase à sérine, une NTPase (triphosphatase nucléotidique) + activité ARN hélicase. Rôle de NS3 dans le dvpt du carcinome hépatocellulaire (transformation cellulaire et dvpt de tumeur chez la souris nude). Protéine NS4A : cofacteur de l activité NS3 essentielle pour clivage NS3/NS4A, NS4B/NS5A et également pour clivage NS4A/4B et 5A/5B. NS4A : Dirige et stabilise les protéines vers les membranes, sites de protéolyse. IMPORTANT pour le dvpt de thérapeutiques anti VHC (inhibiteurs de protéase NS3). Protéine NS5A : rôle dans le cycle viral? Rôle crucial au cours de l infection. une séquence d AA dans région C terminale (région ISDR) Influence sur sensibilité à l interféron : action ± inhibitrice sur la protéine kinase PKR induite par l interféron (PK : rôle important dans action antivirale de l IFN (phosphorylation du facteur eif-2) => inhibition de l action de l interféron produit au cours de l infection => persistance de l infection virale Protéine NS5B : activité ARN polymérase-arn dépendante, assurant la réplication virale. Cible potentielle d inhibiteurs spécifiques à potentiel thérapeutique. Un site de fixation de l ARN a été identifié sur la séquence de la protéine. Extrémité 3 non codante : 1 région non traduite en 5 ( d 1 souche à l autre) ; 1 région poly-u de L ; 1 région 3 terminale très conservée(région x) : rôle impt dans l initiation de la Σ du brin ARN -, et dans la régulation de la traduction des protéines virales.

Région avec structures II et III très repliées (boucles) = site interne d entrée du ribosome fixat des ss-u ribosomales départ de la traduction du cadre de lecture ouvert formation d 1 polyprotéine précurseur unique. IRES maturation Clivage des protéines structurales / protéases cellulaires ; clivage des protéines non structurales / protéases virales NS2, NS3. [génome, Σ ARN - ARN- sert de matrice pour Σ de nombreux brins d ARN + encapsidés et enveloppés génome de virus néoformés nouveaux ARNm Σ de protéines virales dans cytoplasme.

Variabilité génétique IMPORTANTE (taux de substitutions : 10-3 / site/an) : car erreurs de réplication/ ARN polymérase virale et absence de système de correction d erreurs. Niveau de en fonction des segments du génome du VHC : * prédomine dans les séquences codant la protéine d enveloppe E2 : présence d une région hypervariable (HVR1) dans la partie 5 de ce domaine * Séquences NS5 et C niveau de variabilité < mais significatif * Par contre, région 5 NC hautement conservée d un isolat à l autre (malgré l ce de certaines mutations en certains sites). importantes des séquences du VHC en f de la provenance. Classement des isolats en types et sous-types, + autres subdivisions en isolats ou quasiespèces taux de divergence de 30, 20, et 10% respectivement : dans un même type génomes avec + de 70 % d homologie dans 1 même sous-type + de 80 % d homologie. actuellement 6 génotypes majeurs (1 à 6) et 14 à 54 sous-types. Répartition géographique de ces types et sous-types est très hétérogène : Type 1b : prévalence importante au Japon et en Europe (<aux USA) Type 1a : prévalence + importante aux USA Type 4 : prédominant en Afrique centrale et au Moyen-Orient Type 5 : en Afrique du Sud Type 6 : à Singapour + extension au Vietnam

On constate des génotypes selon le mode de contamination : 1a et 3a + fréquents chez les sujets jeunes et les toxicomanes 1b prédomine chez les sujets + âgés, contaminés par transfusion sanguine ou sans facteur de risque. En Europe : Génotype Transfusion Toxicomanie IV 1b 63% 20% 1a 8% 33% 2a 17% 2% 3a 13% 44% => évolution de la répartition des génotypes depuis Xrs années, avec de la prévalence du type 1b, et glissement vers les types 1a, 3a. Chez un même patient, généralement 1 seul type de virus, mais il peut des coinfections (rares) ou infections mixtes. le virus circule sous forme d un mélange de variants génétiquement (jusqu à 10%), ou quasi-espèces, / mutations spontanées sur le génome pdt la réplication / intensité de la réplication / pressions sélectives (immunitaires, par interaction avec protéines de l hôte) Ceci peut être à l origine : * de la persistance de l infection virale par échappement à la pression immunitaire, * de la résistance au ttt par Interféron (ttt + efficace si répertoire limité, sinon sélection des variants résistants) * du polymorphisme de l infection du fait de la cytopathogénicité des variants

Multiplication du virus Molécules réceptrices du VHC sur les cellules : non identifiées Reconnaissance glycoprotéines d enveloppe virales- glycosaminoglycanes à la surface cellulaire + Interaction avec Xrs molécules de surface : tétraspanine CD8I et récepteurs des lipoprotéines de faible densité (LDL)1 Mécanisme des étapes suivantes inconnu. / analogie avec les autres Flavivirus : après endocytose2, génomes viraux libérés dans le cytoplasme 3; décapsidation 4 puis largués dans le cytoplasme servent à la fois d ARNm pour Σ des protéines virales 5 (avec intermédiares de réplication de polarité 6) et de matrices pour la réplication du génome. Puis encapsidation 7, bourgeonnement de la nucléocapside dans le lumière du réticulum endoplasmique où elle s enveloppe 8. Particules virales néoformées excrétées / exocytose 9.

Epidémiologie Prévalence -2.5%) : Europe du N, Australie, Amérique du N et de la pointe Sud. Zones de forte endémie : Afrique noire, Amérique du S, Roumanie, Chine Foyers de très forte endémie : Egypte, Bolivie, Congo, Sierra Leone, Mongolie. En Egypte, prévalence peut atteindre 30-40% (campagnes de vaccination massive contre bilharziose avec matériel mal stérilisé) Incidence en France : 5000 à 6000 nouveaux cas/an

Epidémiologie (suite) Populations à risque et contamination Contamination par voie parentérale principalement Le risque chez les patients transfusés a chuté considérablement depuis le CT systématique des dons sanguins par diagnostic génomique risque résiduel = 1/ 1 000 000 unités distribuées. Principal groupe à risque = usagers de drogues IV prévalence = 80 % (correspond à 70 % des 5-6000 nouveaux cas annuels) Taux de prévalence chez les hémodialysés = 10 à 30% Autres sujets à risque : Hémophiles, transplantés. Contamination nosocomiale : pourrait expliquer la prévalence élevée chez hémodialysés, chez sujets hospitalisés en soins I. acte médico-chirurgical (endoscopies digestives), transfusion ignorée ou oubliée soins dentaires, piercing, tatouage, acupuncture Autres voies : Transmission sexuelle : probable mais faible Transmission materno-fœtale : rare ( 0 à 10%), mais transmission > si la mère est HIV + (20% chez les femmes co-infectées) Transmission intra-familiale : évoquée (partage d objets contondants contaminés) 20 % des cas n ont pas de facteur de risque identifiable.

Incubation : 4 à 12 semaines Clinique Hépatite aiguë : anictérique et asymptomatique dans 80% des cas (sinon : asthénie, prurit, ictère). Hépatite aiguë sévère rare, hépatite fulminante n existe pas? 1 er marqueur de l infection = ARN du VHC détectable / PCR 1 semaine après le contage AC anti-vhc deviennent détectables le + svt pendant la phase aiguë, mais la séroconversion n apparaît parfois qu après plusieurs semaines. Fenêtre sérologique 12 semaines en moyenne avec les tests de 3 e génération, mais peut atteindre + de 26 semaines. ALT rapidement avant apparition des signes cliniques mais élévations modérées. Si guérison spontanée (20% des cas), ALT et ARN devient indétectable ; AC anti-vhc mais restent détectables pdt de nbses années. Si l infection devient chronique (80% des cas), ALT peuvent rester élevés ou se normaliser, mais l ARN reste détectable avec possibles négativations transitoires. Donc l hépatite aiguë reste inaperçue dans la plupart des cas et la découverte de l hépatite C est svt fortuite campagnes de dépistages organisées dans de nbx pays. Passage à la chronicité : en relation avec la grande variabilité génétique du virus. Répartition du VHC en quasi espèces échappement à la réponse immune de l hôte.

Hépatite chronique : définie / persistance de la réplication virale au-delà de 6 mois après l épisode aigu. Gravité de l hépatite chronique est appréciée d après la biopsie de foie. Paramètres étudiés : degré d inflammation et fibrose établissement de score (Métavir, Knodell ) pour grader l hépatite (peu active : peu de fibrose très active : fibrose extensive) Evolution dépend de cofacteurs : âge du patient Génotype viral (1b maladie + sévère) Infection virale associée (HBV) Déficit immunitaire Et surtout, consommation d alcool. Alternative à la PBF : combinaison de marqueurs de fibrose : α2-macroglobuline, haptoglobine, apolp A1, bilirubine T et α-glutamyl transpeptidase Cirrhose : survient dans 20% des hépatites chroniques. A la biopsie : fibrose extensive + nodules de régénération. Alcool = facteur aggravant ++. Cirrhose terminale = 1ère indication de la transplantation hépatique en France. Carcinome Hépatocellulaire : survient chez 4 à 5% des patients cirrhotiques/an. Pronostic très sombre. Le génome du VHC (ARN)( VHB) n est pas capable de s intégrer dans l ADN chromosomique des C. hépatiques infectées. La carcinogénèse résulterait de la lésion chronique du tissu hépatique induite par la cirrhose (régénération du tissu), et de mécanismes immunitaires.

Mécanismes pathogéniques de l Hépatite C C Hépatite C chronique caractérisée / la présence d infiltrats lym portes, svt à proximité des canaux biliaires qui peuvent être lésés. Absence d effet cytolytique direct du virus. Les réponses immunes (en particulier cellulaires) jouent 1 rôle de 1 er plan dans l apparition et l évolution des lésions hépatiques. Immunosuppression induite chez des malades atteints d HCC normalisat des transam.; virémie contrôle de la cytolyse hépatique et de la réplicat virale / réponse immune Levée de l immunosuppression poussée d hépatite La réponse immune intrahépatique spécifique du VHC est associée à 1 forte production intrahépatique de cytokines pro-inflammatoires résultant de l activation prolongée des λ CD4+, CD8+ qui s accumulent au niveau du foie. Les hépatocytes infectés sont la cible des λt cytotoxiques dont l action est médiée / le système granzyme/perforine ( charge virale mais activité cytolytique hépatique). La lyse hépatocytaire est aussi dépendante des cytokines produites / les λ CD4+ de type TH1. Cytokines action loco-régionale sur les hépatocytes infectés mais également non infectés prévient la diffusion du virus mais contribue à la progression des lésions hépatocytaires.

Manifestations extrahépatiques : La + fréquemment associée = cryoglobulinémie mixte (30 à 50%), généralement asymptomatique. Rarement, présence d'ig à activité de facteur rhumatoïde donnant : des polyarthrites = cryoglobulinémie clinique avec arthralgies des troubles dermatologiques : Σd de Raynaud, purpura (1 à 5%) rénaux : Glomérulonéphrite neurologiques : neuropathie périphérique (rares mais svt sévères). VHC = agent étiologique principal des cryoglobulinémies de type II et III / formation d immuns complexes stimulation Ag chronique des lympho B prolifération clonale et product ++ de facteur rhumatoïde monoclonal Syndrôme de Gougerot-Sjögren (syndrome sec) : 4 cas au labo récemment (salive et glande salivaires VHC+) Porphyrie cutanée tardive : VHC favoriserait son expression clinique. VHC rôle ds lymphomes malins non-hodgkiniens de bas grade, et peut-être dans la thyroïdite autoimmune et le lichen plan.

Diagnostic Dg biologique : VHC = virus peu cytolytique transaminases = critère aléatoire. Mais, on considère que l hépatite est passée au stade chronique si l des transaminases se prolonge au-delà de 6 mois. Dg histologique : Biopsie hépatique diagnostic d hépatite chronique. Témoin = fibrose, elle-même consécutive à l inflammation. Biopsie évalue le degré d activité (lésions nécrotico-inflammatoires), et l ce ou non d une fibrose, à partir du type de lésion. Permet une classification des HC selon le «score» obtenu : Score de Knodell = addition de 4 scores lésionnels : score maxi = 22 nécrose parcellaire nécrose lobulaire inflammation portale fibrose Score Métavir : Le bilan lésionnel doit être maintenant effectué avec ce score, qui prend en compte de façon séparée l activité de l hépatite et la fibrose. corrélation directe entre score de fibrose Métavir et évolutivité de la maladie (degré de progression). Dg sérologique : Détection des AC dirigés contre Ag du VHC / tests immunoenzymatiques. La plupart des patients immunocompétents qui répliquent du VHC sont en AC anti VHC. La valeur de ce test est < chez les patients hémodialysés et immunodéficients (faux -). * Dans l hépatite aiguë, fenêtre entre l infection et la détectabilité des AC = 7 à 8 semaines en moyenne (avec les tests de 3 ème génération) g précoce impossible. Conséquences sur les dons de sang virémiques

En cas d'hépatite aiguë : recherche des AC anti-vhc (+ autres causes d'hépatite aiguë). Si bilan négatif, ARN du VHC recherché par PCR si détection + : diagnostic d'hépatite aiguë C la séroconversion qq jours à qq semaines + tard confirmera le diagnostic. Diagnostic d'hépatite chronique C fondé sur détection d'ac anti-vhc recherche d'arn VHC pour confirmer l'existence d une réplication virale. La spécificité des tests, évaluée chez les donneurs de sang, est de 99.4 à 99.9%. Un test Elisa est suffisant pour le dépistage. Si le test est +, il doit être confirmé sur un autre prélèvement par une autre technique Elisa (ou un test ARN (PCR)). Tests de confirmation (immunoblot) inutiles. En transfusion, la législation demandait 1 test Elisa de 3 ème génération ; si +, validation par un immunoblot (= abbération car 25 % de faux +). A partir de Juillet 99, DGV ( g génomique viral) obligatoire sur tous les dons de sang! AC persistent longtemps inutile de répéter les examens La signification des IgM anti-vhc n est pas claire. Détection des Ag de core : permettent de la fenêtre d apparition des AC (donneurs de sang), et donnent une notion de la réplication. Apparition quasisimultanée à l ARN.

Hépatite aiguë spontanément résolutive : AC : avant, pendant ou après épisode aigu. Marqueurs de réplication : disparaissent à la guérison. AC peuvent persister toute la vie, progressivement (voire disparaître après Xrs années) Hépatite aiguë évoluant vers la chronicité : AC : avant, pendant ou après épisode aigu. Marqueurs de réplication : persistent toute la vie en l absence de ttt antiviral

Tests diagnostiques directs Virus non cultivable + [ ] sanguine faible ( 10 6 virions/ml) amplification génique nécessaire PCR (Technique Monitor Roche automatisée) Sensibilité : 100 cp/ ml pour nouveaux tests Technique TMA (Transcription Mediated Amplification-Bayer) : amplification en isotherme; semi-automatisée, sensibilité : 50 cp/ml. Peu utilisée en technique de routine en virologie. détection d ARN de VHC 1 à 2 semaines après le contage diagnostic précoce reflète directement l état de réplication du virus permet de différencier une hépatite active, récente chez des patients séro+ d une hépatite ancienne en voie de guérison. dépistage des hépatites chroniques chez des patients diagnostic d infection à VHC chez enfants nés de mère VHC+ car persistance des AC maternels parfois jusqu à 15 mois (risque de contam. materno-fœtale <10%) Suivi des patients traités (négativation indique que ttt est efficace) Caractéristiques : VHC = virus à ARN RT-PCR. Génome variable d une souche à l autre d utilisation en routine de trousses commerciales, standardisées (Type Amplicor de Roche)

PCR quantitative ou charge virale plasmatique ou virémie: l'arn cible et d 1 std interne = technique Monitor (Roche) (seuil = 1000 copies/ml). Semiautomatisation sur appareil Cobas. Amplification du signal. ADN branché : Quantiplex (Bayer) : seuil = 2500 copies/ml. L OMS a élaboré 1 std de quantification quantifications. Pb de correspondance entre les unités Roche et Bayer. Techniques non utilisées en routine : PCR quantitative en temps système TaqMan, et Light Cycler sensibilité >> ( seuil < 10 copies / ml??) Dans l hépatite chronique : Virémie reste + à tous les stades de la maladie, à des niveaux variables. corrélation entre la Q virale plasmatique et l activité de la maladie. Charge virale pré-thérapeutique = 1 des marqueurs prédictifs indépendants de la réponse au ttt (Q virale faible meilleur taux de réponse au ttt). La réponse aux ttt est évaluée par une PCR qualitative

Typage viral : Génotypage : Intérêt impt car sensibilité au ttt selon les types (types 2 et 3 répondent mieux au ttt que les types 1 et 4) intérêt prédictif Analyse d une fraction du génome (5 NC, NS5 ou core) après amplification. Techniques les + utilisées = * hybridation réverse / sondes spécifiques de type ou de sous-type immobilisées sur bandelettes de nitrocellulose (test Inno-LIPA) * Séquençage = méthode + fiable : analyse réelle de la séquence (technique de référence) permet de détecter de nouveaux ss-types. Sérotypage : Détection des AC anti-vhc spécifiques de type, à l aide de peptides synthétiques déduits de la séquence du gène NS4 (Elisa)(Abbott) technique bp moins onéreuse, facile à réaliser ; faisable même chez un patient PCR -. Détection des types mais pas des sous-types (non indispensable); corrélation / génotypage = 90% (acceptable). Mais >20% des souches ne sont pas sérotypables ; limite chez les patients immunodéprimés. Sensibilité très insuffisante. La durée du ttt (6 ou 12 mois) est définie d après le génotype du VHC : Ttt de 12 mois uniquement si type 1. La charge virale est également prédictive de la réponse au ttt.

Traitement anti-vhc 75% des hépatites C évoluent vers la chronicité ttt antiviral nécessaire le + précocément possible ; efficacité > si ttt à un stade précoce. Ttt des hépatites aiguës / IFN à forte dose éradication virale quasiment chez tous les patients. Jusqu en 95 : ttt de référence = IFN 3MU, 3X /semaine 15-20% de RVP (5-10% pour génotypes 1b, 30% pour génotypes 2-3 ; la moitié si cirrhose) [1995 : associat à la ribavirine chances de succès X 2 (35% ; facteurs prédictifs id) Pégylation de l IFN 61% de RVP (48% si génotype 1, 88% si génotypes 2-3) + 56% d amélioration histologique. Pégylation ralentit la clairance [ ] plasmatique stable dans le temps avec 1 injection /sem. Traitement de référence = Peg IFN + ribavirine génotypes 1 et 4 : 48 semaines (riba 1000 à 1200 mg/j) (RVP 50% et 60% respectivement) génotypes 2 et 3 : 24 semaines (riba 800 mg/j) Eradication complète possible. On peut maintenant parler de guérison. Ttt de l hépatite aiguë : indiqué. Modalités du ttt (durée, date, mode ) restent discutés. Pourrait être : pegifn seul, puis pegifn + Riba si mauvaise réponse. Ttt de l hépatite C chronique : algorithme de prise de charge thérapeutique (d après Conférence de Consensus : Paris - Février 2002)

Hépatite C chronique Génotype 2 ou 3 Génotype 1,4,5 ou 6 Peg-IFN α + ribavirine 800 mg/j x 24 semaines Biopsie hépatique Mauvais pronostic Bon pronostic Si ARN VHC - en fin de ttt et 24 sem après : éradication virale Peg-IFN α + ribavirine 1000-1200 mg/j x 48 semaines CV avant - 12 sem. après ttt > 2 log CV avant - 12 sem. après ttt < 2 log Suivi sans ttt Poursuite du ttt 48 sem Arrêt du ttt ou poursuite dans 1 but anti-fibrosant Si ARN VHC - en fin de ttt et 24 sem après : éradication virale

Mode d action - Effets secondaires des ttt Interféron : Activité antivirale / activation de la dégradation des ARNm viraux et / blocage de leur traduction inhibit de la synthèse protéique virale Activité antifibrosante Activités immunomodulatrices : - activation de la f macrophagique - de l expression des molécules du systèmes HLA - activité cytotoxique Ribavirine : N agit qu en association. Elle l activation macrophagique inhibition de la réplication virale. Pas d effet additif antiviral sur la réponse initial à. Pourrait agir au niveau du système immunitaire ( des réponses TH1). Elle se concentre sélectivement dans certains types cellulaires comme les GR. Son activité pourrait intervenir au niveau des sites de réplication du VHC. Effets indésirables : Interféron assez mal toléré : Tbles mineurs en début de ttt : Σd pseudo-grippaux, fièvre, myalgies, asthénie et svt : anxiété, irritabilité. Parfois, thrombopénie, bénigne, érythème cutané. Tbles sévères : dépression, délire, tendances suicidaires attention si antécédents psy. Crise d épilepsie, dysthyroïdie, manifestations autoimmunes. Ribavirine : Toxicité sur les globules rouges anémie CI chez les dialysés. Effets indésirables 14% d arrêts de ttt avec IFN seul, 20% en association avec Ribavirine

En plein développement : Autres stratégies thérapeutiques Ribavirine moins anémiante (lévovirine) ; ttt anti-fibrosants (anti-oxidants, anti-tnf ) Inhibiteurs de polymérase et de protéase : cible NS3 (protéase) et NS5 (polymérase) Vaccinothérapie : administration de protéine E1 : essais encourageants (dvpt d une réponse humorale spécifique) ARN antisens : séquence complémentaire de l ARNm cible hybridation inhibition de la traduction et de le synthèse de la protéine correspondante (nécessité de très fortes doses risque d hybridation avec ARN cellulaires)

Coinfection VIH-VHC Prévalence de l infection à VHC chez les patients VIH + = 25-28%. Mais ++ selon les populations : 6-9% chez homo ou hétérosexuels 84% chez usagers de drogue IV. Parentés entre les 2 virus : mode de transmission, virus à ARN enveloppés Mais grandes ces : VIH = rétrovirus : réplication / synthèse d 1 ADN qui s intègre au génome des cellules cibles. VHC = réplication purement cytoplasmique sans intégration au génome cellulaire VIH et VHC se retrouvent au niveau du foie : au niveau cellules de Küppfer et des cellules endothéliales ; le VHC peut aussi infecter des populations lymphocytaires où le VIH se réplique. Impact du VIH sur le foie : mal connu bien que 1 atteinte du foie et des voies biliaires puisse être 1 des signes d immunodéficience dû au VIH. Impact du VHC sur la maladie à VIH : encore débattu : considéré comme faible. Cependant, le VHC type-1 pourrait aggraver l évolution de l infection à VIH chez les hémophiles co-infectés. VHC restauration immunitaire chez patients sous trithérapie d ARV. Impact du VIH sur maladie à VHC : fort : + grande sévérité des lésions histologiques au foie et évolution + rapide vers cirrhose

Prévention Pas de perspective proche de disponibilité d un vaccin préventif. Utilisation de matériel à usage unique chez les toxicomanes IV tout le long de la chaîne de préparation et d injection du matériel Respect des règles d hygiène et de sécurité élémentaires lors de toute procédure médico-chirurgicale invasive + lors des gestes impliquant un risque de contact sang-sang (acupuncture, tatouages, piercing, rasage ). Conclusion Fin