Les traitements du diabète

27 mars 2014 DE COUX Solène L3 Hormonologie-Reproduction Pr Valero 10 pages CR12 HORMONOLOGIE REPRODUCTION Les traitements du diabète Plan Les traitements du diabète A. Prise en charge non médicamenteuse B. Les antidiabétiques oraux I. Les insulino-sensibilisants II. Les insulino-secréteurs III. Les antidiabétiques, le système incrétines C. Les antidiabétiques injectables I. Le système incrétine II. les insulines A. Prise en charge non médicamenteuse La prise en charge non médicamenteuse doit toujours être associée aux traitements médicamenteux. C'est souvent le 1er traitement dans le diabète de type 2, Il faut mettre en place une diététique équilibrée et adaptée au type de diabète, lutter contre la sédentarité avec une activité physique adaptée (>3h par semaine), On insiste aussi sur l'éducation thérapeutique du patient. 1/10

B. Les antidiabétiques oraux I. Les insulino-sensibilisants Les Biguanides HORMONOLOGIE REPRODUCTION Les traitements du diabète C'est le traitement de première intention du diabétique de type II. Mode d'action : cela a un effet sur la mitochondrie et une stimulation de la voie AMPkinase. Cela diminue la production hépatique de glucose par diminution de la néoglucogénèse. Les biguanides augmentent la sensibilité musculaire a l'insuline et favorisent la captation par le muscle du glucose par augmentation de GLUT4. Dénomination commune internationale (DCI) et nom commercial : _ Metformine Glucophage : 500 ; 850 ; 1000 mg Stagid : 700 mg (mais 280 mg de metformine) Se prend en plusieurs prises : 1 à 3 par jour. Ce médicament a une élimination rénale. Effets secondaires : Troubles digestifs (diarrhées notamment) qui peuvent être minimisés en augmentant les doses progressivement. _Insuffisance hépatique _ Toute maladie aiguë ou chronique qui peut entraîner une hypoxie : insuffisance respiratoire, cardiaque, état de choc... _ Insuffisance rénale : Clairance créatinine : 30 à 60 ml/min : on donne une demi-dose Clairance créatinine : <30 ml/min : arrêt _Grossesse et allaitement : non recommandé Précautions d'emploi : _ Quand les patients doivent avoir une anesthésie générale ou ont une affection intercurrente sévère ou vont recevoir une injection de produit de contraste iodé : ils doivent arrêter la metformine avant (48 heures) ou juste avant l'injection d'iode mais a ce moment là la reprise se fait 48 heures après l injection (suite a un contrôle de la fonction rénale). A ce moment on peut faire un passage a l'insuline temporaire. Le risque est l'acidose lactique, très rare mais grave. C'est le traitement de première intention après les mesures hygiéno-diététiques dans le diabète de type 2 car : _ Il ne donne pas d'hypoglycémie _ Il a un effet neutre ou légèrement favorable sur le poids (contrairement a d'autres traitements antidiabétiques). 2/10

Les glitazones (on ne l'utilise plus en France, il est interdit) Mode d'action : _ Agoniste PPAR-gamma (Peroxisome proliferator activated receptor) _ Action principale sur le tissu adipeux (différentiation de petits adipocytes) _ L'objectif principal est de faire diminuer le taux d'acides gras circulants et donc une amélioration du profil sécrétoire des adipocytes (adipocytokines). L'excès d'acides gras favorise l'insulinorésistance donc en le faisant diminuer on favorise la sensibilité à l'insuline. _ Diminution de la production hépatique de glucose _ Augmentation de l'insulino-sensibilité musculaire (augmentation de la captation de glucose musculaire) DCI et nom commercial : _ Rosiglitazone (Avandia) : retiré du marché en France car il cause une augmentation des risques cardiovasculaires _ Pioglitazone (Actos) : retiré du marché car il augmente les risques de cancer de la vessie Les inhibiteurs des alpha-glucosidases : Mode d'action : Les alphaglucosidases permettent la digestion des glucides alimentaires. C'est pourquoi leurs inhibiteurs entrainent : _ Ralentissement de l absorption intestinale des glucides _ Diminution du pic d'hyperglycémie post-prandiale DCI et nom commercial : _ Acarbose (Glucor) : 50 et 10 mg _ Miglitol (Diastabol) : 50 et 10 mg _ 1 à 3 par jour (pendant le repas) _ Élimination fécale pour le Glucor _ Élimination rénale pour le Diastabol Effets secondaires : On observe des troubles digestifs (ballonnements, gaz notamment, diarrhées) minimisés en augmentant les doses progressivement. _ Toutes les affections chroniques du tube digestif _ Insuffisance rénale sévère lorsque la clairance de créatinine est <25 ml/min. Caractéristiques cliniques : _ Effet hypoglycémiant modéré (c'est pour ça qu'il est assez peu prescrit, on utilise la metformine en première intention) 3/10

_ Pas d'hypoglycémie _ Effet neutre ou légèrement favorable sur le poids II. Les insulino-sécréteurs Les sulfamides hypoglycémiants : Mode d'action : agissent sur recepteur K+/ATPdépendant _ Multiprises : Glibenclamide (Daonil) : en 3 prises par jour Glipizide : en 3 prises par jour _ Monoprise : Gliclazide :(Diamicron) 1 fois par jour Glimépiride (Amarel): 1 fois par jour _ A durée d'action moyenne ou longue _ Élimination rénale et hépatique. Effets secondaires : _ Risque d'hypoglycémies avec ces traitements _ Prise de poids _ Insuffisance hépatique _ Insuffisance rénale sévère (Ces médicaments peuvent provoquer des hypoglycémies prolongées notamment chez le sujet âgé insuffisant rénal) _ Grossesse, allaitement (tous les antidiabétiques oraux sont contre-indiqués pendant la grossesse) 4/10

Les glinides DCI et nom commercial : _ Répaglinide (Novonorm) : généralement avant chaque repas. Le mode d'action est le même que les sulfamides hypoglycémiants. _ Demi-vie courte _ Élimination essentiellement hépatique (on peut donc l'utiliser chez les insuffisants rénaux) _ Insuffisance hépatique _ Grossesse, allaitement III. Les antidiabétiques, le système incrétine Chez les diabétiques de type 2, le GLP1 est secrété en trop petites quantité. Physiologiquement sa demi vie est très courte car très rapidement dégradée par le DPP-IV. Les laboratoires ont alors développé des inhibiteurs cette l'enzyme qui dégrade le GLP1. Les incrétino-modulateurs : Mode d'action : _ Inhibition de la DPP-IV 5/10

DCI et nom commercial : HORMONOLOGIE REPRODUCTION Les traitements du diabète _ Sitagliptine (Januvia ou Xélévia) _ Vildagliptine (Galvus) _ Saxagliptine (Onglyza) Ces médicaments se prennent en une ou deux fois par jour. L'élimination à la fois rénale et hépatique Précautions d'emploi : Il est conseillé de diminuer les doses en cas d'insuffisance rénale. _ Grossesse, et allaitement Caractéristiques cliniques : Les incrétines ne font secréter de l'insuline que si la glycémie est élevée. _ Pas d'hypoglycémies avec ce traitement _ Effet neutre sur le poids C. Les antidiabétiques injectables I. Le système incrétine Les incrétino-mimétiques : Nous venons devoir que l'on peut inhiber avec certaines molécules l'enzyme qui dégrade le GLP-1 dans le but d'augmenter sa quantité. Nous allons voir maintenant que nous pouvons aussi apporter des analogues du GLP-1. Mode d'action : _ Analogues du GLP1 insensibles à l'action de DPP-IV (enzyme qui dégrade le GLP1). DCI et nom commercial : _ Exénatide (Byetta) : 2 injections sous-cutannée/jour _ Liraglutide (Victoza) : 1 injection sous-cutannée/jour La pharmacocinétique des deux molécules est différente, ce qui explique que pour l'une on a deux injections et pour l'autre une seule. En effet le Byetta a un pic rapide, puis redescend, alors que le victoza a une libération plus continue (une injection par jour) _ Elimination rénale (pour le byetta. On ne sait pas trop comment est éliminé le Victoza). 6/10

Le byetta est synthétisé à partir de la salive d'un lézard. Cette forme a la caractéristique de ne pas etre dégradé par la DPP-IV car les acides aminés sont légèrement différents, cette forme a moins de 50 % d'homologie avec le GLP1 humain. Autre solution : Viectoza on modifie un acide aminé du GLP1, et on lui accroche un acide gras qui va masquer le site de dégradation,ce qui va le rendre non dégradable par la DPP-IV tout en conservant une homologie proche de 97%. Effets secondaires : _ Troubles digestifs (nausées, vomissements) minimisés en augmentant les doses progressivement. Il y a plus d'effets secondaires avec le byetta qu'avec le Victoza car la libération est différente. _ Insuffisance rénale sévère : clairance créatinine : < 30 ml/min (byetta) _ Insuffisance rénale modérée : clairance créatinine : <60 ml/min (Victoza) _ Grossesse et allaitement Caractéristiques cliniques : _ Pas d'hypoglycémie _ Effet favorable sur le poids Traitement : II. Les insulines Les insulines sont utilisées comme traitement pour : _ Le diabète de type 1 _ Le diabète de type 2 devenu insulino-requérant _ Contre indication aiguë ou chronique des autres traitements du diabète (insuffisance rénale terminale, grossesse...) car il n'y a jamais de contre-indication à l'insuline. 7/10

En association avec : _ Les mesures hygiéno-diététiques _ Une auto surveillance (lecteur de glycémie, carnet) _ Une éducation thérapeutique _ Un suivi médical régulier Sécrétion physiologique d'insuline : Chez l'individu normal, en période de jeune le corps produit une petite quantité d'insuline, c'est l'insuline basale. Puis au moment des repas il y a un pic pour éviter l'hyperglycémie postprandiale. On essaie de reproduire ce schéma avec les injections d'insuline. On essaie d'avoir un niveau d'insuline basal, en libération sur 24h, et de l'insuline rapide au moment des repas. Pour cela on dispose de nouvelles insuline qui ont révolutionné la prise en charge du diabète : la Lantus et la Lévémir a) Analogues lents de l'insuline LANTUS C'est le premier analogue de l'insuline d'action prolongée. Les laboratoires ont modifié des acides aminés à partir d'insuline humaine pour rallonger sa durée de vie et pour obtenir une action prolongée. On fait une injection d'une solution acide (ph4) d'insuline. Il y a précipitation de Lantus dans le tissu souscutané (ph neutre 7,4). Le fait que le ph soit neutre dans la zone d'injection va faire que l'insuline va s agréger. On a ensuite une dissolution lente des héxamères libres de Lantus à partir du dépôt (agrégats stabilisés). On obtient donc une action prolongée d'environ 24h. Lévémir C'est un analogue de l'insuline d'action prolongée. Pour le créer, les laboratoires rajoutent un acide gras sur la molécule normale d'insuline. Ce la va retarder le passage dans la circulation de l'insuline. L'insuline qui se trouve dans le sang, par le biais de l'acide gras, va se fixer à l'albumine et cela va augmenter sa durée d'action dans le sang. Par contre sa durée d'action est de 10-12h donc moins longue que la Lantus. 8/10

Analogues lents de l'insuline : b) Analogues rapides de l'insuline Il existe 3 analogues rapides de l'insuline : _ Humalog _ Novorapid _ Apidra Pour ces 3 analogues, la structure tient seulement a des changements d'acides aminés pour leur permettre d'agir plus vite. Leurs caractéristiques sont les mêmes (temps d'action, durée etc...) Avec ces nouvelles insulines le pic d'insuline est beaucoup plus important, beaucoup plus rapide et dure beaucoup moins longtemps. Les patients doivent faire leur injection juste avant le repas. Cela agit très vite et l'effet disparaît au bout de 3-4 heures. L'objectif est de reproduire le le schéma basal-bolus. Avoir une piqûre qui tienne 24h et une piqûre d'analogue rapide avant chaque repas. En général les patients font Soit une piqûre qui tient 24h (Lantus) et une piqûre d'analogue rapide au moment de chaque repas (4 injections par jour) Soit deux piqûres de Lévémir matin et soir et des injections d'analogue rapide au moment de chaque repas (5 injections par jour). La plupart des patients diabétiques utilisent ce type de méthode. 9/10

Autre possibilité : Pompe externe à insuline La pompe libère un débit de base de façon continue et au moment des repas le patient appuie sur un bouton et injecte un bolus pour le repas. Il n'y a plus d'injection a faire. Il faut changer le cathéter tous les 3-4 jours. Pompe à insuline implantée dans le péritoine Le patient est opéré, on pose la pompe dans le péritoine. Il y a une réserve d'insuline qui est reliée par une télécommande. L'avantage c'est que comme c'est délivré en intra-péritonéal, le mode d'action est plus physiologique que quand on fait en sous-cutané. Mais il faut changer la pompe de temps en temps. 10/10