Pharmacologie Des Antipsychotiques Dr F MOUAFFAK Praticien Hospitalier CHU de BICETRE
Historique De l aniline au bleu de méthylène à la promethazine
Historique De l aniline au bleu de méthylène à la promethazine Synthèse du largactil, la chlorpromazine, en 1950 Premiers essais dans les psychoses aigues en 1952 par Delay et Deniker
La Chlormpromazine Paul Charpentier
1957 - activité psycholeptique dénuée de composante hypnotique (indifférence psychomotrice) - efficacité dans les états d'excitation, d'agressivité et d'agitation - action réductrice de certaines psychoses (action antispychotique) - induction de manifestations secondaires neurologiques et neurovégétatives - action sous-corticale dominante
CLASSIFICATION DES PHENOTHIAZINES
Butyrophénones pipéridinées
Benzamides Substituées Sulpiride Amisulpride Tiapride Dogmatil Solian Tiapridal
Antipsychotiques Conventionnels
Arvid Carlsson La dopamine n est pas que le précurseur de la noradrénaline Mesure de la dopamine Localisation des voies de transmission de la dopamine Les antipsychotiques augmentent les concentrations intra cérébrales des métabolites de la dopamine Mode d action médié par le système dopaminergique
Neuroleptiques: Sur le plan pharmacologique: antagonisme dopaminergique D2
Voie dopaminergique mésocorticale Impliquée dans les symptômes négatifs et cognitifs (émoussement, indifférence, retrait ) Schizophrénie : Hypodopaminergie méso corticale Neuroleptiques blocage récepteurs D2 aggravation des symptômes négatifs «syndrome déficitaire induit par les neuroleptiques»
Voie dopaminergique nigrostriée (1) S extrapyramidal = S Parkinsonien + mouvements involontaires. NL blocage récepteurs D2 post synaptiques «syndrome parkinsonien» par augmentation de l acétylcholine entraînant dyskinésie précoce (torticolis spasmodique, trismus, crise oculogyre ) et/ou tremblement repos+hypertonie+akinésie Traitement : ttt anticholinergique (p.e. Lepticur IM et relais per os +/- BZD) Réduction de la posologie des neuroleptiques
Voie dopaminergique nigro-striée (2) Hyperkinésie : akathisie ou «impatiences», tasikinésie (non hypercholinergiques BZD). A terme hypersensibilisation des récepteurs provoquant une hyperdopaminergie nigro-striée responsable de dyskinésies tardives (<10%) mouvements involontaires bucco-linguaux, musculature axiale. Traitement: les correcteurs anticholinergiques sont sans action et peuvent aggraver. Réduire la posologie neuroleptique avant d envisager changement de molécule. Gène fonctionnelle et retentissement psychique.
Voie dopaminergique tubéro-infundibulaire La dopamine inhibe la sécrétion de la prolactine (physiologie) NL blocage réc D2 désinhibition de la sécrétion de la prolactine : hyperprl aménorrhée, galactorrhée, troubles sexuels, gynécomastie, prise de poids Toujours un bilan étiologique (tumeur hypophysaire). Si bilan négatif, réduction posologique
Effets «extra dopaminergiques» Anti-cholinergiques : syndrome confusionnel, troubles mnémo attentionnels, sédation, sécheresse buccale, rétention d urine, constipation, troubles de l accommodation visuelle (mydriase:risque de glaucome), troubles sexuels Anti-noradrénergiques : principalement régulation TA (hypotension orthostatique), allongement intervalle QT, troubles sexuels, troubles régulation thermique, somnolence Anti-histaminiques : sédation, prise de poids
Indications habituelles États psychotiques aigus et chroniques, schizophrénies et autres psychoses États d agitation (d origine psychiatrique) Troubles thymiques avec participation délirante et/ou comportementale débordante (en association avec thymorégulateurs et / ou antidépresseurs) Angoisse psychotique ou manifestations anxieuses «névrotiques» sévères
Effets indésirables des neuroleptiques (1) Atropiniques : globe urinaire, constipation, glaucome, hyposialie (Sulfarlem, Artisial) Neuropsychiques : indifférence psychomotrice, confusion, dépression Neurologiques purs : dyskinésies, SEP, crises convulsives Endocrino-métaboliques: hyperprolactinémie, prise de poids Neurovégétatifs: hypotension orthostatique (Hept-a-Myl)
Effets indésirables des neuroleptiques (2) Cardiaques : allongement intervalle QT, torsades de pointe, TV arrêt cardiaque Cutanés : alllergies, photosensibilisation Hématologiques : leucopénie, agranulocytose, éosinophilie Oculaires : rétinopathie pigmentaire Syndrome malin +++
Effets indésirables des neuroleptiques (3) Syndrome malin : exceptionnel, tant en intensité (risque vital) qu en fréquence! Débute par une intensification des signes d imprégnation puis apparaissent progressivement : Hyperthermie >40 c, tachycardie, labilité TA, rigidité musculaire, altération de la conscience (de la confusion jusqu au coma), biologie : élévation des CPK, hyper leucocytose, hypocalcémie. Urgence vitale : arrêt neuroleptique immédiat et transfert en soins intensifs (rhabdomyolyse, Ins Rén Aigue, Ins Resp Aigue).
Surveillance neuroleptiques ECG Tension artérielle, pouls et température quotidiennement (lors de l instauration et des modifications posologiques). NFS, glycémie, B HCG +/- fréquents : dosages hormonaux, bilan lipidique
Mort Subite Etude Cas-témoin: risque de mort subite x 3 sous antipsychotiques (Straus et al, 2004) Risque d arythmie ventriculaire X 2 Blocage des récepteurs Na, K, Ca retard de repolarisation = Allongement QT Risque de Torsade de Pointe
Psychopharmacological Advisory Committee 2000
Les Recommandations(Mitchell & Malone, 2006) Bas niveau: Clozapine Dropéridol Pimozide Sertindole Thioridazine Ziprazidone Indication d un traitement antipsychotique Évaluation du risque cardiovasculaire: Maladies cardiaques pré-existantes Facteurs prédisposants : Polymédication, doses élevées,traitements arythmogènes,de longue durée,histoire familiale QT long,sujet âgé, sexe féminin, co-morbidités ECG pré-thérapeutique ± électrolytes Haut niveau: Amisulpride Aripiprazole Chlorpromazine Halopéridol Olanzapine Quétiapine Rispéridone Sulpiride Zotépine QTc normal QTc limite ECG réguliers QTc long Surveillance habituelle QTc normal D après Abdelmawla et Mitchell, 2006 QTc > 60 ms QTc long Changement d AP, monothérapie, surveillance fonctions: rénale, hépatique, électrolytes Drug monitoring
Blocage dopaminergique par les neuroleptiques : le dilemne! Action incontestable sur le délire et les hallucinations mais en même temps : aggravation symptômes déficitaires et cognitifs, effets extrapyramidaux et hyperprolactinémie! Dilemne: comment diminuer le niveau de dopamine au niveau mésolimbique et l augmenter au niveau méso cortical, tout en laissant indemnes les voies nigro-striée et tubéro-infundibulaire? les antipsychotiques ou neuroleptiques atypiques
Antipsychotiques Antipsychotiques atypiques Points communs: Sur le plan pharmacologique: antagonisme D2 et antagonisme sérotoninergique 5HT2 (qui relance la transmission dopaminergique au niveau des voies nigro-striée et méso-corticale) Sur le plan clinique: absence de syndrome extra-pyramidal. La revue de la littérature montre qu ils n aggravent pas le déficit cognitif, voir qu ils améliorent certains tests
Dopamine libérée normalement au niveau du striatum: Pas de frein sérotoninergique
Les Métaboleptiques
Classement des APA en fonction de leur Prise sur le Métabolisme Risperidone Quetiapine Clozapine Olanzapine Asenapine Aripiprazole ziprasidone Roerig et al, 2011
Aripiprazole et prise de poids Etude C.A.T.I.E
Blocage du R 5HT2A (ketanserine) : - hypophagie induite par la sérotonine chez le rat. - transport du glucose en intracellulaire (= insulino-résistance) ; corrigé par par α-methyl- 5-hydroxytryptamine (agoniste 5HT2A). Sugimoto et al, 2002
Aripiprazole et prise de poids Sur des Volontaires sains. Gilles et al, 2005
Souris KO pour les R 5HT2C : - Hyperglycémie. - Hyperinsulinémie. - Hyperleptinémie. - Perte de l action coupe-faim de la dexfenfluramine. - Perte de l effet satiété. - Obésité. Tecott et al, 1995; Hewitt et al, 2002 ; Vickers et al,