Bilande thrombophilieen médecine générale Pharm.Biol.,PhD,François Mullier 12 mai 2012 1 1
Principales questions Quels tests de coagulation demander? Dans quelles situations cliniques? Quelle interprétation en faire? Quel est le remboursement et le cout des tests? 2
Maladie thromboembolique veineuse: Thrombose veineuse profonde avec/sans embolie pulmonaire Cause majeure de morbidité et décès Incidence annuelle: - 1 à 2 cas par 1000 personnes - Augmentation exponentielle avec l âge: - enfants: 1/100000 - adultes > 80 ans : 1/100 3
Maladie thromboembolique veineuse: Rudolf Virchow 1821-1902 4
Maladie thromboembolique veineuse: Triade de Virchow (1856) Déterminants majeurs de la MTEV: - Stase - Changements dans la paroi vasculaire - Hypercoagulabilité 5
Déclencheurs des thromboses veineuses et artérielles: Venous thrombosis (thrombus rouge) Arterial thrombosis (thrombus blanc) A.G.Turpie and C.Esmon 2011 6
Hypercoagulabilité ou thrombophilie: Définition: Augmentation temporaire ou permanente dans la tendance à développer une MTEV Facteurs prédisposants: - Acquis/environnementaux - Génétiques (thrombophilie héréditaire) - Combinaison Multifactoriel: interaction génétique/environnement 7
Maladie thromboembolique veineuse: Facteurs prédisposants acquis Chirurgie Traumatisme Immobilisation Grossesse Contraceptifs oraux/hormonothérapie Cancer 8
Maladie thromboembolique veineuse: Facteurs prédisposants acquis Syndrome des antiphospholipides Résistance à la protéine C activée Hyperhomocystéinémie (en partie déterminé génétiquement) Augmentation des facteurs VIII/IX et XI Syndromes myéloprolifératifs Age Obésité 9
Maladie thromboembolique veineuse: Facteurs génétiques Déficit en antithrombine Déficit en protéine C Déficit en protéine S Résistance à la protéine C activée (Facteur V Leiden) Mutation du gène de la prothrombine (G20210A) Groupe sanguin non 0 Dysfibrinogénémies (rare) 10
Thrombophilie héréditaire: Présentation clinique MTEV (TVP, EP, thrombophlébite superficielle) Histoire familiale de thrombose Jeune âge Événements récurrents Présentation clinique inhabituelle (veines mésentériques, veines cérébrales) Fausses couches récurrentes, pré-éclampsie 11
Ou agissent les anticoagulants physiologiques? A.G.Turpie and C.Esmon 2011 12
Où agissent les anticoagulants physiologiques? AT A.G.Turpie and C.Esmon 2011 13
Où agissent les anticoagulants physiologiques? Prot S/C Adapted from A.G.Turpie and C.Esmon 2011 14
Thrombophilie héréditaire: Facteurs de risque génétique 1) Mutation pertes de fonctions Déficits (AT, proteine C, protéine S) - Réduction activité anticoagulante - Faible prévalence (<1%) dans la population générale - Facteur de risque génétique important pour la thrombose veineuse (risque relatif élevé) 15
Thrombophilie héréditaire: Facteurs de risque génétique 2) Mutation gains de fonctions Résistance à la protéine C activée (facteur V Leiden) Mutation du gène de la prothrombine - Augmentation de la fonction ou des taux des protéines procoagulantes - Forte prévalence (>2%) dans la population générale - Facteur de risque génétique moins important pour la thrombose veineuse (risque relatif faible) Faible risque relatif + forte prévalence souvent attribuable 16
Facteurs de risque génétique: Prévalence et risque associé Cancer 7X CO 4X Antiphospholipides, FVIII 2-3X Adapté de De Stephano 2002 17
Risque de MTEV: Premier événement Crowther 2003 18
Risque de MTEV: Premier événement European prospective cohort on thrombophilia (2004): - Haut risque (50%) de thrombose spontanée (incluant usage de CO) - Incidence plus forte de MTEV et âge de développement plus bas dans les déficits combinés - 70% des thrombophiles: sans thrombose à 60ans Anticoagulation au long cours: pas toujours indiquée en particulier si déficit unique 19
Risque de MTEV: Evénements récurrents Augmentation significative du risque de MTEV pour porteurs de FVL(1,4X) ou G20210A(1,7X) Cependant augmentation modeste en comparaison au risque de 1 er evt avec ces polymorphismes (respectivement 3-7X et 2-3X) Ho 2006 20
Risque de MTEV: Evénements récurrents: facteurs acquis Baglin 2003 21
Risque de MTEV: Evénements récurrents: facteurs génétiques Baglin 2003 22
Risque de MTEV: Evénements récurrents: facteurs génétiques Christiansen 2005 23
Risque de MTEV: Evénements récurrents: facteurs prédictifs Thrombophilie Premier événement non provoqué/idiopathique Sexe masculin Contraceptifs oraux D-dimères Thrombose résiduelle Age en augmentation Obésité 24
Risque de MTEV: Evénements récurrents: facteurs prédictifs: D-dimères Palareti 2006 25
Risque de MTEV: Rosendaal 1999 26
Thrombophilie: Pourquoi faire du dépistage? Apprécier le risque récurrent et adapter la durée de traitement Recommandations de prophylaxie secondaire dans des situations à risques (chirurgie, immobilisation) Meilleure compréhension de la maladie pour patients et médecins Dépistage familial Pertes fœtales 27
Thrombophilie héréditaire/acquise: Hyperhomocystéinémie et thrombose veineuse Facteur de risque faible sur le plan veineux Pas de preuve d efficacité de la réduction du taux d homocystéine sur le risque primaire (Ray 2007) et la récidive (den Heijer M 2007) Pas d étude sur les taux d homocystéine très elevés (>50µM) Pas d interaction démontrée FVLeiden/homocystéine Aucun intérêt clinique de la recherche de la mutation MTHFR (Bezemer 2007) 28
Thrombophilie héréditaire/acquise: Hyperhomocystéinémie et thrombose artérielle Facteur de risque indépendant de maladie vasculaire Cependant, questions en suspens: - Cause ou conséquence de maladie vasculaire? - Est-ce seulement un indicateur de l état métabolique? Rôle de la prise de vitamines peu compris: diminution Hcy mais pas d effet significatif sur le risque cardiovasculaire Ccl: pas d évidence pour une dépistage de routine et un traitement d une hyperhcy pour prévenir les maladies cardiovasculaires Di Minno 2010 29
Thrombophilie : Qui tester? S. Middeldorp 2011 30
Thrombophilie : Qui tester? Guidelines for anticoagulant treatment American College of Chest Physicians 9th edition, 2012 Bates 2012 31
Thrombophilie : Qui tester? Les tests de thrombophilie ne changent en général pas la prise en charge clinique des patients avec thrombose veineuse/artérielle ou complications de grossesse. 32
Thrombophilie : Qui tester? Il existe néanmoins certaines exceptions: - Sujet jeune (<45-50ans) avec MTEV idiopathique - MTEV idiopathique et récidivante - MTEV idiopathique et histoire familiale - MTEV idiopathique sur site inhabituel (mésentérique, oculaire, ) - Femme jeune avec ATCD familiaux au 1 er degré de MTEV: conseils pour utilisation de CO ou pour la grossesse (thromboprophylaxie en postpartum) 33
Thrombophilie : Qui tester? Il existe néanmoins certaines exceptions: - Femme avec MTEV lors de grossesse, CO ou hormonothérapie de substitution - MTEV et fausses couches à répétition (syndrome des antiphospholipides: traitement modifié ou changé?) - Mauvaise réponse à un traitement anticoagulant approprié - Nécrose cutané lors de traitement par AVK - Mutation JAK2 à rechercher si thrombose et anomalie de l hémogramme suggérant un syndrome myéloproliératif ou si thrombose splanchnique (porte, splénique, mésentérique,sus-hépatique) 34
Thrombophilie : Que demander? Tout chez tout le monde? Plus de 50 ans: déficit AT, prot C, prot S: rare Personnes âgées: hyperhomocystéinémie fréquente Pendant épisode aigu: diminution AT, prot C, prots Sous héparine: diminution AT Sous AVK: diminution prot C et S 35
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Limitations aux tests: Couts des tests Impact psychologique Obtention d assurances 37
Cout des tests: Analyse AT Protéine C Protéine S FVIII D-dimères HCY Anti-cardiolipine Anticoagulant lupique Nombre de B ou cout B200 B200 B200 B300 B400 B1000 B200 B350 Règles de cumul et règles diagnostiques M-1, <55ans avec accident thrombotique, antécédents thrombotiques récidivants, CIVD M-1 M-1, Suspicion TVP, EP, complication de grossesse ou CIVD M-1, <55ans avec évidence clinique d une pathologie vasculaire M-1 M-1, minimum 3 tests RPCA FVLeiden G20210A JAK2 B: 0,031533 EUR B400 B3500 B3500 B4000 M-1, <55ans avec accident thrombotique, antécédents thrombotiques récidivants Article 33bis,M-1, uniquement si RPCA positif par le test RPCA spécifique modifié Article 33bis, M-1, <55ans avec accident thrombotique, antécédents thrombotiques récidivants, CIVD Article 33bis: Investigation d un syndrome myéloprolifératif 38
Thrombophilie : Impact psychologique Etude prospective, controllée, multicentrique et multinationale (n=1240 thrombophiles): Thrombophilie familiale n influence pas la mortalité globale, même pas en présence d une histoire de thrombose veineuse Pabinger 2012 39
Thrombophilie: Conclusions Grand nombre de facteurs de risque connus aujourd hui Lijfering 2010 40
Thrombophilie: Conclusions Beaucoup de patients ont plusieurs facteurs de risque mais ne développent jamais de thrombose Certains patients développent MTEV sans avoir de facteur de risque connu Importance d un dépistage sur base de la clinique! 41
Merci. Bernard Chatelain Christian Chatelain Valerie Mathieux Jean-Michel Dogné Claire Loosen 42
Où agissent les anticoagulants physiologiques? S. Middeldorp 2011 43
Thrombophilie héréditaire: Déficit en antithrombine Inhibiteur physiologique principal de la formation de fibrine (principalement II, IX, X) Activité augmentée (1000X) si liée à l héparine ou aux glycosaminoglycans chargés négativement Tests de laboratoire: - Essais fonctionnels (activité cofacteur héparine antiiia ou antixa) - Essais immunologiques (antigène) 44
Thrombophilie héréditaire: Déficit en antithrombine Déficit de type I: quantitatif Réduction parallèle du niveau fonctionnel et immunologique Déficit de type II: qualitatif Production d une protéine dysfonctionnelle Réduction de l activité fonctionnelle avec une légère diminution du niveau immunologique 45
Thrombophilie héréditaire: Déficit en protéine C Glycoprotéine vitamine K dépendante Complexe protéine C activée/protéine S inactive FVa et FVIIIa Tests de laboratoire: - Essais fonctionnels (avec activation préalable par venin de serpent ou par la thrombine) - Essais immunologiques (antigène) 46
Thrombophilie héréditaire: Déficit en protéine S Cofacteur de la protéine C activée Glycoprotéine vitamine K dépendante Circule sous forme libre/active (40%) ou complexée (60%) à la protéine liant le C4b Tests de laboratoire: - Essais fonctionnels - Essais immunologiques (mesure de l antigène libre par ELISA fortement relié à l état fonctionnel de la protéine S) 47
Thrombophilie héréditaire: Résistance à la protéine C activée (RPCA) 95% des cas: résulte de la mutation FVLeiden FV normalement inactivé par protéine C activée par dégradation protéolytique en de multiples sites (Arg506, Arg 306, Arg 679) 48
Thrombophilie héréditaire: Résistance à la protéine C activée (RPCA) FVLeiden (FV506Q) - Mutation ponctuelle unique dans le gène du facteur V(G1691A) prédisant la synthèse d un variant du facteur V avec une substitution d acide aminé en position 506 (Arg en Gln) Empêche le clivage par la protéine C activée (mais activité coagulante normale) - Prévalence dans la population blanche: 4-15% 49
Thrombophilie héréditaire: Résistance à la protéine C activée (RPCA) 5% des cas: acquis: - Facteur VIII élevé - Grossesse (facteur VIII élevé, protéine S basse) - Anticorps antiphospholipides - Pilule contraceptive (3G > 2G) - Auto-anticorps 50
Thrombophilie héréditaire: Mutation du gène de la prothrombine (F2G20210A) Polymorphisme commun dans le gène de la prothrombine détecté par analyse ADN Prévalence dans la population blanche: 2-3% Déficit isolé: risque assez faible de thrombose veineuse Risque plus important si état homozygote ou en combinaison avec d autres facteurs de risque génétiques 51
Thrombophilie héréditaire/acquise: Hyperhomocystéinémie Associée avec thrombose veineuse ET artérielle Acquis: déficit alimentaire en folate, B12, B6, IRC, tabac, médicaments Congénital: mutations dans le gène CBS ou methylene tetrahydrofolate reductase ou gene MTHFR 52
Risque de MTEV: Premier événement Middeldorp 2004 53
Risque de MTEV: Evénements récurrents Middeldorp 2004 54
Thrombophilie héréditaire: Thrombophilie et pertes foetales Ray 2003 55
Thrombophilie héréditaire: RPCA et contraceptifs Risque relatif de MTEV: - Contraceptifs: X4 - RPCA:X3 - Contraceptifs + RPCA: X30 56
Thrombophilie héréditaire: Résistance à la protéine C activée (RPCA) 57
Thrombophilie héréditaire: RPCA et contraceptifs Pas de dépistage systématique Uniquement si individu ou un parent du 1 er degré a une histoire de MTEV 58
Thrombophilie : Que demander chez les enfants? 59
Thrombophilie : Que demander chez les enfants en cas de MTEV aigue? Recommendations 1 Laboratory investigations are required to aid the exclusion of systemic disorders in children presenting with a suspected VTE (1C). 2 Haematology investigations (full blood count, clotting screen) and renal function should be undertaken to confirm safe baselines prior to anticoagulation (1C). 3 D-Dimers should not be used to exclude VTE in children (2C). 60
Thrombophilie : Que demander chez les enfants en cas de MTEV aigue? Recommendations 4 Routine testing for heritable thrombophilia in unselected children presenting with a first episode of VTE is not indicated (1B). 5 Initiation and intensity of anticoagulant therapy following a diagnosis of acute VTE should be the same in children with and without heritable thrombophilia (1B). 61
Thrombophilie : Que demander chez les enfants en cas de MTEV aigue? Recommendations 6 Testing for heritable thrombophilia after a first episode of VTE has uncertain predictive value for recurrence. Decisions regarding duration of anticoagulant therapy in relation to the results of testing for heritable thrombophilia, factor VIII levels and D-dimer are not evidence-based and are not recommended as sole determining factors for the duration of anticoagulation in children (1B). 7 Children presenting with an unprovoked VTE should be tested for the presence of anti-phospholipid antibodies and those with persistently positive results should remain on long-term anticoagulation (1B). 62