Une version du présent guide destinée aux patientes figure à l annexe 1.

Guide de pratique clinique pour la prise en charge et le traitement du cancer du sein : 14. Le rôle de l hormonothérapie de remplacement pour les femmes chez lesquelles on a déjà diagnostiqué un cancer du sein Kathleen I. Pritchard, Humaira Khan, Mark Levine, pour le Comité directeur des guides de pratique clinique pour la prise en charge et le traitement du cancer du sein Le D r Pritchard est chef, Études cliniques et Épidémiologie, au Centre régional de cancérologie Sunnybrook, Toronto, et professeure au Département de médecine, Université de Toronto, Toronto (Ontario); M me Khan est attachée de recherche au Département d épidémiologie clinique et de biostatistique, Université McMaster, Hamilton (Ontario); le D r Levine est professeur aux Départements de médecine et d épidémiologie clinique et de biostatistique, et titulaire de la chaire Buffet Taylor de recherche sur le cancer du sein, Université McMaster, Hamilton (Ontario). Le Comité directeur fait partie de l Initiative canadienne sur le cancer du sein de Santé Canada. Une liste des membres du comité figure à la fin de l article. Une version du présent guide destinée aux patientes figure à l annexe 1. Un guide destiné aux patientes sur l utilisation de l hormonothérapie de remplacement chez les femmes qui ont un cancer du sein figure à la page 1022.

Abrégé Objectif : Informer les femmes chez lesquelles on a déjà diagnostiqué un cancer du sein et leur médecin au sujet de l hormonothérapie de remplacement (HTR) et leur présenter des recommandations. Résultats : Contrôle des symptômes de la ménopause, qualité de vie, prévention de l ostéoporose, prévention des maladies cardiovasculaires, risque de réapparition du cancer du sein, risque de décès causé par le cancer du sein. Preuves : Dépouillement systématique des documents publiés en anglais de janvier 1990 à juillet 2001, extraits de MEDLINE et de CANCERLIT. Recommandations : On ne recommande pas l HTR (œstrogène seulement ou œstrogène et progestérone) de routine chez les femmes qui ont eu un cancer du sein. Des études contrôlées randomisées s imposent pour orienter les recommandations à l intention de ce groupe de femmes. Les femmes qui ont eu un cancer du sein sont vulnérables à la réapparition du cancer et à un cancer du sein controlatéral. On n a pas déterminé, au moyen d études fondées sur une méthodologie solide, l effet que peut avoir l HTR sur ces résultats chez les femmes qui ont un cancer du sein. Des études effectuées sur des animaux et in vitro ont toutefois montré que l apparition et l évolution du cancer du sein dépendent de l œstrogène. Compte tenu du risque accru démontré de cancer du sein associé à l HTR dans le cas des femmes chez lesquelles on n a pas diagnostiqué un cancer du sein, il se peut que le risque de réapparition du cancer et d apparition d un cancer du sein controlatéral associé à l HTR chez les femmes qui ont un cancer du sein puisse être d un ordre de grandeur semblable. Il faudrait encourager les femmes ménopausées chez lesquelles on a déjà diagnostiqué un cancer du sein et qui demandent à suivre une HTR à envisager d autres solutions possibles. Si les symptômes de la ménopause sont particulièrement incommodants et ne réagissent pas à d autres méthodes, une femme bien informée pourra décider de suivre une HTR pour les contrôler après avoir discuté des risques avec son médecin. Il faut alors réduire au minimum à la fois la dose et la durée du traitement. Validation : Validation interne au Comité directeur des guides de pratique clinique sur la prise en charge et le traitement du cancer du sein; aucune validation à l extérieur. Commanditaire : Le Comité directeur a été convoqué par Santé Canada. Complété : Octobre 2001. On entend par hormonothérapie de remplacement (HTR) un traitement à l œstrogène seulement, ou à l œstrogène et à la progestérone, administré aux femmes ménopausées. Les symptômes de la ménopause, comme les bouffées de chaleur et la sécheresse vaginale, ainsi que les effets à long terme possibles d une privation d œstrogène, préoccupent les femmes qui ont un cancer du sein, et en particulier celles chez lesquelles la ménopause apparaît de façon précoce à la suite d une chimiothérapie adjuvante. Le recours à l hormonothérapie de remplacement a toujours été contre-indiqué chez les femmes qui ont un cancer du sein parce qu on pense que l apparition et l évolution du cancer du sein dépendent de l œstrogène et que l hormonothérapie de remplacement peut alourdir le risque de réapparition du cancer du sein. Le présent guide vise à déterminer si l hormonothérapie de remplacement est sans danger pour les femmes qui ont un cancer du sein. Méthodes Le présent guide repose sur un dépouillement systématique des publications en anglais qui ont paru entre janvier 1990 et juillet 2001, qu on a extraites de MEDLINE et de CANCERLIT. Au cours de la recherche, on a utilisé les mots-clés «breast», «breast neoplasms», «estrogen replacement

therapy», «estrogens» et «hormone replacement therapy». Pour les besoins du présent guide, nous entendons par HTR une thérapie à l œstrogène seulement ou à l œstrogène et à la progestérone. On a aussi consulté des articles de synthèse et des chapitres de manuels surtout pour fournir de l information de base et trouver des références supplémentaires. On a utilisé les règles de la preuve décrites par Sackett 1 pour coter les niveaux des études expérimentales. Un comité de rédaction a produit la première version, qui a été révisée en fonction des commentaires reçus de plusieurs membres du Comité directeur des guides de pratique clinique sur la prise en charge et le traitement du cancer du sein. Le Comité directeur au complet a ensuite discuté du document au cours de réunions qu il a tenues en mai et en octobre 2001 et l on y a apporté d autres révisions. Le Comité directeur a approuvé la version finale. On ne dispose pas de preuves produites par des études randomisées (des niveaux I et II) sur l efficacité et l innocuité de l hormonothérapie de remplacement chez les femmes qui ont un cancer du sein. C est pourquoi nous avons commencé par analyser des preuves indirectes établissant un lien entre l exposition à l œstrogène et le cancer du sein et nous avons ensuite tenu compte du nombre limité d études portant sur des femmes qui avaient un cancer du sein et qui ont suivi une HTR. Dans le cas des solutions suggérées au lieu de l hormonothérapie de remplacement que les femmes qui ont un cancer du sein peuvent envisager, nous avons étudié les preuves du niveau le plus élevé disponible, mais nous n avons pas effectué de dépouillement systématique détaillé des publications. Recommandations (y compris preuves et justification) Innocuité de l hormonothérapie de remplacement pour les femmes chez lesquelles on a déjà diagnostiqué un cancer du sein On ne recommande pas l HTR (œstrogène seulement ou œstrogène et progestérone) de routine chez les femmes qui ont eu un cancer du sein. Des études contrôlées randomisées s imposent pour orienter les recommandations à l intention de ce groupe de femmes. Les femmes qui ont eu un cancer du sein sont vulnérables à la réapparition du cancer et à un cancer du sein controlatéral. On n a pas déterminé, au moyen d études fondées sur une méthodologie solide, l effet que peut avoir l hormonothérapie de remplacement sur ces résultats chez les femmes qui ont eu un cancer du sein. Des études effectuées sur des animaux et in vitro montrent toutefois que l apparition et l évolution du cancer du sein dépendent de l œstrogène. Compte tenu du risque accru démontré de cancer du sein associé à l HTR dans le cas des femmes chez lesquelles on n a pas diagnostiqué un cancer du sein, il se peut que le risque de réapparition du cancer et d apparition d un cancer du sein controlatéral associé à l HTR chez les femmes qui ont un cancer du sein puisse être d un ordre de grandeur semblable. Preuves indirectes Œstrogène et progestérone dans le contexte d études expérimentales La biologie fondamentale du cancer du sein indique que l œstrogène contribue à son apparition. Beaucoup d études effectuées sur des animaux et in vitro ont montré que l apparition du cancer du sein est liée à l œstrogène 2,3. À peu près tous les modèles de tumeur mammaire chez la souris et les modèles de xénogreffe chez la souris, ainsi que beaucoup de lignées de cellules in vitro, sont tributaires de l œstrogène pour leur croissance et leur propagation. Les données tirées d expériences effectuées sur des animaux et in vitro au sujet de la progestérone sont moins concluantes. Certaines études ont indiqué que la progestérone a un effet inhibiteur sur l évolution du cancer du sein, tandis que d autres ont montré le contraire 2,4. Études épidémiologiques

Des données épidémiologiques tirées d études cas-témoin et d études de cohortes ont montré qu il y a un lien entre le risque accru de cancer du sein et un certain nombre de facteurs reliés à l œstrogène ou au cycle de l œstrogène et de la progestérone 5. On a observé notamment un lien entre l apparition précoce des premières règles et la ménopause tardive et un risque accru de cancer du sein et que la ménopause prématurée, qu elle soit naturelle ou chirurgicale, réduit considérablement le risque de cancer du sein 6. L hormonothérapie de remplacement chez les femmes en bonne santé On a réalisé plus de 50 études cas-témoin et études de cohortes sur le lien entre l hormonothérapie de remplacement et l apparition du cancer du sein. Au début, les résultats semblaient contradictoires, mais l utilisation de l hormonothérapie de remplacement pendant des périodes plus longues et des méta-analyses de ces résultats montrent clairement qu il y a probablement un risque relatif de cancer du sein de 1,3 ou 1,4 associé à l hormonothérapie de remplacement, particulièrement à long terme. L analyse la plus récente de données tirées de 51 études portant au total sur 52 000 femmes qui avaient un cancer du sein et 108 000 femmes qui n en avaient pas a révélé un risque relatif de 1,31 chez celles qui suivaient une HTR de longue durée 7. En outre, des études récentes indiquent que l ajout de la progestérone à l œstrogène alourdit le risque de cancer du sein 7-10. Effet de l élimination de l œstrogène chez les femmes qui ont un cancer du sein On suppose que c est parce qu elle met fin à la majeure partie de la production d œstrogène que l ovariectomie entraîne une réduction considérable de la récidive du cancer du sein et des décès (preuves de niveau 1) 11. On pense de plus que les effets améliorés de la chimiothérapie adjuvante chez les femmes non ménopausées peuvent être reliés en partie à l induction de l ovariectomie provoquée par les médicaments cytotoxiques en cause 12. Preuves directes HTR chez les femmes qui ont un cancer du sein Il y a eu quatre séries de cas 13-16 (preuves de niveau V) et une étude de cohorte 17 (preuves de niveau III) portant sur des femmes qui avaient un cancer du sein au stade précoce et ont reçu une HTR pour soulager les symptômes de la ménopause (tableau 1). On a observé un soulagement de ces symptômes chez toutes les patientes. Aucune de ces études d envergure restreinte n a révélé d augmentation évidente du risque de récidive du cancer du sein relié à l hormonothérapie de remplacement. Dans le contexte d une autre série d envergure restreinte, des femmes qui avaient un cancer du sein au stade avancé ont reçu une combinaison d œstrogène et de progestérone comme traitement contre le cancer 18 (preuves de niveau V). Outre ces trois séries de cas, on a effectué trois études cas-témoins. Dans le contexte d une étude, on a jumelé 25 sujets à 50 sujets témoins et l on n a constaté aucun effet indésirable de l hormonothérapie de remplacement sur les décès reliés au cancer 19,20. Dans le contexte de la deuxième étude, on a constaté un risque réduit de réapparition du cancer du sein chez la cohorte qui a suivi une HTR, résultat qui pourrait aussi être biaisé par le choix de l hormonothérapie de remplacement par le médecin et la patiente 21,22. Au cours de l étude la plus récente, on a repéré 174 femmes atteintes d un cancer du sein qui ont suivi une HTR parmi 2 755 femmes qui avaient un cancer du sein et étaient inscrites à une OMS (organisation de maintien de la santé) 23. On a jumelé chacune des femmes qui a suivi une HTR à quatre femmes qui n en avaient pas suivi. Les taux de réapparition du cancer du sein et de décès étaient beaucoup moins élevés statistiquement chez les premières que chez les deuxièmes. Ces rapports montrent que les données sur l hormonothérapie de remplacement chez les femmes qui ont un cancer du sein sont rares, que les patientes qui suivent une HTR sont probablement très sélectionnées et qu il faut considérer que ces observations sont préliminaires et non contrôlées. En outre, la durée moyenne du suivi des cas publiés était relativement brève, étant

donné que l on peut établir un lien entre un risque accru de cancer du sein chez les femmes en bonne santé et principalement une HTR de plus longue durée. On ne sait pas si l ajout de tamoxifène à l œstrogène protège les femmes qui ont des antécédents de cancer du sein contre tout risque accru de réapparition du cancer induite par l œstrogène. Les données à ce sujet sont limitées. Dans un rapport de Powles et de ses collaborateurs, 2 des 35 femmes qui avaient un cancer du sein et ont pris de l œstrogène avec du tamoxifène ont été victimes d une rechute (preuves de niveau V) 16. Marsden et ses collaborateurs ont produit un rapport sur une étude pilote pour laquelle on a mobilisé 100 femmes qui présentaient les symptômes de la ménopause et avaient un cancer du sein au stade précoce, et que l on a réparties au hasard pour qu elles reçoivent une HTR ou non pendant six mois (preuves de niveau II) 24,25. Le cancer du sein est réapparu chez une des 29 femmes qui prenaient aussi du tamoxifène. Études cliniques Lorsqu on envisage des études sur l utilisation de l hormonothérapie de remplacement, il faut reconnaître que les femmes chez lesquelles ont déjà diagnostiqué un cancer du sein n accepteront pas d augmenter considérablement leur risque de récidive afin de suivre une HTR 26,27. Trois études randomisées sont en cours. Dans le cadre de l étude HABITS (lancée en 1996), d une deuxième étude en Suède (lancée en 1998) et d une étude en Grande-Bretagne (lancée en 2001), on désigne les femmes qui ont un cancer du sein pour qu elles suivent ou non une HTR. On les suit pendant deux ans. Tant que les résultats de ces études randomisées ne seront pas disponibles, on ne pourra exclure le risque accru relié à l hormonothérapie de remplacement pour les femmes chez lesquelles on a déjà diagnostiqué un cancer du sein. Substituts possibles de l hormonothérapie de remplacement Il faudrait encourager les femmes ménopausées chez lesquelles on a déjà diagnostiqué un cancer du sein et qui demandent à suivre une HTR à envisager d autres solutions possibles. Si les symptômes de la ménopause sont particulièrement incommodants et ne réagissent pas à d autres méthodes, une femme bien informée pourra décider de suivre une HTR pour les contrôler après avoir discuté des risques avec son médecin. Il faut alors réduire au minimum à la fois la dose et la durée du traitement. Si l on doit envisager une HTR, le processus décisionnel peut tenir compte de facteurs comme les maladies à faible risque et la longueur de l intervalle sans maladie. Les femmes chez lesquelles on a déjà diagnostiqué un cancer du sein peuvent recourir à d autres moyens que l hormonothérapie de remplacement pour soulager les symptômes de la ménopause et prévenir l ostéroporose 28-30. Nous discutons brièvement ici de stratégies afin de prendre en charge les symptômes de la ménopause et l ostéoporose. Sans compter les moyens efficaces, nous mentionnons aussi certaines stratégies qui ne présentent aucun avantage. Symptômes de la ménopause Il est possible de réduire considérablement les symptômes locaux de ménopause et la sécheresse vaginale en utilisant de la gelée K-Y et du Replens (preuves du niveau II) 31. On a traité en toute sécurité et efficacement l atrophie urogénitale chez des femmes sans cancer du sein au moyen de crèmes à l estriol et d anneaux vaginaux d estradiol (p. ex., Estring) (preuves de niveau I) 32 34. Dans le cas des crèmes, des applications intermittentes peuvent entraîner l absorption générale d un bol de concentrations plus élevés d œstrogène. Les anneaux vaginaux libèrent continuellement une quantité locale plus contrôlée sous forme de très faibles doses d estradiol (< 10 mg/24 h) et l on a constaté que les taux stables observés de concentrations plasmatiques systémiques se situent à l intérieur des limites supérieures de ceux que l on constate chez les femmes ménopausées non traitées 35.

Il est possible de traiter les bouffées de chaleur par toutes sortes de moyens non hormonaux : Vitamine E : Une étude contrôlée par placebo a démontré que la vitamine E (800 UI/j) entraînait une réduction des bouffées de chaleur significative sur le plan statistique par rapport au placebo (preuves de niveau I) 36. Il se peut toutefois que cette réduction ait été attribuable en partie à l effet placebo puisque la diminution représentait une bouffée de chaleur par personne par jour. Clonidine : Une étude contrôlée par placebo a montré que la clonidine réduit la fréquence des bouffées de chaleur d environ 15 % comparativement à un placebo (preuves de niveau I) 37, mais on a établi un lien avec une toxicité importante sur le plan statistique. À la fin de l étude, les patientes ne préféraient pas la clonidine par rapport au placebo. Venlafaxine (Effexor) : De faibles doses de venlafaxine (37,5 mg dans une préparation à libération lente) ont réduit considérablement la fréquence des bouffées de chaleur et ont été bien tolérées au cours d une étude randomisée (preuves de niveau I) 38. Phytoestrogènes de soja : Une étude contrôlée par placebo terminée récemment n a pas montré que les protéines de soja réduisent de façon significative la gravité et la fréquence des bouffées de chaleur par rapport à un placebo (preuves de niveau I) 39. Autres composés : On a utilisé des composés comme le cimicaire et le Bellergal (combinaison de belladone, d ergotamine et de phénobarbital), mais ils n ont pas fait l objet d études contrôlées par placebo visant à en illustrer les avantages et les toxicités. Acétate de mégestrol : Une étude contrôlée par placebo au cours de laquelle on a évalué une faible dose d acétate de mégestrol, agent de progestion, a démontré que la fréquence des bouffées de chaleur diminuait d environ 80 % (preuves de niveau 1) 40. La thérapie a été bien tolérée au cours de cette étude clinique croisée à double insu et de courte durée et les femmes ont préféré de beaucoup l acétate de mégestrol au placebo. Beaucoup d études effectuées sur des animaux et in vitro ont toutefois montré que des agents de progestation peuvent accroître ou accélérer l apparition ou l évolution du cancer du sein et la progestérone a été identifiée clairement comme cause du cancer du sein chez des femmes 2 4. Comme dans le cas de l œstrogène, il n y a pas de données solides pour démontrer que de faibles doses d acétate de mégestrol administrée à des femmes chez lesquelles on a déjà diagnostiqué un cancer du sein augmentent ou diminuent le risque de récidive ou n ont aucun effet. Il faut aborder les agents de progestation avec la même prudence que les œstrogènes lorsqu on recommande un traitement à des patientes chez lesquelles on a déjà diagnostiqué un cancer du sein. Ostéoporose Il est maintenant possible de prévenir et de traiter l ostéoporose par de nombreux moyens sans œstrogène ni progestérone. L alimentation, l exercice et un apport approprié en calcium jouent un rôle important dans la prévention de l ostéoporose 41,42 et un vaste éventail de bisphosphonates inhibent l absorption osseuse et normalisent le renouvellement osseux. On a utilisé de tels agents chez des femmes qui avaient un cancer du sein (preuves de niveau I) 43 45. Comme le tamoxifène, le raloxifène est un modulateur sélectif des récepteurs de l œstrogène dont on a approuvé récemment l utilisation pour traiter et prévenir l ostéoporose. Il a un effet un peu moins bénéfique sur l ostéodensité que l hormonothérapie de remplacement et ne soulage pas les symptômes de la ménopause (preuves de niveau I) 46. Comme le raloxifène est un modulateur sélectif des récepteurs de l œstrogène, il pourrait avoir un effet sur la récidive du cancer du sein, mais on ne sait pas dans quel sens joue tout effet et l on n en connaît pas l ordre de grandeur non plus. C est pourquoi on ne peut recommander l utilisation routinière du raloxifène pour prévenir l ostéoporose chez une femme qui a un cancer du sein. Intérêts concurrents : Aucun déclaré. Contributors : Dr. Kathleen Pritchard was responsible for the initial draft of the manuscript. Ms. Humaira Khan performed extensive literature reviews. Dr. Mark Levine provided substantial editing for the various drafts of the manuscript.

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