CHIMIOTHÉRAPIE DES CANCERS DE VESSIE MÉTASTATIQUE

CHIMIOTHÉRAPIE DES CANCERS DE VESSIE MÉTASTATIQUE DES d Oncologie de l inter-région Nord-Ouest 10/01/2014 Orateur: Antoine CARLIER Tuteur: Dr Sophie COUSIN

Epidémiologie 25% des tumeurs urothéliales infiltrent le muscle vésical au moment du diagnostic (1) 20 à 40% des patients vont rechuter, la majorité au cours de la 1 ère année 5% des patients sont métastatiques d emblée (1) Médiane de survie: 12-14 mois Survie à 5 ans: < 5-10% (1) Irani J, Prog Urol 2007

Cas clinique : Monsieur M, 46 ans Carrossier soudeur, OMS 0 Atcd: péritonite appendiculaire, tabagisme actif 30 PA Découverte en juillet 2012 d une tumeur urothéliale de la vessie latéralisé à droite sur hématurie macroscopique Bilan d extension (TAP, scinti os): Pas d ADP ou de lésion secondaire à distance Cystectomie totale avec curage ilio-obturateur le 31/10/2012 = Carcinome urothélial de vessie pt2n0

Monsieur M, 46 ans JANVIER 2013: Apparition de douleurs de hanche droite RX hanche: lésion hétérogène de la partie antérieure de la crête iliaque droite RXT: dissémination pulmonaire bilatérale en «lâcher de ballon» Hypercalcémie Hyperthermie vespérale

17/01/2013

Monsieur M, 46 ans FIN JANVIER 2013 Hospitalisation pour détresse respiratoire aiguë sur épanchements pleuraux bilatéraux - Dyspnée grade 4 (MRC) - AEG franche: OMS 3 - Perte de 5kg en 2 semaines - Douleurs dorsales nécessitant le recours aux morphiniques - Fonction rénale conservée

Qu auriez vous proposé? Best Supportive Care? BSC + chimiothérapie? Cisplatine-Gemzar? Carboplatine-Gemzar? MVAC? HD-MVAC? Gemcitabine seule? Autre protocole?

Monsieur M, 46 ans : entre 1 ère et 3 ème cure Etat général: OMS 1 Dyspnée: stable sous 2L d O2 et corticothérapie à faible dose Quasi disparition des douleurs sous morphiniques à petites doses

Monsieur M, 46 ans : entre 3 ème et 6 ème cure Etat général: OMS 0 Sevré en O2, absence de dyspnée Disparition des douleurs: morphiniques et corticoïdes arrêtés Reprise de 5kg Reprise de la MOTO!

Quelle prise en charge proposeriez-vous à ce stade? TDM TAP de surveillance à 2 mois? Poursuite de la chimiothérapie par Cisplatine- Gemcitabine? Chimiothérapie d entretien «allégée» par Gemcitabine seule? Traitement d entretien par Sunitinib

Monsieur M, 46 ans 3 mois plus tard le patient est amené aux urgences pour syndrome confusionnel et vomissements Décès du patient dans les jours qui ont suivi

Cas clinique Monsieur M: Ce qu il faut retenir CHIMIOSENSIBILITÉ importante des cancers urothéliaux Très probable augmentation de PFS et possible augmentation de la SG sous chimiothérapie Amélioration certaine de la qualité de vie+++ Mais pas de CHIMIOCURABILITÉ : rechutes précoces conduisant irrémédiablement au décès

Chimiosensibilité: Taux de réponses en phase II des principales drogues en monothérapies Drogue RO (%) Cisplatine 33 Carboplatine 12-14 Gemcitabine 24-28 Methotrexate 29 Vinblastine 18 Doxorubicine 17-23 Mitomycine 21 5-FU 17-35 Ifosfamide 28 Paclitaxel 10-40 Docetaxel 13-31 Vinflunine 18 Pemetrexed 8

Chimiothérapie: historique 1976 Efficacité du CISPLATINE 1981-1982 Efficacité du METHOTREXATE et de la VINBLASTINE 1985 M-VAC (MTX, Vinblastine, Adriamycine et Cisplatine) et CMV (Cisplatine, Methotrexate, Vinblastine) 1990-1992 M-VAC > Cisplatine seul et sur l association CisCA (Cisplatine, Cyclophosphamide, doxorubicine) 1993 Efficacité des taxanes et de l ifosfamide 1996 Efficacité de la Gemcitabine 2000 GC (Gemcitabine, Cisplatine) aussi efficace et moins toxique que M-VAC 2001-2006 M-VAC Intensifié > M-VAC standard 2007 PGC (Paclitaxel, Gemcitabine, Cisplatine) aussi efficace et plus toxique que GC 2011 GC Intensifié aussi efficace et moins toxique que M-VAC Intensifié? XXVIIème cours de chimiothérapie de l IGR - 2012

M-VAC > Cisplatine seul Taux de réponse objective significativement supérieur: 39% vs 12% Augmentation significative de la PFS: 10 mois vs 4,3 mois Augmentation significative de la survie globale : 12,5 mois vs 8,2 mois Toxicité supérieure du M-VAC (leucopénie, NF, mucite et décès toxique) Loehrer PJ Sr et al., J Clin Oncol 1992

GC > M-VAC? Von Der Maase et al, J Clin Oncol 2000 Essai de phase III randomisé multicentrique international 405 patients : GC (203) vs M-VAC (202) Atteint d un carcinome urothélial localement avancé et/ou M+ chimionaïfs DFG > 60ml/min 6 cycles de chimiothérapie (28 jours par cycle) Objectif principal: montrer une supériorité 4 mois en survie globale de l association GC

GC > M-VAC? Von Der Maase H et al., J Clin Oncol 2000

GC > M-VAC? Taux de réponse similaire: 49 (GC) vs 46% (MVAC) TTP similaire : 7,7 (GC) vs 8,3 mois (MVAC) Survie globale similaire : 13,8 (GC) vs 14,8 mois (MVAC) Survie à 5 ans comparable: 13% (GC) vs 15,3% (MVAC) Toxicité inférieure du GC: Neutropénie G3/4 (71% vs 82%), Neutropénie fébrile (2% vs 14%) Mucite G3/4 (1% vs 22%) Limites: significativité non atteinte, essai de supériorité ne pouvant conclure l équivalence Von Der Maase H et al., J Clin Oncol 2000 et 2005

HD-MVAC vs MVAC Sternberg CN et al, J Clin Oncol 2001 Etude de phase III randomisée 263 patients atteint d un carcinome urothélial avancé ou métastatique chimionaïfs Objectif principal: montrer une amélioration de 50% du taux de survie dans le bras HD-MVAC

Sternberg CN et al., J Clin Oncol 2001

HD-MVAC vs MVAC Bras HD-MVAC: Taux de réponse supérieur: 64% vs 50% (p=0.06) Taux de RC supérieur: 21% vs 9% (p=0.009) Augmentation de la PFS (p=0.037): 9,5 mois contre 8,1 mois Pas de bénéfice en survie globale Sternberg CN et al., J Clin Oncol 2001 and 2006

PGC vs GC? EORTC 30987: étude de phase III randomisée incluant 626 patients atteint d un carcinome urothélial avancé ou métastatique (81% vessie) en 1 ère ligne de chimiothérapie Bellmunt J et al., J Clin Oncol 2007 et 2012

PGC vs GC : EORTC 30987 Augmentation du taux de réponse: 57% vs 44% (p= 0.003) Tendance à l augmentation de la PFS: médiane de 8,3 vs 7,6 mois (HR=0.87 ; IC95% 0.74-1.03) Augmentation de la survie globale sur analyse en sousgroupe chez les patients atteint d un cancer primitif de vessie: médiane de 16 vs 12 mois (p = 0.03) Augmentation de l incidence des toxicités de G3/4: neutropénie (65% vs 51%), asthénie (15% vs 11%), infections (18% vs 14%) SAUF incidence inférieure de thrombopénie G3/4 (34% vs 52%)

Chimiothérapie de 1 ère ligne = polychimiothérapie à base de CISPLATINE

Chimiothérapie de 1 ère ligne : M-VAC MTX 30mg/m2 J1, J15, J22 Vinblastine 3mg/m2 J2, J15, J22 Adriamycine 30mg/m2 J2 Cisplatine 70mg/m2 J2 (6) cycles de 28 jours Taux de réponse objective de 50 à 70%, dont 15 à 25% de RC (données MSKCC) TOXICITE+++: Digestive (nausées, vomissements), mucite 22%, néphrotoxicité, neuro et ototoxicité, alopécie 55%, cardiotoxicité des anthracyclines Hématologique: 82% neutropénie G3/4, 12-26% Neutropénie fébrile, 17% Thrombopénie G3/4 3 à 5% de décès toxique (choc septique+++) Von der Maase H et coll. ; JCO 2000

Chimiothérapie de 1 ère ligne : M-VAC intensifié Taux de réponse objective de 50 à 70%, dont 15 à 25% de RC (données MSKCC) TOXICITE+++: MTX 30mg/m2 J1 Vinblastine 3mg/m2 J2 Adriamycine 30mg/m2 J2 Cisplatine 70mg/m2 J2 + G-CSF (J3-J7) (4) cycles de 14 jours Digestive (nausées, vomissements), mucite, néphrotoxicité, neuro et ototoxicité, alopécie Hématologique: 27% neutropénie G3/4, 10% Neutropénie fébrile, 22% Thrombopénie G3/4 Sternberg CN et al. ; JCO 2001

Chimiothérapie de 1 ère ligne : GC Gemcitabine 1000mg/m2 J1, J8, J15 Cisplatine 70mg/m2 J1 Taux de réponse légèrement inférieure au M-VAC Survie globale équivalente au M-VAC Meilleure tolérance+++ Mucite 1%, alopécie 11% (6) cycles de 28 jours Hématotoxicité: Neutropénie G3/4 71%, NF 2%, Anémie G3/4 28%, Thrombopénie G3/4 57% à préférer chez les patients de pronostic intermédiaire

Chimiothérapie de 1 ère ligne PROBLÈME Seulement 50% des patients avec un cancer de la vessie M+ sont aptes à recevoir une CT à base de Cisplatine = «unfit» Clairance < 60ml/min comorbidités empêchant une hyper-hydratation sous Cisplatine (Insuffisance cardiaque ) AEG avec PS > 1

Chimiothérapie de 1 ère ligne : alternatives, rapport à l état général Monochimiothérapie par GEMCITABINE Efficacité démontrée dans 3 essais de phase II 22 à 28% de réponse objective (dont 9% de réponse complète) Peu toxique: absence de toxicité de G3/4 Survie globale limitée: 8 à 12 mois N.B: AUCUN bénéfice chez les patients PS 3 ou 4 Von Der Maase, Expert Rev Anticancer 2003

Chimiothérapie de 1 ère ligne : alternatives, rapport à l altération de la fonction rénale (1/3 patients) Polychimiothérapie à base de CARBOPLATINE Avantages: - Moins émétisant - Moins néphrotoxique (plus soluble) et moins neurotoxique - Facilité d administration par rapport au cisplatine Aussi efficace? Tolérance?

3 essais randomisés de phase II comparant les protocoles à base de Cisplatine à ceux à base de Carboplatine CT / réf ligne Nbre de patients RR % CR % p OS mois p Toxicités MVEC vs M-VECa (1)? 57 71 41 25 11 0.04 > Toxicités GI, néphrotoxicité, neurotoxicité MVAC vs MCAVI (2) 1 47 52 39 12.5 0 0.3 16 9 0.0 3 > Toxicités GI, mucite, neutropénie G4 GP vs GC (3) 1 110 65.9 56.4 19.5 2.6 12.8 9.8 pas de différence significative Taux de réponse < avec le Carboplatine mais toxicité moindre (1) Petrioli R et al. Comparison between a cisplatin-containing regimen and a carboplatin-regimen for recurrent or metastatic bladder cancer patients: a randomized phase II study. Cancer 1996. (2) Bellumunt et al. Carboplatin-based versus Cisplatin-based chemotherapy in the treatment of surgically incurable bladder carcinoma. Cancer 1997. (3) Dogliotti L et al. Gemcitabine plus Cisplatin versus Gemcitabine plus Carboplatin as first-line chemotherapy in advanced Transitional Cell Carcinoma of the Urothelium: results of a randomized phase 2 trial. Eur Urol 2007.

EORTC 30986 : GCa vs M-CAVI Etude randomisée de phase III Gemcitabine-Carboplatine vs M-CAVI (Methotrexate, CArboplatine et VInblastine) 238 patients atteints de cancers urothéliaux «unfit» pour le Cisplatine. «UNFIT» = patients inéligibles pour le Cisplatine PS 2 30< DFG < 60 ml/min) Objectif principal: montrer une augmentation de 50% de la survie médiane dans le bras GCa Maria De Santis et al., J Clin Oncol 2012

EORTC 30986 : GCa vs M-CAVI Maria De Santis et al., J Clin Oncol 2012

E O R T C 3 0 9 8 6

E O R T C 3 0 9 8 6 Les patients ayant une seule raison d être «unfit» pour le cisplatine ont une meilleure SG que les patients qui cumulent les 2 raisons.

Maria De Santis et al., J Clin Oncol 2012 E O R T C 3 0 9 8 6

EORTC 30986: GCa vs M-CAVI Pas de différence significative pour la survie globale (OS 9 vs 8 mois) et pour la survie sans progression (PFS 6 vs 4 mois) Augmentation non significative du taux de réponse (ORR 41 vs 30%) Plus de toxicité G3/4 avec le M-CAVI (21 vs 9%), en particulier quand la fonction rénale est altérée Maria De Santis et al., J Clin Oncol 2012

Patients «unfit» pour le cisplatine LES TOXICITÉS ÉTANT PLUS FRÉQUENTES AVEC LE M-CAVI, UNE CHIMIOTHÉRAPIE PAR GEMCITABINE-CARBOPLATINE EST PRÉFÉRABLE ET FAIT OFFICE DE RÉFÉRENCE CHEZ CES PATIENTS

Facteurs pronostiques cliniques CC Lin et al. Systemic therapy for metastatic urothelial carcinoma. BJU Int 2008.

Facteurs pronostiques cliniques Un PS 1et l absence de métastase viscérale sont les 2 seuls facteurs indépendamment associés à une augmentation de survie en analyse multivariée. Jessen C, Agerbaek M, Von Der Maase H ; Acta Oncol 2009

Chimiothérapie de 2 ème ligne T. Lebret, A. Méjéan ; Progrès en urologie (2008)

Chimiothérapie de 2 ème ligne: Vinflunine Bellmunt J et al, J Clin Oncol 2009 Etude de phase III randomisée en 2:1 Vinflunine + Best Supportive Care vs BSC 2 ème ligne de chimiothérapie Patients atteints d un carcinome urothélial localement avancé et/ou métastatique PS 0 ou 1 progression documentée après 1 ère ligne de chimiothérapie contenant un SEL DE PLATINE Objectif principal: montrer un avantage de 2 mois en survie médiane

Chimiothérapie de 2 ème ligne: Vinflunine Bellmunt J et al, J Clin Oncol 2009

Bellmunt J et al, J Clin Oncol 2009

Chimiothérapie de 2 ème ligne: Vinflunine Dans le bras Vinflunine + BSC Gain de survie > 2 mois significatif dans la population éligible: 6.9 vs 4.3 mois Risque de décès diminué de 22% Meilleure taux de réponse : 8.6 vs 0% (p=0.006) Meilleure PFS : 3 vs 1.5 mois (p=0.001) Plus de toxicité : Neutropénie G3/4, constipation MAIS qualité de vie équivalente (EORTC QoL C30) Bellmunt J et al, J Clin Oncol 2009

Chimiothérapie de 2 ème ligne: Vinflunine En pratique: Peu utilisée car toxicité limitante et état général souvent altéré en 2 ème ligne Pas d AMM aux USA

Cas clinique: Mme R, 65 ans Employé d école à la retraite, 2 enfants Atcd: HTA, dyslipidémie, SAOS, DNID, hypothyroïdie coagulopathie congénitale sous AVK (gène de la prothrombine) compliquée d une EP Néoplasie du col utérin traitée en 1976 par curithérapie 2010 : pelvectomie antérieure avec mise en place d'un bricker pour une tumeur vésicale et du bas uretère droit de type carcinome urothélial de haut grade classé pt3anx suivie de 22 séances de radiothérapie en septembre 2010

Janvier 2011: TDM de surveillance avancé devant un amaigrissement (-20kg en 6 mois) avec anorexie et diarrhées.

Cas clinique: Mme R, 66 ans Décision de traitement par GEMCITABINE-CISPLATINE Car OMS 1 et fonction rénale normale

TDM initial (janvier 2011) TDM après 6 cures de GC

Mme R, 66 ans : et ensuite? Surveillance par TDM /3 mois en cours depuis août 2011 Parfaite stabilité à l imagerie des quelques lésions hépatiques sous-capsulaires résiduelles Actuellement OMS 0 RÉPONSE MAINTENUE DANS LE TEMPS SANS RÉCIDIVE À 3 ANS Existence de différents profils biomoléculaires des carcinomes urothéliaux à l origine de présentations lentement évolutive?

Mme R, 66 ans : Réponse maintenue à 3 ans sans récidive En cas de reprise évolutive quelle prise en charge proposeriez vous? BSC BSC + Gemcitabine-Cisplatine (ou Carboplatine) M-VAC Vinflunine

Quid des thérapies ciblées? Auteur CT Ligne N Métastases viscérales % Hahn NM, 2007 Bellmunt J, 2010 Gallagher DJ, 2007 Galsky MD, 2010 Krege S, 2010 Philips GK, 2009 Hussain MH, 2007 Wulfing C, 2005 GC + Bévacizumab Sunitinib R0 % RC % SSP (mois) SG (mois) Toxicités / commentaires 1 ère 43 72 21 8.2 20.4 Résultats similaires avec GC 1 ère (unfit) 37 5.9 20.4 Sunitinib 2 ème 21 67 5 0 NR NR GC + sunitinib 1 ère 15 Arrêt pour toxicité hémato GC + Sorafenib (vs GC seul) 1 ère 85 82 6.3 Pas d augmentation SSP et toxicité hémato GC + Gefitinib 1 ère 55 67 48 7 15 Résultats similaires avec GC ou MVAC PGC + Trastuzumab 1 ère 44 HER2+ 52 70 11 9.3 14 Toxicité cardiaque Lapatinib 2 ème 59 3 0 2 3.5 Résultats décevants : majoration des toxicités sans amélioration des taux de réponse, de la SSP ou de la SG. Pas d AMM à ce jour

GETUG-AFU 19 Essai randomisé de phase II en cours évaluant l efficacité d une chimiothérapie de type MVAC intensifié +/- panitumumab en traitement de 1 ère ligne chez des patients ayant un carcinome urothélial avancé et ne portant pas de mutation H-Ras ou K-Ras. Promu par UNICANCER Ouverture effective le : 14/06/2010 Nombre d'inclusions prévues : 93 Nombre effectif : 80 au 18/11/2013 Clôture prévue le : 31/05/2014

Take Home Messages (1) CHIMIOSENSIBILITÉ aux sels de platine +++ CT de 1 ère ligne à base de sels de platine Gemcitabine-Cisplatine M-VAC 50% de patients «unfit» pour le cisplatine Gemcitabine-Carboplatine voire Gemcitabine seule PAS DE CHIMIOCURABILITÉ Médiane de survie: 12-14 mois 5-10% de survie à 5 ans

Take Home Messages (2) Chimiothérapie de 2 ème ligne: - AMM de la Vinflunine en France, bénéfice extrêmement modeste Pas d AMM pour une thérapie ciblée à ce jour - Nombreuses études en cours (GETUG 19, ) Avenir: identification de facteurs pronostiques et prédictifs moléculaires dans les stades localisés ou métastatiques

MERCI DE VOTRE ATTENTION Remerciements particuliers au Dr Sophie COUSIN et au Dr Eric AMELA