Nous arrivons au dernier chapitre de cette présentation qui est consacrée à des questions diverses. Il y a plusieurs types de questions qui peuvent être posées. Bien sûr, la première question est : quels sont les antidiabétiques oraux que l on peut-on ajouter ou maintenir en cas d une insulinothérapie basale? Tout à l heure, le Professeur Eric Renard nous a dit qu il fallait maintenir systématiquement la metformine, je suis tout à fait d accord avec cette proposition, mais il y a d autres antidiabétiques oraux dont nous allons parler. Puis, deuxième question, doit-on moduler les objectifs d hémoglobine glyquée en fonction du profil clinique et métabolique du patient? Nous avons déjà un peu abordé ces problèmes au cours de la présentation, mais nous allons les préciser maintenant. 1
Donc nous allons envisager tout d abord l association des antidiabétiques oraux avec l insulinothérapie basale. Peut-on ajouter des antidiabétiques oraux? Doiton les maintenir? Telle est la question. Dans les antidiabétiques oraux, il y a d abord la metformine dont on a parlé, qui est un insulinosensibilisateur. Là, il n y a aucun problème, il faut le maintenir s il n y a pas de contre-indication. Le problème qui se pose assez souvent, c est de savoir si on maintient ou pas les sulfonylurées. Je poserai ensuite la question à Anne et Éric pour savoir ce qu il faut faire avec les sulfonylurées en fonction des schémas insuliniques. 2
Il faut remettre cela dans le cadre général des associations médicamenteuses avec l insuline, représenté sur cette figure. On voit que c est la metformine qui gagne. Éric Renard l a dit tout à l heure, il faut maintenir la metformine et il n y a aucune ambiguïté. En matière de metformine, je voulais demander à Éric s il n y a pas des cas cliniques de sujets chez lesquels il a été obligé d arrêter la metformine et où cela ne s est pas trop bien passé en termes d hémoglobine glyquée? Pr Renard Dans le diabète de type 2, on peut dire que la metformine est la molécule magique et nécessaire. Chaque fois qu on doit l arrêter, on y perd quelque chose. On l a vu dans l UKPDS, on perd en bénéfice en termes de mortalité, en bénéfice cardiovasculaire. Là, dans cette situation de patients diabétiques qui ont peu de capacité d insulinosécrétion, si on arrête la metformine, il faudra faire beaucoup plus d insuline puisque la metformine améliore la sensibilité à l insuline. Donc ne jamais arrêter la metformine, et quand on doit la retirer, c est toujours la mort dans l âme car on sait que tout va être plus difficile. Pr Monnier Donc vous confirmez les résultats obtenus avec la metformine : chute de l hémoglobine glyquée (1,5 à 2%) et petite perte de poids quand on met de la metformine en association avec l insuline alors que tout à l heure on a dit clairement que chaque fois qu on insulinait un diabétique de type 2, on lui faisait prendre du poids en général. Pour revenir au problème des gliptines (figure à gauche), je résume simplement les choses mais on l a déjà dit : la variation de poids est neutre (pas de prise de poids, ni de perte de poids), et en termes d hémoglobine glyquée il y a un petit résultat qui n est pas négligeable, en moyenne 0,5% de gain d hémoglobine glyquée avec les inhibiteurs des DPP4. Par contre, nous allons maintenant aborder le problème des sulfonylurées. Si on regarde ce schéma, en termes de réduction de l hémoglobine glyquée chez un malade insuliné, cela se situe entre 0,5 et 1% - sachant qu il y a de grosses variations. Par contre, l inconvénient est que dans les études qui ont été faites, il y a une prise de poids de l ordre d un à deux kilos chez des sujets qui ne demandent qu à prendre du poids. Je vais demander à Anne ce qu elle pense de l association sulfonylurée/insuline, puis je poserai la même question à Éric. Dr Wojtusciszyn L association des sulfonylurées avec l insuline fait partie du schéma basal en fait. Comme on l a vu, sulfonylurée plus metformine, à dose maximale, si cette stratégie thérapeutique échoue, il y a une indication de passer à un schéma basal. Donc sur un schéma avec une insuline basale le soir, sulfonylurée et metformine peuvent être maintenus normalement en dose maximale tolérée. En revanche, quand on intensifie et qu on passe à un schéma basal plus ou basal bolus, au moment où l injection de l insuline rapide est effectuée, il n y a plus de raison de donner de sulfonylurée. Pr Monnier Pour les inhibiteurs DDP4, qui sont des insulinosécrétagogues, pensez-vous que ce petit 0,5% correspond aux effets anti-glucagon? Pr Renard C est possible, mais je dirai que le rapport entre le bénéfice sur l hémoglobine glyquée et le coût du traitement est très en défaveur du maintien des inhibiteurs DPP4. Je proposerai de faire un essai lorsqu on a des patients difficiles à équilibrer, mais il faut surtout savoir arrêter ces molécules, sinon le traitement devient rapidement coûteux pour rien puisqu on a un bénéfice minime. Pr Monnier Donc finalement vous n êtes pas très favorable au maintien des inhibiteurs DPP4 quand on arrive vers les stades avancés de la maladie et quand ils sont insulinés, a fortiori quand ils ont des traitements par multi-injections. 3
Nous allons passer maintenant au deuxième problème, à la deuxième question diverse : doit-on moduler les objectifs d hémoglobine glyquée en fonction du profil clinique et métabolique des patients? Nous l avons dit, le risque est l hypoglycémie. Des études ont été faites sur les relations entre contrôle du diabète sucré et hypoglycémie. Ce que l on sait (on le sait depuis longtemps), plus on cherche à obtenir des hémoglobines glyquées basses, plus on augmente le risque d hypoglycémie. 4
Une étude a été publiée il y a deux ans (étude Accord publiée dans le New England Journal of Medicine) qui a consisté tout simplement à comparer deux groupes de sujets, un premier groupe qui était soumis à un traitement conventionnel et un deuxième groupe dans lequel les Américains vont essayer d intensifier le traitement en tentant de ramener l hémoglobine glyquée en dessous de 6%. Entre les deux groupes finalement, il y a eu au long cours une différence d hémoglobine glyquée à peu près de 1%. 7,5% (courbe rose) correspond au traitement standard, et 6,4% correspond au traitement intensif. Le problème est que le nombre d hypoglycémies quelles que soient les hypoglycémies a été beaucoup plus important dans le groupe intensif que dans le groupe standard. 5
Je ne vais pas commenter totalement cette diapositive, mais si on regarde la ligne du bas qui est le nombre total d hypoglycémies dans les deux groupes, que ce soit une ou deux ou trois hypoglycémies voire plus, on s aperçoit que dans le groupe standard 5,1% des personnes ont fait des hypoglycémies, alors que dans le groupe intensif elles ont été multipliées par trois. 6
Le problème qui s est posé, est que cette différence d hypoglycémies s est accompagnée d une augmentation du nombre des décès de cause cardiovasculaire avec une augmentation d environ 50% (on est passé de 1,8% de décès de cause cardiovasculaire dans le groupe standard à 2,6% dans le groupe intensif). Cela paraît quelque chose de faible, mais c est une augmentation de 50% en risque relatif et c est significatif comme c est indiqué dans la dernière colonne. C est pour cela d ailleurs que cette étude a été arrêtée au moins dans le groupe intensif à cause de l augmentation du nombre de décès. Personne aujourd hui ne peut dire si les hypoglycémies sont responsables des décès. D ailleurs, l eau continue à couler autour de ce sujet ; certains prétendent qu il y a une relation entre les deux, d autres prétendent que c est une simple association association curieuse quand même. Malgré tout, chez un sujet diabétique de type 2, cela signifie qu il est préférable d éviter les hypoglycémies, d abord parce que c est gênant pour l individu lui-même, et parce que cela peut avoir quand même un certain nombre de conséquences. 7
Donc je crois qu il faut moduler les cibles, nous aurons une petite discussion avec Anne et Éric. Personnellement, ma position est la suivante : la cible d hémoglobine glyquée, si on prend les normes américaines, Éric Renard l a dit tout à l heure, 7% ; si on prend les normes européennes et françaises, moins de 6,5%. Le problème est que ces cibles ne tiennent pas compte d un certain nombre de paramètres, chez un sujet âgé, qui a une durée de diabète longue, chez un sujet qui a des complications cardiovasculaires ou qui a un risque d hypoglycémie. Pour prendre un exemple, un sujet âgé qui a une ancienneté de diabète importante, qui a des complications cardiovasculaires et qui a un risque d hypoglycémie, je crois qu il est préférable de repousser la cible plus haut, voire même pourquoi pas à 8%. Par contre, si on a un sujet relativement jeune, qui a une ancienneté de diabète relativement courte, qui n a pas de complication cardiovasculaire évidente et qui n a pas de risque d hypoglycémie parce qu il ne prend pas de médicament susceptible de donner des hypoglycémies (c est à dire de la metformine, des gliptines), à ce moment-là pourquoi ne pas mettre la cible plus bas, c est à dire à 6,5% ou 6%? Là nous sortons un peu du cadre de l insulinothérapie basale puisque le thème de notre discussion était l insulinothérapie basale et l échec de l insulinothérapie basale. Je crois donc qu il faut moduler la cible en fonction du profil du malade. Je ne sais pas ce qu en pense Éric Renard? Pr Renard Effectivement, je crois que c est ce qu on dit depuis le début de cet enseignement : il y a une nécessité d individualisation des prescriptions. Il y a un principe général, avoir une hémoglobine glyquée suffisamment basse pour éviter les complications dégénératives du diabète, c est très vrai pour la micro-angiopathie. Cela l est un peu moins vrai pour la macro-angiopathie dans le diabète de type 2, qui est multifactorielle. Et lorsque l on va prendre des décisions de cible thérapeutique, il faut voir à quel malade on a affaire. Si c est un patient qu on a eu la chance de diagnostiquer tôt, il n y a pas de doute, il faudra être extrêmement intensif parce que si on veut lui offrir le meilleur avenir, il faut une hémoglobine glyquée à 6,5% et il faudra adapter le traitement pour qu il le reste le plus possible. Par contre, si on a un patient qui a évolué depuis de nombreuses années, diagnostiqué tardivement, qui a d autres facteurs de risque cardiovasculaire, qui a déjà des complications vasculaires, le fait de viser une cible trop basse (c est-à-dire augmenter le risque hypoglycémique) peut faire prendre des risques de mortalité, pas obligatoirement due aux hypoglycémies, mais simplement parce qu on va prendre un traitement trop agressif compte tenu de ce sujet. Donc il y a vraiment une nécessité d individualisation des cibles, c est un travail préliminaire à toute décision thérapeutique : à quel malade avons-nous affaire, que vise-t-on? Sinon on risque de faire pire que mieux si on donne une mauvaise cible à un patient qui en nécessite une autre. Pr Monnier Il y a aussi cette étude de Currie publiée il y a un an ou deux ans dans le Lancet. Il s agit d une étude épidémiologique (cela vaut ce que cela vaut), mais qui montrait une courbe en U en fonction de l hémoglobine glyquée. Elle montrait que le risque de décès ou d accident cardiovasculaire (d ailleurs un risque de tout évènement associé au diabète) était à son minimum quand on était entre 7 et 8%, et quand on s écarte de cette zone, soit vers le haut soit vers le bas, on augmente la mortalité et le risque de décès. Cela veut dire qu il y a une zone idéale dans laquelle il faudrait se trouver. Qu en pensez-vous Anne? Dr Wojtusciszyn Vous avez eu raison d insister sur ce fait, cette étude de Currie est épidémiologique et rétrospective, mais elle a l intérêt de prendre en compte la totalité des diabétiques quel que soit leur âge. C est justement sur l âge des diabétiques que je voulais rebondir. Bien entendu, les études qui ont fixé les seuils de 6,5 ou de 7% d hémoglobine glyquée (particulièrement 7%), c est chez le diabétique de type 2, principalement l UKPDS, qui a montré que si on intensifiait le traitement et si on arrivait à des objectifs thérapeutiques d hémoglobine glyquée à 7%, on réduisait à cinq ou dix ans le risque de micro-albuminurie, le risque de rétinopathie chez les patients, et, à beaucoup plus long terme, après dix ou quinze ans de suivi, les risques cardiovasculaires peut-être en effet. Si on prend en compte l âge du patient et si on fait un diagnostic de diabète à soixante-dix ans, ce n est pas du tout la même chose que si on fait un diagnostic de diabète de type 2 à quarante-cinq ans. En effet, le patient diabétique de type 2 découvert à quarante-cinq ans, on aura très envie de l intensifier très vite pour lui préserver son capital néphrologique et rétinien pour les cinq à dix ans qui viennent, quand il aura cinquante-cinq ou soixante ans, et bien sûr son capital macro-vasculaire cardiaque après l âge de soixante ans. En revanche, si on fait un diagnostic de diabète à soixante-dix ans, l intérêt d intensifier d emblée est quand même plus limité puisque l espérance de vie du patient va faire en sorte qu il mourra probablement d autre chose avant d avoir développé des complications de son diabète. 8