ANTICOAGULANTS ET ANTI AGREGANTS EN UROLOGIE

ANTICOAGULANTS ET ANTI AGREGANTS EN UROLOGIE Origine du texte Journal Auteur : Progrès en Urologie (1997), vol 7,pages 326-332 Elisabeth VERDY, Service d Hématologie Biologique, Hôpital Tenon, Paris, France Revue du Praticien ( 2001 ) DR Daphne DELSART, DR Valerie CHAMBEFORT, PR herve DECOUSUS Unité de pharmacologie clinique, service de médecine interne et thérapeutique, CHU, h6pital de Bellevue, 42055 Saint-Etienne Cedex 2. Résumé Rôle des anticoagulants Plan Les anticoagulants sont largement utilisés dans le traitement préventif de la maladie thrombo-embolique (en particulier dans la période post-opératoire) et dans le traitement curatif des thromboses veineuses constituées. Deux grandes classes d anticoagulants sont actuellement disponibles : les héparines (héparine standard, héparines de bas poids moléculaire) et les antivitamines K. Le choix de l anticoagulant doit tenir compte du contexte clinique (traitement préventif ou curatif) mais également des propriétés pharmacologiques et pharmacocinétiques de l anticoagulant. L instauration d un tel traitement impose une surveillance biologique adaptée à l anticoagulant Les thromboses artérielles et veineuses constituent une cause importante de mortalité. Ce fait explique les nombreuses recherches fondamentales actuellement développées tant pour la compréhension de leurs mécanismes que pour le développement de nouveaux moyens thérapeutiques. Rôle curatif Dans le cadre du traitement curatif d une thrombose, à côté du traitement chirurgical propre à certaines localisations: angioplastie - pontage - thrombectomie..., le traitement médical garde une place prépondérante. Celui-ci fait le plus souvent appel aux héparines qui interfèrent avec la coagulation en la ralentissant et qui donc, limitent l extension du caillot. Les traitements thrombolytiques, qui lysent le ou les caillots formés, sont principalement utilisés dans l infarctus du myocarde bien qu ils aient été prescrits avec succès dans d autres indications. Rôle préventif Dans le cadre du traitement préventif (prévention primaire : prévention de la thrombose ou secondaire: prévention de la rethrombose), outre les héparines, 2 grandes classes de médicaments sont utilisées: les antiagrégants plaquettaires et les antivitamines K. 1. Les héparines 2. Les antiagrégants plaquettaires 3 Quant aux AVK, ils font l objet d un texte tiré des documents édités par l AFSAPS. 1

LES HEPARINES Plan I - Structure et mode d action II - Héparine te prévention des thromboses veineuse III Héparine et traitement des thromboses veineuses IV - Contre Indications, Effets indésirables I - Structure et mode d action Plan 1. Structure et pharmacologie des héparines 2. Mode d action 1. Structure et pharmacologie des héparines Les 2 variétés Il existe 2 variétés d Héparine Les HNF : Héparines non fractionnées Les HBPM : Héparines de bas poids moléculaires Structure de l HNF L héparine non fractionnée (HNF) est un polysaccharide sulfaté naturel, extrait industriellement de l intestin de porc ou du poumon de bœuf. Elle est composée de molécules dont le poids moléculaire varie de 3000 à 30000 daltons, pour un poids moyen de 15000 daltons. Nom commercial : Héparine@, Calciparine@, Cuthéparine@ Structure des HBPM Les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) sont préparées à partir de l HNF, par dépolymérisation des fragments de haut poids moléculaire. Leur poids moléculaire moyen est d environ 5000 daltons ( 2000 10000 d.). Nom commercial : Fragmine@, Fraxiparine@, Lovenox@, Clivarine@, Innohep@ 2

Prescription des héparines 1. Héparine non fractionnée L'héparine non fractionnée doit être prescrite en unités internationales. Si autrefois l'activité spécifique de l'héparine non fractionnée était de 100 UI/mg, elle est aujourd'hui comprise entre 150 et 200 UI/mg. Il y 2 erreurs de prescription à ne pas commettre Prescrire l'héparine en mg car l'activité spécifique (nombre d'unités par mg) des préparations commerciales utilisées n'est jamais mentionnée sur les flacons. Prescrire en concentration (nombre d'unités par ml) car elle varie selon les préparations. 2. Héparines de bas poids moléculaire Plusieurs héparines de bas poids moléculaires sont actuellement disponibles et utilisées en France à doses préventives ou curatives avec des modes de présentation très différents 3

1. Structure et pharmacologie des héparines ( suite) Pharmacologie et métabolisme des HNF Bio disponibilité Elle est de 30% La demi-vie La demi-vie d'élimination moyenne est d'environ 1 h 30 min après injection intraveineuse 2 h après injection sous-cutanée. Celle-ci peut être allongée en cas d'augmentation de posologie ou diminuée en cas de phénomène thrombotique par consommation. Dégradation L'élimination se fait par dégradation hépatique et l'inactivation est réalisée par le système réticulo-endothélial, le facteur 4 plaquettaire et le fibrinogène. Ce processus peut se trouver saturé en cas de posologies élevées, ce qui explique alors l'augmentation de la demi-vie. Aux doses habituellement prescrites, le système n'est pas saturé. Excrétion L'excrétion se fait par voie urinaire sous forme inactivée. II n'y a donc pas d'accumulation en cas d'insuffisance rénale. Métabolisme des HBPM Biodisponibilité Elle est de 90% La demi-vie Elle est de 3 à 4 heures Excrétion contrairement à l'héparine non fractionnée, l'élimination est rénale avec un risque d'accumulation en cas d'insuffisance Standardisation des unités Les HBPM ont été initialement développées en l absence de standardisation quant à leurs unités et chaque firme a utilisé un système d unité différent: Unité anti Xa IC (Institut Choay) pour la Fraxiparine, mg pour le Lovenox@ et Unité anti Xa pour la Fragmine@ et la Clivarine@. Actuellement, les unités propres à chaque fabricant ont été converties en unités internationales (UI) exprimées en UI anti Xa: 1 U anti Xa IC de Fraxiparine@ = 0.40 UI antixa, l mg de Lovenox@ = 100 UI anti Xa, Fragmine@ et Clivarine@ 4

2. Mode d action Mécanismes communs de l anticoagulation des héparines ( cf. Tableau 1) Le principal mode d action des Héparines sur la coagulation est l inactivation des sérines protéases. In vivo, l héparine se fixe à l antithrombine III (ATIII), son principal cofacteur, qui est un inhibiteur physiologique de la coagulation. L action inhibitrice de l ATIII est considérablement majorée par la présence d héparine. Un complexe inactif:atiii-sérine protéase (XIIa, XIa, IXa, Xa, IIa) se forme. L inactivation accélérée des sérines protéases ralentit donc la coagulation. Les particularités d action dans la coagulation de chaque variétés Les chaînes d'héparine dont le poids moléculaire est supérieur à 5 400 d inhibent aussi bien le facteur Ila (thrombine) que le facteur Xa, tandis que celles dont le poids moléculaire est inférieur à 5 400 d inhibent exclusivement le facteur Xa. La proportion de chaînes dont le PM est supérieur à 5400d, varie selon le type d HBPM Ainsi : les HNF ont une activité équivalente anti Xa et anti IIa les HBPM ont donc une activité anti Xa équivalente aux HNF (mais pas équivalente entre elles) et une l activité anti IIa moindre Cette différence de mode d action était très en faveur de l utilisation des HBPM dans la prévention de la thrombose puisque l activité anti Xa était considérée comme responsable de l effet antithrombotique alors que l activité anti IIa aurait plus un effet anticoagulant (donc responsable du risque hémorragique). Remarque 1 : Pour les HNF, un 2ème cofacteur (Héparine Cofacteur II : HCII) est reconnu à l héparine, son action inhibitrice se limite à la thrombine. Remarque 3 :Ces particularités pharmacologiques expliquent cependant qu un traitement par les HBPM ne puisse être surveillé par le TCA mais uniquement sur le dosage de l activité anti Xa comme nous le reverrons. 5

Tableau 1. Mode d action de l héparine non fractionnée. * Inhibition par l AT III, cofacteur de l héparine. Système contact activé XII - XI - PK KHPM * VIII a Ca+ + Ph IXa * Va * Xa Ph Ca++ FT Ca++ VII a I I Thrombine * I Fibrine Soluble Ca++ XIII a * Fibrine Insoluble 6

II - Héparine et prévention de la thrombose veineuse Plan 1. Notions générales 2. Conditions et surveillance d un traitement héparinique 3. Traitement préventif pour les risques élevés 4. Traitement préventif pour les risques modérés 1. Notions générales Intérêt d un traitement préventif Plusieurs conférences et groupes de travail ont étudié ce problème Conférence de consensus ont été organisées en 1991 (Française en mars 1991 à Paris, Européenne en novembre 1991 à Windsor) sur la prévention de la maladie thrombo-embolique. Conférence de Paris, organisée par l AP-HP, s adressait plus particulièrement à la période post-opératoire en chirurgie générale, gynécologique et orthopédique. La même année, le Groupe d Etudes sur l Hémostase et la Thrombose (GEHT) communiquait ses recommandations sur l utilisation des traitements antithrombotiques [2]. La prescription d un traitement anticoagulant héparinique, en milieu chirurgical, doit prendre en compte plusieurs éléments: l évaluation du risque thrombotique encouru par l opéré et donc le bénéfice attendu de la mise en route d un traitement héparinique. les contre-indications d un tel traitement et ses complications potentielles: hémorragies, thrombopénie induite, etc. le coût de ce traitement. 7

2. Conditions préalables à un traitement héparinique Bilan préalable Avant d entreprendre un traitement anticoagulant par l HNF ou l HBPM, il est indispensable de s assurer de l intégrité de l hémostase par la réalisation d un TCA, d un TQ d une numération plaquettaire : En cas d anomalie d un des tests, un bilan biologique plus poussé, à visée étiologique est indispensable. Conduite à tenir si le bilan est anormal L (les) anomalie(s) observée(s), peut(vent) induire une tendance hémorragique : elles constitue(ent) parfois une contreindication à la mise en route d un traitement anticoagulant; il est, dans ce cas, préférable de prendre l avis d un hématologiste. ne pas s accompagner de complications hémorragiques (déficit en facteur XII, prékallicréine ou kininogène de haut poids moléculaire) être associée à des phénomènes thrombotiques (anticoagulant circulant de type anti phospholipidique: anticoagulant lupique). Dans ces 2 derniers cas, la mise en route d un traitement anticoagulant n est évidemment pas contre-indiquée mais le mode de surveillance est particulier comme nous le reverrons pour les HNF car le TCA est spontanément allongé. 8

3. Traitement préventif pour les risques élevés Traitement par HNF Dose Pour les HNF, la dose administrée par voie sous cutanée, en 2-3 injections 5.000 UI, Surveillance Elle doit être adaptée de façon à obtenir un allongement modéré du TCA ( 1,2 à 1,3 fois le temps du témoin) si le prélèvement est réalisé à mi chemin entre 2 injections. Traitement par HBPM Les HBPM ont également fait la preuve de leur efficacité dans cette indication. Dose Une dose fixe, administrée par voie sous cutanée, en une injection, est de 40 UI/Kg/j pour la Fraxiparine@, de 40 mg/j pour le Lovenox@, de 5000 UI/j pour la Fragmine@ de 3500 UI/j pour la Clivarine@. De 4500 UI/j d Innohep@ Surveillance Il n est pas utile de surveiller un traitement préventif par les HBPM sauf : si le patient associe un risque thrombotique et hémorragique (le patient est classé en risque élevé de thrombose mais associe un risque hémorragique lié à l acte opératoire par exemple), si le patient présente une insuffisance rénale (demi-vie des HBPM augmentée), s il présente une importante surcharge pondérale. Horaire de la première injection Durée du traitement La première injection est le plus souvent réalisée 12 heures avant l acte opératoire. La durée du traitement est fonction de l importance du ou des facteurs de risque et de la reprise d une mobilisation complète du patient. Si le traitement doit être poursuivi, un relais par les antivitamines K sera le plus souvent réalisé vers le 6 ème -7 ème jour post opératoire afin d éviter la survenue des thrombopénies induites par l héparine. 9

4. Traitement préventif pour les risques modérés Traitement par HNF Les HNF sont utilisées à la dose de 5000 UI 2 fois par jour par voie sous-cutanée.. Traitement par HBPM Durée Horaire de la première injection Surveillance L efficacité des HBPM est maintenant bien établie dans cette indication. Le traitement consiste en une injection sous cutanée par jour 3000 UI Fraxiparine@, 20 mg Lovenox@, 2500 UI Fragmine@, 1750 UI Clivarine@). 2500 UI Innohep@ Les doses préconisées sont celles qui ont été déterminées à la suite d essais cliniques et qui sont conseillées par le fabricant. La durée du traitement est le plus souvent limitée à la période durant laquelle le patient ne se mobilise pas. Il est recommandé de réaliser la première injection 2 à 4 heures avant l acte opératoire.. En préopératoire, l injection des HNF ou des HBPM n est pas admise par tous ; cette pratique n a pas été évaluée par la conférence de consensus. Il n est toutefois pas recommandé d utiliser l anesthésie rachidienne lorsque des anticoagualnats sont utilisés avant la ponction Aucune surveillance biologique ne se justifie habituellement pour le traitement préventif des risques modérés si la période d anticoagulation n excède pas 5-6 jours. Au delà de cette durée, une surveillance de la numération plaquettaire est indispensable (au moins 2 fois par semaine). 10

III - Héparines et traitement médical d une thrombose veineuse profonde Introduction Plan En l absence de contre indication aux héparines, le traitement médical d une thrombose veineuse profonde constituée fait appel aux HBPM ou HNF qui visent à empêcher l extension du caillot formé. 1. La surveillance des traitements curatifs 2. Traitement par les HNF 3 Traitement par les HBPM 4. Relais héparine antivitamine K 1. La surveillance des traitements curatifs Surveillance de traitement par HNF Le moyen Le contrôle de l'efficacité du traitement repose sur la mesure du temps de céphaline activée ou surtout de l'héparinémie (mesure de l'activité anti-xa) Le moment En I.V. Le contrôle doit être effectuée 6 h après la mise en route de la perfusion et contrôlée 6 h après chaque changement de posologie. En effet, il est très probable que le taux de récidives précoces est directement lié à la rapidité d'efficacité du traitement anticoagulant. Le contrôle est ensuite réalisé au moins une fois par jour. En Sous cutanée En cas d'injection sous-cutanée, le prélèvement doit s'effectuer à mi-distance entre 2 injections Le résultat souhaité Pour le TCA La zone thérapeutique pour le temps de céphaline activée se situe entre 1,5 et 2,5 fois le témoin. L héparine non fractionnée a l'inconvénient de nécessiter une adaptation posologique car il existe une grande variabilité inter- et intra-individuelle. Elle présente cependant l'avantage de ne pas s'accumuler en cas d'insuffisance rénale. La sensibilité des réactifs utilisés pour effectuer la mesure du temps de céphaline activée varie cependant de façon très importante d'un laboratoire à un autre, ce qui constitue un problème majeur, source d'accidents thérapeutiques potentiellement graves par sur- ou sous dosage. Des niveaux très différents d'héparinémie peuvent en effet correspondre à une même valeur de temps de céphaline activée suivant le réactif utilisé. Pour l héparinémie Il est donc plutôt conseillé de surveiller si possible le traitement par l'héparinémie (zone thérapeutique située entre 0,3 et 0,7 U/mL), particulièrement en cas d'inefficacité biologique (temps de céphaline activée qui ne s'allonge pas) ou d'inefficacité clinique. Au départ, il convient de demander au laboratoire les zones thérapeutiques pour le réactif du temps de céphaline activée utilisé, zones qui doivent correspondre à une héparinémie entre 0,3 et 0,7 U/mL. 11

1. La surveillance des traitements curatifs ( suite ) Surveillance de traitement par HBPM Quelle que soit la posologie, contrairement à l'héparine non fractionnée, il n'est pas nécessaire de faire d'adaptation posologique par l'activité anti-xa du fait d'une moindre variabilité inter- et infra-individuelle. Le moyen Toutefois, l'héparinémie par la mesure de l'activité anti-xa peut s'avérer utile dans certains cas, pour dépister un surdosage ou un risque hémorragique (insuffisance rénale, sujet très âgé, obésité). Le moment Le prélèvement devant être effectué entre la 3e et la 4e h après l'injection, au minimum 2 j après le début du traitement. Résultat attendu La zone thérapeutique, qui n'est pas validée, se situerait entre 0,5 et 1 UI anti-xa/ml selon les héparines de bas poids moléculaires, Surveillance commune à toutes les héparines : la numération plaquettaire La numération plaquettaire permettra de surveiller l apparition d une thrombopénie induite par l héparine qui impose l arrêt du traitement. Cette thrombopénie survient habituellement entre le 6ème et le 25ème jour du traitement. Cette thrombopénie serait plus fréquente avec les HNF mais une surveillance bi hebdomadaire de la numération plaquettaire s impose en cas de traitement héparinique quel que soit le type d héparine utilisée: HNF et HBPM. 2. Traitement par HNF Mode d administration Si le traitement par HNF est préféré, une perfusion intra veineuse continue avec seringue électrique reste la méthode la plus souvent utilisée, en début de traitement, du fait de sa plus grande maniabilité pour l équilibration du traitement. Dose initiale Contrôle La dose moyenne utilisée en première intention est de 500 à 600 UI/kg/j ; elle peut être précédée d un bolus de 50 UI/kg (le recours au bolus n est, pour certains, réservé qu aux cas de thrombose veineuse proximale avec risque d embolie pulmonaire). Un premier contrôle biologique est effectué 4 à 6 heures après le début de la perfusion et peut conduire à un changement de posologie. 12

3. Traitement par HBPM L AMM pour les HBPM Les HBPM ont maintenant fait la preuve de leur efficacité dans le traitement curatif : Compte tenu de la très grande biodisponibilité des HBPM, la voie sous cutanée peut être utilisée d emblée. 3 HBPM ont actuellement l AMM dans le traitement curatif des thromboses veineuses profondes: Fragmine@, Fraxiparine@ et Lovenox@. Mode d administration Le traitement consiste en 2 injections sous cutanées par jour Posologie HBPM Posologie Fraxiparine 0,1 ml/10 kg x 2/j Fraxodi* 0,1 ml/10 kg/j Fragmine 100 UI/kg x 2/j Innohep* 175 UI/ kg /j* Lovenox 10 mg/10 kg x 2/j Clivarine 71 UI/kg x 2/j * 1 seule injection par jour produit concentre. Surveillance La surveillance biologique repose sur le dosage de l activité anti Xa réalisée 3 à 4 heures après une injection. Habituellement, lorsque la posologie «correcte» est obtenue, elle est remarquablement stable. Dans les situations à haut risque hémorragique de par l acte opératoire, il peut parfois être utile de recontrôler cette activité. Avantages des HBPM Une méta analyse rapportée par HIRSH et coll. [3] montre que les récidives de thrombose et les complications hémorragiques sont moindres avec les HBPM comparées à celles observées avec les HNF. Les thrombopénies semblent également moins fréquentes mais ne permettent toutefois pas la suppression de la surveillance de la numération au delà du 5ème- 6ème jour de traitement., 13

4. Relais héparine - anti vitamines K Date L attitude est la même qu il s agisse d une HNF ou d une HBPM. Elle consiste à introduire très précocément en milieu médical les antivitamines K (J1 ou J2) afin d éviter la survenue des thrombopénies. Toutefois en milieu chirurgical, les AVK ne seront introduits qu après reprise du transit intestinal et ablation des drains. Rappel : Si le traitement héparinique doit être poursuivi au delà du 5ème jour, une surveillance de la numération plaquettaire bi hebdomadaire s impose. Relais de l héparino - thérapie 1. Situation habituelle : L héparine doit être maintenue à dose inchangée pendant toute la durée nécessaire, c est à dire jusqu à ce que l'inr soit dans la zone thérapeutique recherchée pendant 2 jours consécutifs, en raison du temps de latence de l action anticoagulante des antivitamines K, 2. Relais en cas de thrombopénie induite pas les héparines : En cas de thrombopénie induite par l héparine (TIH de type II), il est déconseillé d introduire précocement les AVK dès l arrêt de l héparine en raison du risque d hypercoagulabilité par baisse précoce de la protéine S (anticoagulante). Les AVK ne seront administrés qu après la mise en route des antithrombines (danaparoïde ou hirudine) 14

IV Contre indications, effets indésirables 1. Les contre indications Les contre indications médicales Les principales contre-indications sont identiques pour les héparines de bas poids moléculaire et l héparine non fractionnée : les antécédents de thrombopénie induite par l héparine, la diathèse hémorragique, l hémorragie en cours et enfin classiquement l endocardite infectieuse.. En cas d insuffisance rénale sévère avec une clairance de la créatinine < 30 ml/min, les héparines de bas poids moléculaire sont contre-indiquées en curatif et déconseillées en préventif. Les gestes interdits Sont contre-indiquées en cas de traitement héparinique les ponctions artérielles la péridurale 15

2. Les effets indésirables Plan Seront abordées 1. Hémorragies 2. Thrombopénies 3. Manifestations dermatologiques 4. Réactions allergiques 5. Ostéoporose 6. Perturbations métaboliques 1. Hémorragies Fréquence Au cours du traitement curatif, la fréquence des accidents hémorragiques graves est d'environ 5 %. Circonstances de survenue Ces accidents peuvent survenir dans des circonstances diverses le plus souvent par surdosage par erreur thérapeutique (injection biquotidienne des formes concentrées prévues pour une seule injection/j, durée du traitement au delà de 10 j, accumulation des héparines de bas poids moléculaires lors d'une insuffisance rénale sévère...) ou après des gestes agressifs (ponctions artérielles ou biopsies). Traitement Le sulfate de protamine neutralise complètement l'activité du facteur IIa mais incomplètement l'activité du facteur Xa. Il est donc plus difficile de neutraliser l'effet des héparines de bas poids moléculaire que celui de l'héparine non fractionnée. Pour neutraliser 100 UI d'héparine non fractionnée, il faut 1 mg de sulfate de protamine. Des réactions rares mais sévères d'intolérance avec bradycardie et hypotension sont décrites, ainsi que des réactions anaphylactiques chez un patient déjà sensibilisé. Pour toutes ces raisons, cet antidote est très rarement utilisé. 16

2. Les effets indésirables ( suite) 2. Thrombopénie Définition Elle est définie par un chiffre plaquettaire < 100 000 et (ou) une chute relative des plaquettes de 30 à 50 % sur 2 numérations successives. Les de 2 types de thrombopénie la thrombopénie apparaissant dès les premiers jours de traitement ou thrombopénie de type I qui reste modérée, disparaît à la fin de la première semaine et est sans conséquence clinique; la thrombopénie de type II dite thrombopénie induite par l'héparine (TIH). La thrombopénie de type II Celle-ci est d'origine immuno-allergique et s'exprime beaucoup plus souvent par des thromboses artérielles ou veineuses (apparition d'une thrombose ou aggravation d'une thrombose déjà présente) que par des hémorragies. Aussi, tout accident thrombotique survenant sous héparine doit immédiatement faire évoquer la thrombopénie induite par l'héparine. Elle arrive plus souvent sous héparine non fractionnée que sous héparine de bas poids moléculaire. Elle apparaît essentiellement entre le 5e et le 21e j suivant l'instauration du traitement héparinique avec un pic de fréquence au l0 ème j, mais elle peut apparaître plus tôt en cas de traitement antérieur et après le 21e j en cas de traitement prolongé par héparine de bas poids moléculaire. Toute forte suspicion de thrombopénie induite par l'héparine doit faire arrêter immédiatement l'héparinothérapie en cours et faire demander les tests biologiques de confirmation 3. Manifestations dermatologiques - 4. Réactions allergiques Il s'agit le plus souvent d'urticaire voire de nodules et exceptionnellement de nécroses cutanées au point d'injection. Sur le plan biologique, il s'y associe parfois une éosinophilie importante. Les réactions d hypersensibilité à l héparine sont très rares. Les symptômes principalement retrouvés sont : le bronchospasme, les conjonctivites, les rhinites, la tachycardie et l hypertension, les manifestations les plus sévères étant l œdème angioneurotique et le choc allergique. Sur le plan biologique, il peut s y associer également une hyperéosinophilie. 5. Ostéoporose Des phénomènes d'ostéoporose ont été constatés parfois lors de traitement au long cours par héparine, particulièrement au cours de la grossesse. Les héparines de bas poids moléculaire exposeraient moins à ce risque que l'héparine non fractionnée 6. Perturbations métaboliques Le traitement par héparine peut entraîner un hypo-aldostéronisme responsable d'hyperkaliémie rarement sévère, sauf en cas d'association à des thérapeutiques hyperkaliémiantes. Il est souvent observé une augmentation des transaminases réversible à l'arrêt du traitement et sans aucune conséquence clinique. 17

LES ANTIAGREGANTS PLAQUETTAIRES Mécanisme d action (1997) Le mécanisme d action des antiagrégants plaquettaires est complexe car les cibles biologiques sont variables suivant l agent antiagrégant. L acide acétyl salicylique - AAS - (Aspirine) et la ticlopidine (Ticlid@) sont les plus utilisés car ils ont fait la preuve de leur efficacité antithrombotique en pathologie artérielle. De nombreux antiagrégants sont à l heure actuelle en cours d étude. L AAS inhibe de façon irréversible la cyclo oxygénase des plaquettes. Cette cyclo oxygénase est une enzyme indispensable à la synthèse de thromboxane A2, agent agrégant plaquettaire et vasoconstricteur. La production de thromboxane A2 sera bloquée chez les patients sous AAS. La plaquette ne sera donc plus capable d exercer sa fonction hémostatique pendant 8 à 10 jours (durée de vie de la plaquette). La ticlopidine inhibe l agrégation des plaquettes induite par l ADP. L effet disparaît 4 à 8 jours après l arrêt du traitement. Le dipyridamole ( Persantine@) inhibe la phosphodiestérase plaquettaire et augmente la teneur plasmatique en adénosine qui est un inhibiteur de l agrégation plaquettaire et un vasodilatateur. Parfois associé à l aspirine, l intérêt de cette association est discuté. Indications Antiagrégants et intervention chirurgicale Les antiagrégants plaquettaires ne sont pas recommandés dans la prévention de la maladie thrombo-embolique post-opératoire. Ils sont principalement utilisés en pathologie artérielle dans la prévention primaire ou secondaire de l infarctus du myocarde, les artériopathies des membres inférieurs. 1. Intervention programmée : Lorsque l intervention peut être programmée, il est préférable que l AAS ou la ticlopidine soit arrêtée 8-10 jours avant l acte opératoire. 2. En urgence : En cas d urgence, la prise d un antiagrégant passe souvent au second plan, d autant qu il est difficile d apprécier le risque hémorragique encouru par le patient sur les tests biologiques. En cas de syndrome hémorragique déclaré, le seul recours peut être la transfusion de concentrés plaquettaires dont on connaît les risques d immunisation et de transmissions virales. Remarque : Le temps de saignement ne donne souvent qu un discutable reflet des anomalies de l hémostase primaire. En cas de nécessité, la desmopressine Minirin@ injectable à la dose de 0.3 µg/kg a été utilisée et permet parfois de normaliser le temps de saignement. Toutefois, cet effet est transitoire (3 à 4 heures) et s épuise lors des réinjections qui doivent être espacées de 12 heures. La desmopressine favorise la libération du facteur Willebrand par la cellule endothéliale mais le mécanisme exact de son efficacité au cours des thrombopathies iatrogènes reste discuté. Chez les patients «artériels», il faut garder en mémoire que de rares accidents thrombotiques ont été rapportés lors d un tel traitement. 18