Le Lactobacillus rhamnosus prévient-il l eczéma chez les nourrissons à risque? PAR JESSICA ELISABETH RISCH & LILAN QIAN UMF MAISONNEUVE-ROSEMONT
Introduction 2
Eczéma 3 Pathologie chronique Composante héréditaire Prévalence au Canada: 17% Âge d apparition: 60% des cas apparus dans 1 re année de vie 85% des cas apparus avant 5 ans
Objectif 4 P: Femmes enceintes +/- allaitement +/- nourrissons I: Lactobacillus rhamnosus C: Placebo O: Incidence d eczéma
Méthodologie 5 Bases de données PubMed EMBASE Google Scholar Mots clés probiotic eczema, atopic eczema, atopic dermatitis, atopic dermatitides Période couverte: aucune restriction
Méthodologie 6 Études analytiques Critères d inclusion Langues (français, anglais) Intervention: Lactobacillus rhamnosus Femmes enceintes ± allaitement ± nourrissons Issue: prévention de l eczéma en enfance Critères d exclusion Revues systématiques, commentaires Langues étrangères Prébiotiques, synbiotiques Animaux Traitement de l eczéma Non-pertinence Revue Cochrane désuète
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Sécurité du L. rhamnosus Administration en enfance: Santé Canada: Recommandé chez 1 an 8
Sécurité du L. rhamnosus 9 Crainte majeure, mais rare: Translocation intestinale & sepsis C-I: immunosuppression Revue systématique (2014): - 57 essais cliniques, 10 056 sujets - Évaluation de la sécurité des probiotiques entre 0-2 ans - 3 cas de bactériémie chez nourrissons atteints du syndrome de l intestin court
Sécurité du L. rhamnosus 10 Administration en enfance: Contenu dans lait maternisé Nutramigen LGG aux États-Unis & Europe; ø d effet néfaste rapporté Contenu dans Florababy (utilisé à HSJ pour prophylaxie ECN chez prématurés) GRAS selon Food and Agriculture Organization (FAO) & WHO Société canadienne de pédiatrie: Document de principes Probiotiques recommandés pour tx coliques infantiles; intégré dans pratique actuelle HMR
Sécurité du L. rhamnosus 11 Administration en fin de grossesse, puis allaitement: Guide thérapeutique Grossesse et allaitement (Ema Ferreira) Pharmacienne du Centre de référence IMAGe HSJ
Caractéristiques des études retenues 12 Auteurs Année Pays Kalliomaki 2001 Finlande Rautava 2002 Finlande Wickens 2008, 2012, 2013 Nouvelle-Zélande Mansfield (méta-analyse) 2014 États-Unis Kopp 2008 Allemagne Ou 2012 Taiwan Boyle 2011 Australie
Caractéristiques des études retenues 13 8 articles portant sur 6 essais cliniques: Randomisés Double-insu Contrôle: Placebo Population à risque d atopie
Caractéristiques des études retenues 14 8 articles portant sur 6 essais cliniques: Hypothèse de supériorité Puissance = 80%* Erreur alpha = 5% Calcul des sujets: oui* Issue: Incidence, Incidence cumulative, Prévalence cumulative * sauf exceptions où non-spécifié
Caractéristiques des études retenues 1 méta-analyse Mélange de probiotiques incluant Lactobacillus rhamnosus 15
Caractéristiques des études retenues Critères d inclusion Kalliomaki Rautava Wickens Kopp Ou Boyle Atopie familiale Test cutané + allergène inhalé Test cutané + allergène inhalé Atopie maternelle é IgE totaux et/ou spécifiques Absence de maladie chronique maternelle Grossesse normale Allaitement exclusif ad 3 mois PP 16
Caractéristiques des études retenues Critères d exclusion Kalliomaki Rautava Wickens Kopp Ou Boyle Déménagement: 2 prochaines années Probiotiques en grossesse Probiotiques chez nourrisson (planifié) Déficience immunitaire maternelle Grossesse multiple Anomalie foetale ø Tx 2 sem avant l accouchement Prématurité PN < 3e percentille Bébé 48h à UNN Anomalie congénitale sévère 17
Caractéristiques des études retenues Atopie familiale - Eczéma - Asthme - Rhinite allergique - Allergies Âge maternel avancé Études supérieures maternelles Facteurs modulateurs Kalliomaki Rautava Wickens Kopp Ou Boyle Sexe Fratrie aînée Animaux Région rurale Voie d accouchement 18
Définitions U.K. Working Party s diagnostic criteria for atopic dermatitis Histoire de frottage/grattage ET 3 des critères suivants: (1) Histoire d'atteinte des fléchisseurs (2) Dermatite visible aux fléchisseurs (3) Histoire de peau généralement sèche (4) Histoire personnelle d'asthme (5) Début avant l'âge de 2 ans. 19
Population Taille échantillon Essais cliniques Lactobacillus rhamnosus Dose quotidienne (CFU) Durée Issue (Incidence) Kalliomaki Femmes enceintes ET post-partum Nourrissons 159 20x10 9 36 sem 6 mois 2 ans Rautava Femmes enceintes ET post-partum 62 20x10 9 36 sem 3 mois 2 ans Wickens 1 Wickens 2 Femmes enceintes ET post-partum Nourrissons 316 6x10 9 35 sem 24 mois 2 ans 4 ans Wickens 3 Kopp Ou Femmes enceintes ET post-partum Nourrissons Femmes enceintes ET post-partum Nourrissons 6 ans 105 5x10 9 34 sem 6 mois 2 ans 191 10x10 9 24 sem 6 mois 6,18 et 36 mois Boyle Femmes enceintes 250 18x10 9 36 sem accouchement 1 an 20
Résultats Mesure d association IC (95%) P Analyse Kalliomaki RR = 0.51 0.32-0.84 0.008 Per protocole Rautava RR = 0.32 0.12-0.85 0.0098 Per protocole Wickens 1 (2 ans) HR = 0.51 0.30-0.85 0.01 ITT modifiée Wickens 2 (4 ans) HR = 0.57 0.39-0.83 0.003 Wickens 3 (6 ans) HR = 0.56 0.39-0.80 0.001 Kopp Prévalence ponctuelle Incidence cumulative OR = 0.96 0.38-2.33 0.93 Per protocole NS 38 % probiotique 31.8% placebo NS 0.53 Ou 6 mois OR = 1.62 0.78-3.36 0.20 Per protocole 18 mois OR = 1.51 0.64-3.59 0.34 36 mois OR = 0.98 0.44-2.18 0.96 Boyle RR = 0.88 0.63-1.22 0.44 1. ITT modifiée 2. Per protocole 21
Méta-analyse 27 publications décrivant 16 études: 2797 sujets 22 10 différentes souches de probiotiques 10 études sur L.rhamnosus pur ou en mélange: RR combiné = 0.66 (IC 95% 0.54-0.83)
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Discussion 24 Résultats conflictuels; aucune tendance
Discussion 25 Validité interne: Biais d observation Taille d échantillon insuffisante => Erreur type II Facteurs modulateurs d eczéma
Caractéristiques des études retenues Atopie familiale - Eczéma - Asthme - Rhinite allergique - Allergies Âge maternel avancé Études supérieures maternelles Facteurs modulateurs Kalliomaki Rautava Wickens Kopp Ou Boyle Sexe Fratrie aînée Animaux Région rurale Voie d accouchement 26
Discussion 27 Validité interne: o Biais d observation o Taille d échantillon insuffisante => Erreur type II o Facteurs modulateurs d eczéma o Facteur de confusion: durée d allaitement
Discussion 28 Validité interne: Biais d observation Taille d échantillon insuffisante => Erreur type II Facteurs modulateurs d eczéma Facteurs de confusion: durée d allaitement Quantité & Durée d administration du probiotique
Discussion Validité interne: 29 o Biais d observation o Taille d échantillon insuffisante => Erreur type II o Facteurs modulateurs d eczéma o Facteurs de confusion: durée d allaitement o Quantité & Durée d administration du probiotique o Qualité & Viabilité du probiotique o Observance
Discussion 30 Validité externe
Opinion clinique 31 Aucune étude canadienne ni québécoise risque d eczéma par: Ethnie Bagage génétique Diète Microbiote intestinal Non-approuvé par Santé Canada
Références 32 1. Mansfield JA, Bergin SW, Cooper JR, Olsen CH. Comparative probiotic strain efficacy in the prevention of eczema in infants and children: a systematic review and meta-analysis. Mil Med, June 2014; 179 (6): 580-92. 2. K. Wickens, T. V. Stanley, E. A. Mitchell, C. Barthow, P. Fitzharris, G. Purdie, R. Siebers, P. N. Black and J. Crane. Early supplementation with Lactobacillus rhamnosus HN001 reduces eczema prevalence to 6 years: does it also reduce atopic sensitization? Clinical & Experimental Allergy, 2013 (43) 1048-1057. 3. K. Wickens, P. Black, T. V. Stanley, E. Mitchell, C. Barthow, P. Fitzharris, G. Purdie and J. Crane. A protective effect of Lactobacillus rhamnosus HN001 against eczema in the first 2 years of life persists to age 4 years. Clinical & Experimental Allergy, 2012 (42) 1071-1079. 4. Boyle RJ, Ismail IH, Kivivuori S, Licciardi PV, Robins-Browne RM, Mah L-J, Axelrad C, Moore S, Donath S, Carlin JB, Lahtinen SJ, Tang MLK. Lactobacillus GG treatment during pregnancy for the prevention of eczema: a randomized controlled trial. Allergy 2011; 66: 509 516. 5. Wickens K, Black PN, Stanley TV, et al; A differential effect of 2 probiotics in the prevention of eczema and atopy; A double-blind, randomized, placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2008; 122; 788-94.
Références 6. Rautava S, Kalliomaki M, Isolauri E: Probiotics during pregnancy and breast-feeding might confer immunomodulatory protection against atopic disease in the infant. J Allergy Clin Immunol 2002; 109: 119-21. 7. Kalliomaki M. Salminen S, Arvilommi H, Kero P, Koskinen P, Isolauri E: Probiotics in primary prevention of atopic disease: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2001; 357: 1076-9. 8. Kopp MV, Hennemuth I, Heinzmann A, Urbanek R: Randomized, double-blind, placebocontrolled trial of probiotics for primary prevention: no clinical effects of Lactobacillus GG supplementation. Pediatrics 2008; 121; e850-6. 9. Ou C.-Y., Kuo H.-C., Wang L., Hsu T.-Y., Chuang H., Liu C.-A., Chang J.-C., Yu H.-R., Yang K.D. Prenatal and postnatal probiotics reduces maternal but not childhood allergic diseases: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clinical and Experimental Allergy. 2012; 42 (9): 1386-1396. 10. Wolff K, Johnson RA. Fitzpatrick s Color Atlas & Synopsis of Clinical Dermatology. McGraw-Hill Professional; 7 edition. p.34 33
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Références 17. Garg N, Silverberg JI. Epidemiology of childhood atopic dermatitis. Clinics in Dermatology. May-June 2015; 33 (3): 281-288. 18. Williams HC et al. The U.K. Working Party's Diagnostic Criteria for Atopic Dermatitis: Derivation of a minimum set of discriminators for atopic dermatitis. British Journal of Dermatology. 1994; 131: 383-396. 19. Santé Canada. Médicaments et produits de santé, «Base de données d'ingrédients de produits de santé naturels», [En ligne], 2015. [ http://webprod.hc-sc.gc.ca/nhpid-bdipsn/atreq.do?atid=probio&lang=fra] (25 mai 2015) 20. Mead Johnson & Company. «Gras Exemption Notification for LGG», [En ligne], 2007. [http://www.accessdata.fda.gov/scripts/fdcc/index.cfm?set=grasnotices&id=231] (25 mai 2015) 21. Ferreira E, Martin B, Morin C. Grossesse et allaitement: Guide thérapeutique 2e édition. 22. Société Canadienne de Pédiatrie. Documents de principe et points de pratique. «L utilisation des probiotiques au sein de la population pédiatrique», [En ligne], 2012. [ http://www.cps.ca/fr/documents/position/probiotiques-au-sein-de-la-populationpediatrique] (25 mai 2015) 35
Questions? 36
Kalliomaki Rautava Wickens 1 Wickens 2 Wickens 3 Définition Définitions Prurit A.einte faciale et/ou des extenseurs Évolu9on chronique récidivante: eczéma pendant 1 mois à la visite de 24 mois & à 1 visite précédente Prurit Distribu9on & morphologie typique Évolu9on chronique récidivante: 3 épisodes d eczéma dis9ncts (durée 1 mois chacun) Critères du UK Working Party modifiés pour les nourrissons: Histoire de gra.age ou fro.age, et 2 des critères suivants survenant depuis la naissance ou la visite précédente: (1) hx d a.einte eczémateuse des surfaces extenseurs des bras ou jambes (2) présence d eczéma atopique visible a/n joues ou surfaces extenseurs des bras ou jambes, sans a.einte axillaire, (3) hx de peau généralement sèche Critères du UK Working Party modifiés: Histoire de gra.age ou fro.age, et 2 des critères suivants survenant depuis l âge de 2 ans: o hx d'eczéma autour des yeux, ou a/n des surfaces fléchisseurs du cou, des bras ou des jambes o présence d eczéma atopique visible autour des yeux, ou a/n des surfaces fléchisseurs du cou, des bras ou jambes o hx de peau généralement sèche o hx d asthme ou rhinite allergique Critères du UK Working Party modifiés: Histoire de gra.age ou fro.age, et 2 des critères suivants survenant depuis l âge de 4 ans: (1) hx d a.einte eczémateuse autour des yeux, ou a/n des surfaces fléchisseurs du cou, des bras ou des jambes (2) présence d eczéma atopique visible autour des yeux, ou a/n des surfaces fléchisseurs du cou, des bras ou jambes (3) hx de peau généralement sèche (4) hx d asthme ou rhinite allergique Kopp Critères du UK Working Party men9onnés mais incomplets: o Histoire de gra.age ou fro.age o hx d'eczéma aux surfaces des fléchisseurs ou extenseurs des membres ou joues o eczéma visible aux surfaces des fléchisseurs ou extenseurs des membres ou joues évolu:on chronique récidivante = durée d'un épisode 1 mois Ou rash érythémateux, prurigineux au visage, cou, thorax, sites extenseurs ou fléchisseurs des membres évolu9on chronique ou récurrente Boyle Critères du UK Working Party modifiés: Histoire de gra.age ou fro.age, et 3 des critères suivants: (1) hx d'eczéma aux surfaces des fléchisseurs ou extenseurs des membres ou joues (2) eczéma visible aux surfaces des fléchisseurs ou extenseurs des membres ou joues (3) hx de peau généralement sèche (4) atopie familiale (5) début avant 2 ans
Résultats Mesure d association IC (95%) P Analyse Kalliomaki RR = 0.51 0.32-0.84 0.008 Per protocole Rautava RR = 0.32 0.12-0.85 0.0098 Per protocole Wickens 1 (2ans) HR = 0.51 0.30-0.85 0.01 ITT modifiée: critères d'exclusion à la Wickens 2 (4 ans) HR = 0.57 0.39-0.83 0.003 naissance exclusion des sujets Wickens 3 (6 ans) HR = 0.56 0.39-0.80 0.001 n"ayant complété aucun suivi Kopp Prévalence ponctuelle Incidence cumulative OR = 0.96 0.38-2.33 0.93 Per protocole NS 38 % probiotique 31.8% placebo NS 0.53 Ou 6 mois OR = 1.62 0.78-3.36 0.20 Per protocole 18 mois OR = 1.51 0.64-3.59 0.34 36 mois OR = 0.98 0.44-2.18 0.96 Boyle RR = 0.88 0.63-1.22 0.44 1. ITT modifiée exclusion des sujets n"ayant complété aucun suivi LOCF pour pertes au suivi 2. Per protocole