Utilisation optimale des thérapies ciblées en cancérologie digestive Pr. Sandrine Faivre CFOD, MONTPELLIER, 9-IX-2011 Service de Cancérologie, Hôpital Beaujon, Clichy, France Université Denis Diderot Paris 7 INSERM-U728 sandrine.faivre@bjn.aphp.fr
THERAPIES CIBLEES Effets thérapeutiques respectifs selon le type de tumeur digestive Cancer colorectal GIST Carcinome hépatocellulaire Tumeurs endocrines bien différenciées Cancer gastrique Cholangiocarcinome? CHIMIOTHERAPIE CYTOYOXIQUE S Faivre, Beaujon 2011
L optimisation thérapeutique doit intégrer plusieurs objectifs Sélection (clinique + biologique) et éducation du patient Pertinence et rigueur du praticien Gestion et évaluation de la thérapie ciblée S Faivre, Beaujon 2011
Robustesse de l expérience clinique
Apprendre des autres spécialités : Sunitinib Cancer du rein + GIST Sunitinib est utilisé comme traitement de référence en 1ère ligne pour les cancers du rein avancés (pronostic bon ou intermédiaire) et les GIST résistants ou intolérants à l imatinib >5 ans d experience ~100,000 patients traités Dans le cancer du rein avancé, sunitinib est associé à : Un doublement de la PFS vs IFN-α Une augmentation significative de la suivie globale vs IFN-α Des survies prolongées au-delà de 2 ans Une efficacité dans de nombreux sous-groupes, notamment pour les patients avec métastases cérébrales et âgés >65 years Cette large experience renseigne sur l utilisation optimale du sunitinib et le développement de stratégies thérapeutiques
Comment atteindre les meilleurs objectifs thérapeutiques avec les TKI en tenant compte de l individualité des patients? Par une gestion appropriée de la thérapie ciblée, assurant : Dose appropriée Durée de traitement suffisante Compliance optimale au traitement Dose Gestion effets secondaires Compliance Optimum Efficacy Durée de traitement S Faivre, Beaujon 2011
Une collaboration active entre le praticien et son patient Praticien Suivi rigoureux des effets secondaires durant les 3 premiers mois de traitement (toutes les 2 sem) Gestion précoce des effets secondaires pour limiter leur sévérité Patient informé Incidence et sévérité des effets secondaires, mesures de prévention pratiques et médicales, stratégie de traitement Importance de la dose optimale, de la durée et de la compliance au traitement Implémentation de mesures prophylactiques Sécurité et réassurance des patients Développement d outils d information pour praticiens et patients S Faivre, Beaujon 2011
Le maniement d un TKI pour des patients fragiles : exemple du sorafenib dans le CHC avancé
-1- Sélectionner de façon optimale les patients Etat général satisfaisant patients ambulatoires OMS 0-1 Survie projetée à plus de 6 mois Hépatopathie sous-jacente contrôlée Child A absence de cirrhose Perturbations hépatiques mineures ou absentes
-2- Minimiser les risques de complications sévères Rechercher des signes d ischémie (au niveau coronarien, cérébral, membres inférieurs ) Interrogatoire +++, ttt habituel Examen clinique peu contributif (pouls) Bilan para-clinique (ECG), avis cardio Prévenir les risques hémorragiques Bilan endoscopique OG +++ Sclérose varices, traitement UGD
-3- Observer attentivement le 1 er mois de traitement Période déterminante +++ Les évènements survenant durant le 1 er mois sont très prédictifs Délai de survenue de la toxicité Clé de la gestion personnalisé du patient pris en charge Tolérance à la dose recommandée initiale Adaptation ultérieure du traitement
Maintenir une dose-intensité optimale Discriminer entre les effets thérapeutiques et la progression tumorale
Response requires a threshold and limiting toxicity improves upon dose adaptation Faivre S et al, J Clin Oncol 2006
Un spectre de toxicité différent des cytotoxiques Thérapie ciblée (inhibiteurs de VEGR) Chimiothérapie Syndrome main/pied Diarrhée Hypertension Neutropénie/infection Asthénie Myelosuppression Nausées/vomissements Rénale Neurologique/Hépatique plus appropriée à l administration chronique (peu/pas de toxicité cumulative) & régression habituelle dans le temps
Certains effets secondaires peuvent limiter l exposition au sorafenib Adverse events with mild impact Adverse events potentially limiting drug exposure Diarrhea (39/8%) Asthenia (22/4%) Hypertension (5/2%) Hand-Foot Skin Reaction (21/8%)
Gestion des doses en fonction des effets secondaires sous sorafenib Dose recommandée : 400 mg x 2/j à distance des repas Grade Prise du traitement Modification de dose Grade 0-2 Inchangée Pas de modification Grade 3 Interrompue jusqu à récupération < grade 2 1 er épisode : tentative de réintroduction à pleine dose (400 mg x 2/j) 2 e épisode : réduction à demi-dose (400 mg/j) La survenue d une toxicité grade 4 mettant en jeu le pronostic vital doit faire discuter une réduction de dose d emblée Importance du maintien d une DOSE-INTENSITE OPTIMALE
Les effets secondaires sont-ils corrélés à l exposition aux inhibiteurs de VEGFR? Asthénie Diarrhée Syndrome main-pied Hypertension
Treatment-induced side-effects may reflect drug exposure Faivre S et al. Safety, pharmacokinetic, and antitumor activity of SU11248, a novel oral multitarget tyrosine kinase inhibitor, in patients with cancer. J Clin Oncol 2006
L incidence de l hypertension est rare chez les patients atteints de CHC Sorafenib-induced hypertension Disease Any grade (%) Grade 3-4 (%) RCC 17 4 MM 14 8 HCC 5 2 Spano JP et al, Lancet 2008 Escudier B et al, JCO 2009 McDermott DF et al, JCO 2008 Llovet J et al, NEJM 2008
La gestion thérapeutique permet d améliorer l évolution La pratique courante doit mimer les conditions de rigueur des essais thérapeutiques pour en reproduire les résultats La plupart des effets secondaires sont gérables et/ou diminuent avec le temps/grâce à une adaptation de la dose sans affecter la qualité de vie des patients L expérience issue de la pharmacologie et des autres spécialités (RCC) suggère le bénéfice à maintenir une doseintensité optimale La gestion thérapeutique permet aux patients de tirer un gain maximum du traitement avant d envisager un switch
Maintenir une dose-intensité optimale Discriminer entre les effets thérapeutiques et la progression tumorale
Le critère de Bénéfice clinique utilisé dans d autres tumeurs n est pas approprié pour le CHC Endpoint* Applicability in HCC? Pain Performance status Weight Pain rarely associated with HCC (except for bone metastasis) PS may be altered by - sorafenib-induced asthenia - specific course of cirrhosis Weight measurement may be unreliable - weight gain due to ascitis - weight loss due to sorafenib-induced diarrhea * Disease-related symptoms in patients with advanced, symptomatic pancreatic cancer Burris HA et al, J Clin Oncol 1997
Certaines complications peuvent être liés à la puissance d action des antiangiogéniques Effets sur la tumeur NECROSE Douleur Saignement Ascite Effets sur le foie AGGRAVATION de l HYPERTENSION PORTALE Saignement, Ascite TOXICITE sur les HEPATOCYTES Encéphalopathie, altération du TP Tous les effets secondaires ne sont pas liés à la toxicologie de la drogue
«Although the types of toxicities reported are consistent with those seen in previous studies of single-agent sunitinib, [ ] the severity of toxicity was pronounced in this study»
Situation clinique délicate! L asthénie sévère peut mimer une progression tumorale & être associée à une décompensation de la cirrhose Si douleur abdominale, analyser ses caractéristiques Tester l effet d une courte suspension du traitement
Marijon et al, J Hepatol, 2011
Une examen attentif de l imagerie (+ les techniques fonctionnelles) permet d évaluer les effets des traitements inhibiteurs de VEGFR
Tumor Density on CT-Scan A Sunitinib in Hepatocellular Carcinoma 100 C 75 B 50 25 0 Before After Faivre S et al, J Clin Oncol, 2009
Avant traitement 2 1 1- Cicatrice de radiofréquence 2- Deux lésions hypervasculaires au temps artériel avec washout au temps tardif 3 ème lésion hypervasculaire avec washout au temps tardif Après 6 mois de traitement par sorafenib Aspect hypodense des lésions tumorales avec disparition du caractère hypervasculaire au temps artériel Dr Mohamed Bouattour, Hôpital Beaujon
Perspectives de la biologie
Hanahan D and Weinberg R, Cell 2000
Common molecular alterations - Limited activity of chemotherapy due to altered apoptosis capacity in response to cellular insults induced by most cytotoxic drugs - Potential interesting development for drugs having antiangiogenic properties against VEGF/VEGFR, PDGF/PDGFR, and downstream pathways Llovet JM and Bruix J, Hepatology 2008
Inhibition de EGFR: importance profil génétique tumoral Cetuximab (Erbitux ) Extracellular domain EGF EGF-R Cellular membrane Gefitinib (Iressa ) Erlotinib (Tarceva ) Intracellular domain Tyrosine kinase Tyrosine kinase Cytoplasme Differenciation Modulation G2 S DNA M G1 Cell Surviva
Quel est le profil biologique tumoral bénéficiant des inhibiteurs de EGFR/HER2? Surexpression EGFR/HER2 Mutations sensibilisatrices EGFR Absence de mutation Kras Fonctionnalité PTEN
Les restriction aux cancers gastriques HER2+++ et/ou FISH + révèle un bénéfice accru du trastuzumab Bang Y-J et al, Lancet 2010
Voies de signalisation majeures de EGFR: PI3K/AKT/mTOR et RAS/RAF/MAPK Loupakis F et al, J Clin Oncol 2009
Le bénéfice du cetuximab est restreint aux patients atteints de CRC non mutés pour KRAS et fonctionnels pour PTEN Bokemeyer C et al, J Clin Oncol 2009 Loupakis F et al, J Clin Oncol 2009
Les tumeurs mutées pour Kras et/ou non fonctionnelles pour PTEN ne bénéficient pas du cetuximab Loupakis F et al, J Clin Oncol 2009 Bokemeyer C et al, J Clin Oncol 2009
Disposons-nous d autres outils biologiques pour optimiser l utilisation des thérapies ciblées? Place des biomarqueurs sanguins pour les inhibiteurs de VEGFR?
Les biomarqueurs sanguins peuvent-ils aider à prédire les effets des antiangiogéniques?
Les CHC avancés sont des tumeurs hypoxiques et agressives Le blocage de voies de signalisation prévalentes permet-il de modifier l histoire naturelle de tumeurs de mauvais pronostic?
Les facteurs de croissance VEGF et leurs récepteurs VEGFR
Mais quelle/qui est réellement la cible? La cible est le PATIENT Biopsy Molecular analysis Molecular biology RT-PCR Immunohistochemistry Identification of TARGETS Selected treatment Chaque individu développe les dysfonctions moléculaires spécifiques de sa tumeur Les traitements individualisés restent à inventer
BIOSHARE (BIOmarkers of Sorafenib in HepatocArcinoma REsectable) Neoadjuvant sorafenib in resectable HCC
BIOSHARE Study Plan BLOOD BIOMARKERS PRE-Soraf D14 D28 PRE-Surg D3-7 POST-Surg
CONCLUSIONS La sélection clinique des patients et leur surveillance rigoureuse améliore leur sécurité La gestion appropriée des effets secondaires permet de maintenir une exposition optimale au traitement médical (effet dose+++) L imagerie apporte des éléments essentiels au suivi des effets du traitement La connaissance de la biologie tumorale a pour but d optimiser la sélection des patients bénéficiant des inhibiteurs de EGFR/HER2 L utilisation des biomarqueurs plasmatiques est un enjeu important pour mieux sélectionner le traitement individuel des patients
Merci pour votre invitation et votre attention!