Item 125 Sclérose en Plaques

Objectifs: 1. Connaissances requises Item 125 Sclérose en Plaques Pr B Brochet 1.1 Connaître les grandes lignes physiopathologiques et épidémiologiques de la SEP 1.2 Citer les principaux symptômes révélateurs de la SEP 1.3 Décrire la séméiologie de la névrite optique rétro-bulbaire 1.1 Connaître les différents modes évolutifs de la SEP, les notions de poussée, de séquelles et de progression 1.2 Connaître les principaux arguments du diagnostic (dissémination dans le temps et dans l espace) 1.6 Connaître les signes évocateurs de l IRM et du LCR 1.7 Citer les principaux traitements symptomatiques et l intérêt de l interféron β dans certaines formes 1.8 Connaître les principales composantes d un déficit fonctionnel Objectifs : 2. Objectifs pratiques Chez un patient réel ou simulé atteint d une SEP conduire l interrogatoire à la recherche de poussées antérieures, de signes sensitifs subjectifs et de troubles sphinctériens modérés chercher des signes de spasticité chercher des complications secondaires Maladie Inflammatoire multifocale Démyélinisante du système nerveux central Chronique acquise Première partie: SEP : Définition SEP : Définition Les poussées inflammatoires Inflammatoire multifocale IRM T1 Gadolinium 1 2 Plaques en coloration HE 3 SLe x Selectin LFA-1 ICAM-1 VLA-4 VCAM-1 BBB CNS parenchyma

Mécanismes de la progression Inflammation diffuse (cellules microgliales) du SNC et des méninges Dégénérescence des axones SEP : Définition Maladie Chronique inflammatoire multifocale démyélinisante du système nerveux central La distingue des atteintes démyélinisantes du système nerveux périphérique: Syndrome de Guillain-Barré Polyradiculoneuropathies chroniques inflammatoires SEP: Définition Formes évolutives 2 modes de début : Rémittent (par poussées) Progressif primaire Après un début rémittent évolution possible sur un mode progressif secondaire (formes secondaires progressives) Espace EAD SEP SEP : Définition MYELITE AIGUE NMO, Myélites Chroniques temps Maladie Chronique Evolution non monophasique Autres maladies inflammatoires démyélinisantes acquises monophasiques : - myélite aiguë idiopathique, - névrite optique inflammatoire isolée - autres syndromes démyélinisants cliniquement isolés («SCI») - encéphalomyélite aiguë disséminée (EAD)

SEP multifocale chronique forme monofocale (myélites chroniques) paucifocales : neuromyélite optique de Devic: Atteinte récurrente myélites et névrites optiques bilatérale sévères pouvant conduire à cécité et paraplégie en moins de 5 ans Ac anti-nmo ++(anti-aquaporine) SEP : Définition Démyélinisante: Myéline : cible principale de l inflammation Mais aussi atteinte des axones (souffrance aiguë puis perte axonale) Atrophie cérébrale et médullaire SEP: Définition Maladie acquise: pas héréditaire mais prédisposition génétique (HLADR2 etc ) Rôle des facteurs de l environnement Gradient Nord-Sud Effet des Migrations Deuxième partie: Clinique/diagnostic Mode de début 3 types de questions cliniques possibles: Début par poussée de Névrite Optique Début par poussée de Myélite (DD SGB) Début progressif (myélopathie progressive) Il faut connaître pour ces 3 situations La clinique La démarche diagnostique (principe et résultats des examens complémentaires) Modes de révélation de la SEP Forme rémittente (85%): SCI (monofocal): NORB Myélite Tronc cérébral Autres rares (encéphaliques) Début multifocal Forme progressive primaire (15%): Myélopathie progressive (80%) Autres rares (ataxie cérébelleuse, atteinte optique cognitive) Modes de révélation de la SEP Forme rémittente: Âge moyen de début 25 ans (15-35) Sex ratio: prédominance féminine 1/3 de formes «bénignes» Forme progressive: Âge moyen de début 40 ans (35-55) Sex ratio: 1/1 Évolution plus rapide

Cas clinique type n 1 Femme de 34 ans Antécédents: Migraine, Secrétaire, mère de 2 enfants 7 et 4 ans. Episode actuel : Paresthésies du pied gauche depuis 48 h, remontant à l ombilic bilatéralement depuis 24 heures Examen clinique Examen neurologique usuel sub-normal «engourdissement des MI» RCA abolis Suspicion de myélite partielle Troubles sensitifs d apparition récente Caractéristiques cliniques (topo) Début rapidement progressif (DD: vasculaire > 4h) Première étape: confirmer la myélite: IRM de la moelle DD: atteinte périphérique, Guillain-Barré Diagnostic syndromique Myélite partielle confirmée par IRM Signe d appel de SEP: un des 3 types les plus fréquents de première poussée. Diagnostics différentiels: toutes les myélites partielles ne sont pas des SEP! Myélite partielle 2 types de Myélites Troubles sensitivo-moteurs (Très souvent uniquement sensitifs) des 2 MI avec niveau sensitif supérieur pelvien abdominal, thoracique voir cervical (et alors atteinte des MS) Le plus souvent: engourdissement, paresthésies, parfois allodynie Rarement de troubles sphinctériens Myélites aiguës transverses: PAS ICI! Atteinte sensitive, motrice et sphinctérienne sévère, bilatérale, sur plusieurs niveaux médullaires, atteinte étendue en axial Myélites infectieuses (Virus ) MAI : Lupus; Goujerot Maladie de Devic: Neuromyélites optique Myélites transverses idiopathiques Beaucoup plus rarement SEP

Myélite partielle à prédominance sensitive, un seul segment médullaire, atteinte partielle en axial Myélites idiopathiques (auto-immunes)+++ SEP++ Dans ce cas Plus rarement : «Syndrome (démyélinisant) cliniquement isolé» Lupus, Gougerot Infection (Lyme, virales) Cas clinique type 2: la NORB Femme jeune Baisse d acuité visuelle unilatérale, rapidement progressive intensité variable (rarement très sévère dans SEP (absence de perception lumineuse = 2% des cas) douleurs péri- ou rétro-oculaires (90% des cas) norb Suspicion de NORB parfois trouble des couleurs, photophobie, photopsies majorées par les mouvements (30% des cas) phénomène de Pulfrich = modif de perception des trajectoires La confirmer: examen ophtalmologique Étude du réflexe photo-moteur alterné (déficit pupillaire afférent relatif) Vision des couleurs (dyschromatopsie sans axe spécifique) Champ visuel (scotome central ou caeco central au Goldmann; mais autres types de déficit au CV automatisé) Fond d Oeil : Papille normale = 2/3 des cas œdème papillaire (le plus svt modéré) = 1/3 des cas périphlébites rétiniennes (signe de Rucker) = 5% des cas parfois uvéite intermédiaire Suspicion de NORB PEV aux damiers: allongement onde P100 Tomographie de cohérence optique (OCT): peu d intérêt au stade du diagnostic Dans ce cas Névrite optique inflammatoire Discussion diagnostique: SEP ou NORB idiopathique ++++ Eliminer rares autres causes

Bilan (2 cas) IRM: lésions démyélinisantes multifocales (dissémination dans l espace) LCR: profil inflammatoire Bilan immuno, Ac anti-nucléaires, Ac anti- PL et selon résultats et contexte: Ac anti- ENA,Ac anti-dna.. Sérologies virales (virus neurotropes), Lyme Principes de base du diagnostic Tableau évocateur + (myélite, NORB) Examens «compatibles» avec atteinte inflammatoire du SNC LCR, biologie, IRM Eliminer les DD (biologie, LCR, IRM ): Dissémination spatiale (IRM, clinique) Diagnostic d évènement inflammatoire démyélinisant du SNC inaugural Peut-être une SEP ou rester un épisode isolé (myélite isolée ou myélite idiopathique, NORB isolée ou idiopathique etc ) Le diagnostic de SEP reposera ensuite sur la démonstration d une dissémination temporelle des lésions (par la clinique ou l IRM). Qu apporte la ponction lombaire? Elimine des diagnostics différentiels (infectieux: forte réaction cellulaire) Apporte un élément positif en faveur d une inflammation du SNC et du risque «d évolution vers» une SEP: La synthèse intrathécale des Ig Synthèse intrathécale d IgG LCR & DIAGNOSTIC DISTRIBUTION OLIGOCLONALE des IgG (isoélectrofocalisation ou immunofixation sensibilisée): bandes non présentes dans le sérum OU Index IgG augmenté AUGMENTE LE RISQUE D'EVOLUTION VERS UNE SEP, mais ne pose pas le Dg LCR Précautions d usage; information, consentement, anesthésie locale, prévention du syndrome post-pl Respect des CI (de préférence après l IRM en cas de doute sur HIC) Cellules le plus souvent <50 et protéinorachie normale (ou faiblement augmentée): pas discriminatif PCR virales Qu apporte l IRM? Arguments positifs pour une atteinte démyélinisante inflammatoire du SNC Dissémination dans l espace Dissémination dans le temps

Signes IRM Séquence pondérée en T2 lésions hypert2 > 3 mm Ovalaires, nappes confluentes Perpendiculaires à l axe des ventricules Topographie Substance blanche Périventriculaires, péricalleux Fosse postérieure (pédoncules cérébelleux) Moelle Juxta corticaux Cortex: lésions peu visibles T2 = contenu en eau libre des tissus Lésions si > 3mm Séquence FLAIR améliore sensibilité Séquence pondérée en T1 Lésion prenant le contraste (gadolinium) Hypo-intensités («trous noirs») Prises de contraste après injection de gadolinium (rupture Barrière hémato-encéphalique) En moyenne 3 à 6 semaines Délai de trois mois pour affirmer la nouveauté de la prise de contraste T2 T1 gadolinium M0 M3 Mme CAN... IRM T2 2ème écho Lésion cortico-sous corticale IRM T2 2ème écho Lésions périventriculaires

Séquence FLAIR IRM T2 2ème écho Lésion sous-tentorielle Séquence FLAIR NORB gauche Ophalmoplégie Internucléaire antérieure Névralgie V gauche Formes atypiques: formes pseudo-tumorales CRITERES de dissémination spatiale en IRM : IRM «compatible» (Barkhof-Tintore) 3 des 4 critères: 1 lésion Gd+ ou 9 lésions T2 si gd 1 lésion sous-tentorielle ou plus 1 juxta corticale ou plus 3 ou plus péri ventriculaires (1 lésion moelle peut remplacer 1 lésion cérébrale)

IRM : dissémination temporelle Dissémination temporelle Début épisode neurologique 0-1 mois 1 lésion Gd+ dans un territoire différent de celui impliqué dans la 1 re poussée = dissémination dans le temps 3 mois M0 1 re IRM 2 e IRM 3 e IRM IRM de référence pour les lésions T2 > 1 mois IRM pour rechercher DIT avec Gd > 3 mois 1 nouvelle lésion T2 = dissémination dans le temps M3 Nouvelle lésion Prise de Gadolinium Annonce du diagnostic Le plus tôt possible (lever l incertitude) Donner le diagnostic de SEP quand le diagnostic est établi avec certitude. Au stade de SCI: diagnostic de SCI (myélite, NO, etc..) et discussion du risque possible de SEP Annonce diagnostic Les contacts initiaux conditionnent l attitude ultérieure des patients vis-à-vis de leur maladie Un moment critique, anxiogène, créant une rupture dans une trajectoire personnelle Le souvenir persistant d un ressentiment vis-àvis des conditions de l annonce Une longue incertitude accroît le sentiment d inquiétude Que faut il dire? L absence d information crée un sentiment de frustration Identifier les besoins de la personne : Informations concernant le pronostic et la progression Informations pratiques Informations sur les traitements Information sur les mécanismes de la maladie Tenir compte de la sidération initiale; reformuler, répéter Procédure de l annonce du diagnostic Un médecin informé Entretien programmé avec un médecin disponible Adéquation du moment à définir par l appréciation des conditions individuelles du patient

Troisième partie : prise en charge Traitement des poussées Prise en charge des handicaps et des symptômes Traitements de fond Traitement des poussées Traitement poussée: corticoïdes Méthylprednisolone (Solumédrol ) IV 1g /j /3 à 5 j Parfois relais per os Pas de corticoïdes per os Evaluation du handicap Evaluation des différents symptômes, signes et déficiences: Fatigue +++ Douleurs (neuropathiques +) Déficits moteurs et/ou cérébelleux Spasticité Déficits sensoriels (vision, oculo-motricité) Troubles vésico-sphinctériens Troubles cognitifs Dépression, anxiété Situation sociale. Moyens d évaluation Echelles Neurologiques (EDSS) Bilans urodynamiques Echographies vésico-rénales et bladderscan Bilans neuropsychologiques Bilans sociaux Evaluation psychiatrique IRMs de suivi Prise en charge du handicap Kinésithérapie (troubles moteurs) Ergothérapie (adaptation à l environnement) Orthophonie (troubles arthriques, deglutition, troubles cognitifs) Médicaments (douleurs, troubles sphinctériens etc ) Thérapeutiques spécifiques (autosondages, toxine, pompes ) Traitements de fond Objectifs: Prévention des poussées Prévention de la progression Traitements à visée immunologique Dépend de la forme évolutive 1 épisode (SEP établie) Forme rémittente ( 2 épisodes) Forme progressive secondaire Forme progressive primaire

Première ligne (formes R) Immunomodulateurs INTERFERON BETA (avonex, Bétaféron, Rebif, Extavia ). ACETATE DE GLATIRAMERE (Copaxone diminuent fréquence et sévérité des poussées et ralentit handicap Répondeurs Diminuent les nouvelles lésions en IRM Traitements de deuxième intention (SEP-R) Elsep (mitoxantrone): formes agressives très inflammatoires Tysabri (Natalizumab): formes rémittentes actives Echec IFN Efficacité Risques : Elsep= risques cardiaques, leucémies (max 6 mois) Tysabri: Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) Bonne tolérance à long terme Annualized Relapse Rate (95% CI) Taux annualisé de poussées Placebo n=315 Natalizumab n=627 1.0 0.78 0.9 0.73 0.67 P<0.0001 0.8 P<0.0001 P<0.0001 0.7 0.6 0.5 68% 66% 70% 0.4 0.23 0.27 0.3 0.20 0.2 0.1 0.0 Years 0-2 Year 0-1 Year 1-2 FDA per-subject mean relapse rate at 2 years = 0.67 for placebo and 0.22 for natalizumab (67% reduction) Traitements : la troisième génération Immunomodulateurs per os Teriflunomide, fumarate, laquinimod Immunosuppresseurs per os Fingolimod, cladribine Ac monoclonaux Rituximab and co Alemtuzumab Autres Traitement formes SP/PP AMM: Bétaféron, Rebif si poussées persistent (SP) Essai clinique: Endoxan IV mensuel Utilisés dans de nombreux centres: Endoxan; methotrexate AMM SCI (SEP confirmée par IRM): Bétaféron, Avonex, Copaxone (en cours). Extavia SEP R: Avonex, Bétaféron, Rebif, Copaxone, Extavia SEP SP: Betaféron, Rebif si poussées, Extavia SEP actives et agressives : Tysabri, ELSEP, Gilenya

Traitement réparateur: la prochaine étape Ac anti LINGO Greffes de cellules