MALADIE DE BEHCET Diagnostic positif

MALADIE DE BEHCET Diagnostic positif Inflammation systémique avec poussées récurrentes Critères diagnostiques : ulcérations buccales associées à 2 atteintes parmi : ulcérations génitales uvéite lésions cutanées : érythème noueux, pseudofolliculite, (International study group for Behçet s disease, Lancet 1990) nodules hypodermiques

Critères cliniques Mason et Barnes International study group Behcet disease research M : majeur 1969 for Behcet disease 1990 Comitee of Japan 1972 m : mineur Ulcères oraux M M M Ulcères génitaux M m M Lésions cutanées M m M Lésions oculaires M m M Lés.gastrointestinales m m thromboses m m lésions cardiaques m m hypersensibilité cutanée m arthrite m m epididymite m lésion du SNC m m ------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Diagnostic positif 3M ou 2M + 2m ulcères oraux 3M ou + 2m 2M + 2m OPH + 1M OPH + 2m

MALADIE DE BEHCET Diagnostic positif Non intégrés aux critères majeurs : - phlébites superficielles et profondes - hypersensibilité cutanée (IDR à l eau distillée)

Maladie de Behçet 70 % hommes 18-40 ans rare chez l enfant Atteinte ophtalmologique rarement précoce circonstance de découverte fréquente

Prévalence de la maladie de Behcet 80 à 300/100 000 habitants en Turquie 8/100 000 habitants au Japon + en Asie, au Moyen-Orient et sur le pourtour méditéranéen.? prédisposition immunogénétique sur les anciennes routes de commerce de la soie.

INCIDENCE DE L ATTEINTE OPHTALMOLOGIQUE 69 % au Japon (Mochizuki et al., Ocular infection and immunity 1996) 54 à 80% ont une atteinte postérieure 93,6 % bilatérale avec un intervalle de plus de 5 ans parfois.

TERRAIN GENETIQUE Plusieurs arguments : - Prévalence 8/100 000 habitants au Japon 80 à 300/100 000 habitants en Turquie - Distribution géographique : bassin méditerranéen, Moyen Orient, Asie - HLA Bw51 : 62 % patients versus, 26 % témoins (Ohno et al. Arch Ophthalmol 1982)

De faible poids diagnostique HLA Bw51 58% groupe Behcet vs 12% groupe placebo au Japon (1986) Très grande fréquence dans les formes familiales (>90%) Valeur pronostique? associé à un mauvais pronostic visuel (Yurdakul, J Rheumatol 1988, Palimeris 1984) non associé au pronostic visuel (Ohno S, Jp J Ophthalmol 1978, Cochereau I, 1992)

BEHCET Médiation immunitaire - Evolution chronique avec récurrences - Vascularites sensibles aux stéroïdes et aux I.S. - Hypersensibilité cutanée non spécifique - Anomalies de la réponse immune aux Ags streptococciques - Auto-immunité cellulaire à l Ag S rétinien - Histologiquement vascularites dans tous les organes touchés

Signes Ophtalmologiques

ATTEINTES DU SEGMENT ANTERIEUR Uvéites récurrentes souvent très symptomatiques : - Iridocyclite fibrineuse non granulomateuse avec fins PRD - Hypopion (dans 1/3 des cas au Japon), parfois visible uniquement en gonioscopie. - synéchies postérieures, antérieures - Parfois HTO (synéchies antérieures, séclusion pupillaire, corticothérapie, glaucome néovasculaire) - Cataracte secondaire à l uvéite chronique récidivante et à

DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL : HYPOPION - Spondylarthropathie B27 SPA, Syndrome de Reiter, rhumatisme psoriasique, Crohn - Tumeur Rétinoblastome, leucémie - Infection - CEIO

ATTEINTES DU SEGMENT POSTERIEUR parfois irréversibles malgré un TT immédiat et intensif - Parfois avec chambre antérieure calme ++ - Tyndall vitréen, dépôts jaunâtres prérétiniens déclives - Vascularites parfois occlusives et nécrosantes - Plages de nécrose rétinienne jaunâtre - Œdème papillaire : papillite, NOIAA - Œdème maculaire, nécrose maculaire

ANGIOGRAPHIE A LA FLUORESCEINE 12 % d atteintes infracliniques (Atmaca, Graefes, Arch Clin Exp Ophthalmol 1989) - Vascularites rétiniennes - Capillarite oedémateuse - Œdème papillaire - Nécrose rétinienne - Ischémie rétinienne

ICG au cours du Behcet (Matsuo Ophthalmology 1999) SLO Parmi 33 patients sous colchicine - Imprégnation pariétale des vsx choroïdiens (artères) (25%) au tps tardif - zones rondes hyperfluorescentes (66%) persistantes au cours de la scéance angio - plages hypofluorescentes précoces (35%) - fuite à partir de vsx choroïdiens au tps tardif (5%) remplissage irrégulier de la choriocapillaire (17%) sans relation avec l activité de l uvéite, ni avec l aphtose

ATTEINTES OPHTALMOLOGIQUES SECONDAIRES A UNE ATTEINTE NEUROLOGIQUE Œdème papillaire. Hypertension intra-crânienne secondaire à une thrombophlébite cérébrale (Wechsler et al. Neurology 1992) Paralysie oculomotrice. III, IV, V, VI, VII Hémianopsie latérale homonyme

Vasculites rétiniennes et atteinte de la SB en IRM S.E.P. Behcet Lymphome OCP Susac Sd Abcès

Behcet de l enfant Signes extraoculaires voisins de ceux de l adulte L uvéite comme chez l adulte est une fréquente circonstance de découverte de la maladie.

DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL CHEZ L ENFANT Arthrites et uvéite - arthrite juvénile idiopathique - sarcoïdose - Behçet

Diagnostic différentiel des VR 1 - dysimmunité systémique Sarcoïdose Behçet SEP Collagénose (lupus, sclérodermie), Horton Angéite nécrosante (PAN, Wegener) Artérites systémiques Sd paranéoplasique Takayashu Purpura thrombotique Sd Goodpasture Susac Sd

Diagnostic différentiel des VR 2 - dysimmunité oculaire : Birdshot 3 - infections Herpès, HTLV1 Spirochétose (syphilis, Lyme), rickettsiose Mycose (candida) Parasitose (toxo, toxocara, onchocercose) 4 - allergiques HSR aux BK 5 - Lymphomes oculo-cérébraux primitifs 6 - idiopathiques

Diagnostic différentiel des VR 1 - dysimmunité systémique Sarcoïdose Behçet SEP Collagénose (lupus, sclérodermie), Horton Angéite nécrosante (PAN, Wegener) Artérites systémiques Sd paranéoplasique Takayashu Purpura thrombotique Sd Goodpasture Susac Sd

Diagnostic différentiel des VR 2 - dysimmunité oculaire : Birdshot 3 - infections Herpès, HTLV1 Spirochétose (syphilis, Lyme), rickettsiose Mycose (candida) Parasitose (toxo, toxocara, onchocercose) 4 - allergiques HSR aux BK 5 - Lymphomes oculo-cérébraux primitifs 6 - idiopathiques

Pronostic visuel

Atteinte ophtalmologique = facteur de morbidité important i BAV majeure à 3 ans après la survenue de VR (Arch Ophthalmol 1970) i A plus de 6 ans 74% des patients sous CT ou IS ont une BAV majeure (Benezra D Br J Ophthalmol 1986) i A 6 ans 25% des formes sévères ont présenté une BAV 75% ont une AV stable ou sous CT ± IS (J Fr Ophalmol 1992) i A 15 ans 64% avec AV stable ou sous CT + azathioprine (Eye 1998)

Atteinte oculaire au cours du Behcet Facteur majeur de morbidité 1986 ( Benezra, Br J Ophthalmol) : - atteinte initiale, atteinte des segments ant et post à 2 ans. - 74% des yeux ont perdu une AV utile après 6 à 10 ans d évolution de l uvéite. - TT systémique en monothérapie chez la plupart des patients soit par CT, soit par colchicine, soit par immunosupresseur (chlorambucil 2 mg/j, azathioprine 2 mg/kg/j)

Atteinte oculaire au cours du Behcet Facteur majeur de morbidité Au Japon, un quart des yeux présentant une atteinte postérieure avaient une AV utile à 5 ans (Shimizu T, 1979).

Atteinte oculaire au cours du Behcet 1992 (Cochereau I, J Fr Ophtalmol) Parmi 31 patients avec uvéite : Sous TT, 4 /12 patients avec une atteinte unilatérale initiale ont présenté une bilatéralisation au cours d un suivi compris entre 1 et 12 ans (6 ans en moyenne). 23% des 31 patients avaient une atteinte mineure ophtalmologique, traitée par colchicine, et ont conservé leur AV en fin de suivi. 77% des 31 patients avaient une atteinte majeure oph et un quart des yeux ont présenté une diminution d AV.

Atteinte oculaire au cours du Behcet Sous CT seul : 1992 (Cochereau I, J Fr Ophtalmol) 10/16 patients ont présenté une rechute nécessitant un IS. Sous CT et IS : 7/28 ont présenté une BAV. Pas d influence pronostique du HLA, du sexe, et des signes extraoculaires.

Pronostic des VR Caractère ischémiant de mauvais pronostic : à 5 ans, ont une AV effondrée 34% des VR ischémiantes 6% des VR non ischémiantes (Palmer HE et Graham EM, Eye 1996)

Ischémie maculaire Parmi 135 patients avec VR actives et non occlusives 12 ont présenté une ischémie maculaire : 4 Behcet, 4 sarcoïdose, 4 VR idiopathiques sous TT immunosupresseur 4 n ont pas augmenté leur AV (Bentley, Eye 1993) d emblée bilatérale et parfois sensible à une CT en bolus (Garcher AJO 1997)

Vascularites rétiniennes ischémiantes Sarcoïdose Behcet Tuberculose, syphilis, rickettsiose Toxoplasmose Susac sd

Artérites rétiniennes Herpès Lupus, PAN Wegener Takayashu Susac sd artérites ectasiantes

Traitement

TT topique - cycloplégie par atropine - dexamethasone (plus hypertonisante que la rimexolone) -antiinflammatoires non stéroïdiens

INDICATIONS DE LA CORTICOTHERAPIE PAR VOIE GENERALE - Hypopion - Vascularites occlusives - Foyers de nécrose rétinienne - Œdème papillaire, œdème maculaire, nécrose maculaire

FLASHES DE METHYLPREDNISOLONE Précédés par : T, pouls, ECG NFS, VS, ionogramme éliminer les contre-indications formelles : herpes virus en réplication anguillulose tuberculose

-si seuil de corticodépendance élevé >0.3 mg/kg/j, adjonction d un IS Corticothérapie systémique - flashes relayés par la prednisone per os (Cortancyl ) à 1 mg/kg/j (plutôt que par la prednisolone ) pendant 3 semaines - à 3 semaines post flashes avec le relais à 1 mg/kg/j, maximum d immunosupression obtenue Evaluer la corticosensibilité ++ - décroissance d environ 10% tous les 10 jours jusqu à 1/2 mg/kg/j. - puis décroissance plus lente jusqu à la dose minimale efficace.

Corticothérapie systémique Adjonction : - colchicine -aspirine à dose antiaggrégante -K, Ca, Vit D -régime hyposodé, hyperprotidique

FLASHES DE METHYLPREDNISOLONE AV conservée à 6 ans chez 92% des patients, traités par flashes itératifs (Bull Soc Belge Ophtalmol 1996) peut être efficace sur l AV en cas de nécrose maculaire (Am J Ophthalmol 1997, 1998)

BEHCET. Immunosuppresseurs. Azathioprine 150 mg par jour Cyclosporine A (Whitcup et al. Am J Ophthalmol1994) Tacrolimus (FK 506) toxicité rénale et neurologique (Mochizuki et al. Transplant Proc 1991) INF alpha (Feron et al. Lancet 1994)

Azathioprine 3 mg/kg/j sans dépasser 150mg/j le moins toxique des IS améliore le pronostic visuel testé vs placebo! (Hamuryudan Arthritis Rheum 1997) diminue la fréquence des rechutes AV maintenue ou augmentée dans 64%des cas à plus d 1 an du seuil de CTdépendance dans 60% des cas (Greenwood Eye 1998)

Cyclophosphamide - amélioration considérable du pronostic visuel (Hijikata 1978) - comparé rétrospectivement à la cyclosporine (Ando K. 1999) : le pronostic visuel est meilleur sous cyclo que sous cyclophosphamide - en bolus mensuel + CT : 12/22 yeux avec lésions actives ont présenté une augmentation de l AV (Presse Med 1990)

Cyclosporine 5 mg/kg/j E2 : HTA, néphrotoxicité agit surtout sur les Tlymphocytes comparée au cyclophosphamide en perfusion : la cyclosporine aurait un effet supérieur sur la prévention des récurrences (Ozyazgan, Br J Ophthalmol 1992)

Cyclosporine au cours du Behcet Cyclosporine A (5 mg/kg/j) sur uvéites rebelles sous CT seuls à 51 mois, 75% des yeux ont une AV stable ou l AV est améliorée plus vite sous CT + cyclo la néphrotoxicité est + forte ss cyclo seule de la fréquence et de la sévérité des uvéites (Whitcup Am J Ophthalmol 1994) le seuil de CTdépendance (Acta Ophthalmol Scand 1998) Cyclo A versus cyclophosphamide en bolus à6 mois AV sous cyclo A à 2 ans pas de différence (Br J Ophthalmol 1992)

0,2 mg/kg/j Chlorambucil Toxique +++ : aplasie médullaire, troubles hépatiques, dermatologiques, aménorrhée, azoospermie, néoplasies. Efficace : (Tessler Br J Ophthalmol 1990) 6/6 uvéites réfractaires de Behcet ont répondu au chlorambucil à forte dose pour une courte période (24 à 36 semaines) Peu efficace en monothérapie : (Tabbara, Ophthalmology 1983) mauvais pronostic visuel à long terme.

(Ocul Immunol Inflamm 1998, Ophthalmology 1999) Tacrolimus (FK506) macrolide puissant IS des CD4+ T L activation des TL suppresseurs, IL2, bloque les voies de transmission vers TL 0.06 à 0.15 mg/kg/j E2 : néphrotoxicité, hyperglycémie, tremblements, paresthésies, tr intestinaux efficace sur des VR résistantes à la cyclo A

Tacrolimus efficace sur des uvéites réfractaires aux CT et IS (Muchizuki M, Am J Ophthalmol, 1993) efficace sur des uvéites réfractaires à la cyclo ou avec des E2 majeurs - à basse dose à 0.06 mg/kg/j + prednisolone à 0.1 mg/kg/j AV conservée dans 9/13 yeux, à 8 mois en moyenne ((Kilmartin Ocul Immunol Inflamm 1998) - contrôle de l uvéite chez 6/6 patients traités (Sloper, Ophthalmology 1999)

Interféron au cours du Behcet INF polypeptides capables de transférer une résistance virale à des C saines Activité antivirale non spécifique immunomodulatrice (sur immunité humorale et cellulaire) antitumorale E2 Sd pseudogrippal, nausées Sd dépressif Toxicité hépatique, médullaire Occlusions artériolaires rétiniennes Dysthyroïdie autoimmune

Interféron au cours du Behcet INF α : études prospectives et ouvertes taux de récurrences inflammation vitréenne et l OM AV Rev Clin Esp 1996, Br J Ophthalmol 1998, J Intern Med 1998, (Lancet 2000) TNFα, TNFα2R, E Selectine (Rheumatol Int 1999)

Phacoexèrèse - en période d accalmie > 3 mois - implant hépariné - acrylique hydrophobe - chirurgie encadrée par une forte corticothérapie - adaptation thérapeutique en post-op par une surveillance clinique régulière, aidée par LCFM

Laser cell flare meter Aide au maniement de la corticothérapie - en phase aigüe inflammatoire - en phase de décroissance - en phase de rémission de l uvéite

n = 52 yeux sans récidive n = 41 avec récidives n = 11 pré-récidives n = 5 Moyenne du Tyndall albumineux (LCFM) 7.4 +/- 8.6 * 37.8 +/- 18.1 24.9 +/- 13.5 *

MALADIE DE BEHCET SURVEILLANCE ++++ aidée par le Laser Cell Flare Meter