Quantification de l AgHBs Pouquoi? Quand?

Quantification de l AgHBs Pouquoi? Quand? Michelle Martinot-Peignoux Service d Hépatologie Hôpital Beaujon Université Paris-Diderot INSERM U-773/CRB3 Clichy-France

Plan Introduction Applications Cliniques Histoire Naturelle Traitement Interféron Pegylé (IFN-PEG) Nucléot(s)ides Analogues (NAs) Conclusions

Introduction AgHBs Protéine constituant enveloppe du virion HBV mature secrétée par la cellule infectée. Détecté pendant les phases aiguës et chroniques cccdna Mini-chromosome viral, forme stable du génome viral, agit comme échantillon intranucléaire pour la transcription virale, pourrait être un marqueur indirect de la réplication virale. Nécessaire pour maintenir l infection AgHBs et cccdna Titre AgHBs sérique reflet de la quantité de cccdna présent dans l hépatocyte. AgHBs circulant serait un marqueur «suppléant» du cccdna. Volz T et al. Gastroenterolgy 2007;133:843 Thompson AJV et al. Hepatology 2010; 51: 1933-44

Corrélation entre AgHBs et Sérum ADN VHB, Intrahépatic HBV DNA, cccdna AgHBe (+) AgHBe (-) Wong DKH et al CGH 2013 in press

AgHBs marqueur stable Patient naïf suivi pendant 10 ans HBsAg log IU/ml HBV DNA log UI/ml ALT (xn) 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 0 10 ans 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Martinot-Peignoux et al. Hepatology 2010; 52:992A

Techniques de quantification Tuaillon E, Mondain A-M, Nagot N, Ottomani L, et al. (2012) Comparison of Serum HBsAg Quantitation by Four Immunoassays, and Relationships of HBsAg Level with HBV Replication and HBV Genotypes. PLoS ONE 7(3): e32143. doi:10.1371/journal.pone.0032143 http://www.plosone.org/article/info:doi/10.1371/journal.pone.0032143

AgHBs Histoire Naturelle

HBsAg: Natural History AgHBs au cours de l histoire naturelle 7 AgHBe positif AgHBe négatif HBsAg log 10 IU/mL 6 5 4 3 2 1 0 Immuno Immuno CAH Inactive tolerant clearance carriers Nguyen T. et al. J Hepatol 2010;52;508 Jaroszewicz. et al. J Hepatol 2010;52;514 Chan et al Hepatology 2010;52:1232 Martinot-Peignoux et al. Hepatology 2010;52:992A

AgHBs au cours de l histoire naturelle AgHBe négatif AgHBe positif HBV DNA log 10 UI/ml 10 9 8 7 6 5 4 3 2 r 2 =0.109; ns 1 0 0 1 2 3 4 5 6 7 HBV DNA log 10 UI/ml 10 9 8 7 6 5 4 3 r 2 =0.438; p<0.01 2 1 1 2 3 4 5 6 7 AgHBs log 10 UI /ml AgHBs log 10 UI /ml Martinot-Peignoux et al. AASLD 2011

Prédiction du Porteur Inactif Patients AgHBe négatif: génotype D Prédiction de la combinaison: AgHBs <1000 UI/mL et ADN VHB <2000 UI/mL VPP 87.9% VPN 96.7% Sensibilité 91/1% Spécificité 95.4% Précision 94.5% Brunetto et al. Gastroenterology 2010;139:483

Prédiction de la réactivation Patients AgHBe négatif génotype A - E Valeur seuil de AgHBs et ADN VHB définies par index Youden des courbes ROC AgHBs 1000 IU/ml et AND VHB 200 IU/ml VPN 96% VPP 30% Sensibilité 92% Spécificité 51% Martinot- Peignoux et al. J Hepatol 2002; 36: 543 Martinot-Peignoux et al. Hepatology 2012;56:434A

Prédiction Predictiondu of Fibrosis stade de stage fibrose 406 patients génotypes A à E AgHBs log 10 UI/ml 6 AgHBe positif AgHBs log 10 UIml 6 AgHBe négatif 5 5 4 4 3 2 1 0-1 4.95 ± 0.7 4.60 ± 0.56 p< 0.01 4.19 ± 0.91 3.83 ± 0.75 3.34 ± 1.12 F0 F1 F2 F3 F4 3 2 1 0-1 3.51 ± 1.08 3.55 ± 0.85 3.75 ± 0.92 3.71 ± 0.48 ns 2.96 ± 135 F0 F1 F2 F3 F4 Seuil AgHBs : 3.85 log UI/mL identification F0-1 de 2-4 Martinot-Peignoux et al. J Hepatol 2013 on-line.

Prédiction du CHC AgHBe négatif Facteurs associés avec CHC 2688 patients génotypes B+C,15 ans de suivi ADN <2000 Ul/ml Âge >60 ans ALT >N Génotype C AgHBe positif ADN VHB >2000 UI/ml AgHBs non Patients AgHBe négatif (n=2165) Âge >60 ans Homme ALT >N AgHBs ADN VHB non ADN 2000 UI/ml Tseng TC Gastroenterology 2012;142:1140 Tseng TC Hepatology 2013 in Press CHC risque minimal AgHBs <1000 UI/ml et ADN <2000 UI/ml

Prédiction perte AgHBs 2491 patients naïfs génotypes B et C (R.E.V.E.A.L-HBV study) Modèle 1: âge, IMC, ADN VHB à inclusion Modèle 2: âge, IMC, ADN VHB à inclusion + AgHBs 5 ans 10 ans Tseng TC Hepatology 2012;55: 68 Liu J. et al Gastroenterology 2010;139:474 and J Hepatol.2013 in Press

Résumé (Histoire Naturelle) Chez les patients AgHBe positif Titre AgHBs permet identification patients F(0-1) de F(2-4) Seuil AgHBs 1000 IU/mL permet identification Portage inactif Risque de réactivation Risque minimum de CHC Prédiction de la perte AgHBs

Traitement Interféron pégylé (IFN-PEG)

Pourquoi quantifier AgHBs? Traitement courte durée: 48 semaines, 33% réponse virologique soutenue Corrélation décroissance AgHBs pendant le traitement et réponse virologique soutenue rapportées par des études indépendantes Amélioration monitorage des patients Moucari et al. Hepatology 2009;49:1151 Brunetto et al., Hepatology 2009;49:1141

Prédiction de la réponse Cinétique pendant le traitement: patients AgHBe négatif Rechuteurs Rechuteurs RVS RVS ADN VHB AgHBs Moucari et al. Hepatology 2009;49:1151 Brunetto et al., Hepatology 2009;49:114

Prédiction de la réponse Cinétique pendant le traitement: patients AgHBe positif (étude NEPTUNE) * séroconversion AgHBe 57% 32% 17% 54% 26% 15% < 1500 1500-20.000 > 20.000 IU/ml AgHBs semaine 12 < 1500 1500-20.000 > 20.000 IU/ml AgHBs semaine 24 * séroconversion AgHBe 24 semaines post-traitement Piratvisuth et al.,(neptune APASL 2010 Lau G. et al. EASL 2009; S333 Gane et al. EASL 2011 A69

Prédiction fin de traitement Titre AgHBs fin de traitement: Prédiction RVS et perte de AgHBs 80%* Titre AgHBs fin traitement <10 IU/ml Réponse virologique soutenue 36%* 23% 17% 10-100 IU/ml 100-1000 IU/ml 1000-5000 IU/ml >5000 IU/ml 0% * À 3 ans AgHBs: <10 IU/ml 52% perte AgHBs; > 10 UI/ml 2% perte AgHBs Brunetto et al., Hepatology 2009;49:1141

Prédiction de la réponse et génotype Analyse de 3 études randomisées (N = 803) patients AgHBe positif (Phase III study of PegIFN, HBV 99-01 study, Neptune study). Décroissance AgHBs différente selon le génotype Décroissance plus importante chez les patients avec SVR Le titre de l AgHBs à 24 semaine de traitement est prédictif de la réponse, indépendamment du génotype Semaine 12 Génotype Régle d Arrêt VPN AgHBs décroissance (log IU/mL) 0.0-0.5-1.0-1.5 D(n = 110) C(n = 386) B(n = 205) A(n = 103) Peg-IFN A No decline 100% B >20 000 UI/ml 92% C >20 000 UI/ml 98% D No decline 97% Semaine 24 A >20 000 UI/ml 96% B >20 000 UI/ml 100% C >20 000 UI/ml 100% D >20 000 UI/ml 100% Sonneveld MJ, et al. Hepatlogy 2012 in press.

Résumé (IFN-PEG) Auteurs AgHBe AgHBs Semaine 12 VPN Semaine 24 VPN Chan (2010) Positif < 1 log décroissance na 85% Lau (2009) Positif < 1500 IU/ml décroissance 72% 76% Gane (2011) Positif > 20 000 IU/ml 84% na Sonneveld (2010) Positif Pas de décroissance 97% na Piratvisuth (2010) Positif Pas de décroissance 82% na Liaw (2011) Positif < 1500 IU/ml décroissance > 20 000 IU/ml 84% 100% 85% 100% Ma (2010 ) Positif < 1500 IU/ml décroissance 91% na Rijckborst (2012) Négatif Pas de décroissance 100% na Moucari (2009) Négatif <0.5 log décroissance 90% 97% Résumé e+ / e- Pas de décroissance 72-100% 76-100% Martinot-Peignoux et al. Liver International 2013;33 supplement1:125

Synthèse (IFN-PEG) Week 12 stopping rule absence de décroissance à 12 semaines prédiction de non-réponse arrêt du traitement ou switch décroissance à 12 ou 24 semaines prédiction de réponse 48 semaines de traitement AgHBs peut être utilisé comme marqueur suppléant pour le monitorage du traitement

Traitement Nucléosi(ti)des Analogues (NAs)

Pourquoi quantifier AgHBs? Nouvelle génération NAs «first line» traitement Grande efficacité 95% RVS à 5 ans. Pas de résistance <1%. Excellent profil de sécurité. Traitement (très) long. Mesure d efficacité: ADN VHB rapidement non détectable. Quantification AgHBs pourrait offrir une information diagnostique complémentaire? AASLD Guidelines Hepatology 2009 APASL Hepatol Int 2012 EASL Guidelines Journal of Hepatol 2012

Pourquoi quantifier AgHBs? Traitement avec NAs AgHBe positif AgHBe négatif AgHBs (Baseline) 4.1 log UI/ml 3.4 log UI/ml Décroissance (log UI/an) 0.11 (0.004-0.34) 0.007 (0.001-0.18) Durée* (1log décroissance) 6.6 (1.7-17.5) 8.0 (0.5-14.9) Durée* (perte AgHBs) 36.4 (9.6-93.) 38.9 (1.3-89.5) *ans Zoutendijk et al. JID 2011; 204:415 Chevaliez et al. J Hepatol 2013 on line

AgHBs en fonction du traitement Patients AgHBe négatif génotype D: décroissance de AgHBs après 2 ans de traitement Boglione et al. Liver Intern 2013;on line.

Prédiction pendant le traitement Patients AgHBe + /- 48 semaines IFN-PEG ou Entécavir HBeAg positive patients HBsAg at 48 weeks of therapy Log UI/ml 0 0,5 1 PEG-IFN HBe+ Entecavir HBe+ PEG-IFN HBe- Entecavir HBe- 0 12 24 48 semaines Reijinders JGP et al. J Hepatol 2011;54:449 Décroissance AgHBs % 3 perte HBe Tjs HBe positif 2 1 0 n 21 40 3 30 24 70 IFN-PEG Entécavir tous Décroissance AgHBs équivalente chez les patients avec perte AgHBs

Prédiction pendant le traitement 48 semaines ADV+ 96 semaines TDV ou 144 semaines TDV Cinétique AgHBs Cinétique ADN VHB IU/mL Log IU/mL 0 0 HBsAg loss (n=16) All (n=266) -1 All (n=266) HBsAg loss (n -50000-3 -5-150000 -7 0 12 24 48 72 96 mois -9 0 12 24 48 72 96 mois Décroissance AgHBs >2.41 log IU/mL à 24 semaines était associée à une perte de l AgHBs chez 3%, 6% 8% à 1, 2 3 ans, seulement chez HBe positif Heathcote et al. J Hepatol 2009:50:S331 Marcellin et al.n Engl J Med 2008;359:2442 Heathcote et al. Gastroenterology 2011;140:132 Marcellin et al. Lancet 2012 on line

Prédiction et Add on therapy Patients AgHBe positif 48 semaines ETV ou ETV + IFN-PEG Cinétiques pendant le traitement 0 ETV 0 ETV 0 ETV -0,5-1 -1,5 ETV +IFN-PEG P<0.001-0,5 ETV + IFN-PEG P<0.001-0,1-0,2-0,3-0,4 ETV + IFN-PEG P<0.001 P<0.001-2 24 36 48 Weeks -1 24 36 48 Weeks -0,5 24 36 48 ADN VHB AgHBe AgHBs Weeks Décroissance plus rapide chez patients recevant ETV + IFN-PEG SVR 3.78 (95%CI: 1.2-10.7) chez patients recevant «add on therapy» Marcellin et al. J Hepatol 2012; 54:449 Sonnevelg et al. Hepatology 2012;56(Suppl);199A

Prédiction et Add on therapy Patients Hépatite AgHBe +/- 48 semaines: ADV ou ADV + IFN-PEG ou IFN-PEG Wedemeyer N Eng J Med 2011;364:322

Prédiction fin de traitement Patients ayant reçu 10 ans traitement par NA(s) Titre AgHBs log UI/ml 5 4 3 2 1 0 Absence séroconversion AgHBs Séroconversion AgHBs p<0.001 Limite de détection Paramètres AUC p 95% CI Initiation Titre AgHBs 0.880 0.004 74% Décroissance AgHBs >0.166 log UI/ml/an 0.794 0.018 61% Inclusion 5 ans 10 ans Titre AgHBs inclusion prédictif de la perte de l AgHBs Brunetto et al., Hepatology 2009;49:1141

Prédiction à l arrêt du traitement Prédiction de l évolution après arrêt du traitement avec NA(s) (2 mesures AgHBe ou ADN négatives pendant 6 mois APASL) 1 Probabilité cumulée de la rechute 1 0,8 AgHBs >3 log IU/ml fin traitement 0,8 ADN VHB détectable à 24 semaines 0,6 AgHBs2-3 log IU/ml fin traitement 0,6 p=0,034 0,4 p=0,01 0,4 0,2 AgHBs 2log IU/ml fin de traitement 0,2 ADN VHB non- détectable à 12 semaines 0 0 6 12 18 24 mois 0 0 6 12 18 24 mois AgHBs 2log IU/ml à arrêt du traitement est prédictif d une réponse soutenue Liaw et al. Hepatol Int 2008;2:263 APASL Liang Y. AP&T 2011: 34:344

Résumé NAs AgHBe positif Décroissance rapide Forte probabilité de perte AgHBs AgHBe négatif Décroissance lente Pas de perte AgHBs Peut on arrêter le traitement? QUAND? AgHBs<2 log IU/ml 2 mesures AgHBe ou ADN VHB négatives Nécessite confirmation

Conclusions Quantification AgHBs outil important pour le monitorage des patients avec hépatite chronique B Inclusion identification : Poratge inactif, Sévérité de la maladie, Probabilité CHC Probabilité perte AgHBs Cinétique Évolution spontanée Prédiction de la réponse au traitement

Conclusions Perspectives Algorithmes décisionnels basés sur cinétiques AgHBs et ADN VHB sont nécessaires pour permettre un traitement avec «réponse guidée» IFN-PEG Semaines 12 ou 24 «stopping rule» Adapter la durée du traitement (96 semaines)? NAs Définir des seuils optimaux d AgHBs associés avec un contrôle immunitaire permettant l arrêt du traitement (stopping rule) sans risque de rechute