Introduction aux Antiviraux «Qu est ce qu un antiviral?» Pr Patrice Morand Laboratoire de Virologie Diplôme d Université Thérapeutiques Anti-Infectieuses Grenoble janvier 2016
Les différentes étapes du cycle de réplication virale sont toutes des cibles antivirales potentielles: RTC replication and transcription complex Zhiyong L. Trends Pharmacol Sci 2014
Virus = parasites cellulaires obligatoires : les cibles antivirales sont principalement virales (enzymes +++) et potentiellement cellulaires (FDA approved) De Chassey B. Curr Opi Virol 2012
Les antiviraux classiques sont virostatiques (et non pas virulicides) Nécessité d un traitement précoce : grippe / ebola herpes simplex / VZV - Importance de l immunité pour la guérison : infections aigues : c est l immunité qui fait le «nettoyeur». Immunodépression excrétion prolongée des virus émergence de résistance plus rapide. conséquence délétère du «nettoyage» immunitaire: ex cytokine storm infections persistantes (HIV/ HBV) (herpes). nécessité d associer des drogues antivirales. résistance. impossibilité de se «débarrasser» du virus («cure»)
Emmanuelle Charpentier et Jennifer Doudna
CRISPR/ cas9 ( Clustered Regularly Interspeced Short Palindromic Repeats) «Programmer une endonucléase bactérienne (Cas 9) avec des petits ARNs non codants pour permettre le clivage a l endroit désiré de l ADN)» Guigao Lin Int J Mol Sci 2015
Guigao Lin Int J Mol Sci 2015 Dampier W MOJ Immunol 2014
Grippes (influenza virus) Saisonnières (AH3N2, AH1N1,B).250-500 000 décès /an (mortalité 0.1%).Baisse productivité 25 milliard dollars /an Pandémiques 1918 (H1N1), 1957(H2N2) 1968 (H3N2),1977 (H1N1), 2009 (H1N1) Aviaires (déclar. OMS):.H5N1, 2003- dec 2015 :844 cas 449 décès.h7n9 2013- dec 2015 : 684 cas Chine 275 décès. Coût ( surveillance/ élevage)
influenza virus : les principales cibles antivirales oseltamivir zanamivir peramivir laninamivir Webster RG, Ann. N.Y. Acad.Sci. 2014
De la structure atomique (synchrotron) à l antiviral Structure de la neuraminidase (Colman PM. Nature 1983) 1993 Essais Phase I / II /III AMM TAMIFLU 2002
Nguyen-Van Tam JS, Clin Microbiol Infect 2015 Lancet 2015 Jefferson T 2014
Avis HCSP 2012
Avis HCSP 2012
Avis HCSP 2012
Avis HCSP 2012
Avis HCSP 2012
Avis HCSP 2012
- 11 000 souches (A H1N1/H3N2 / B) 5 continents : Meijer A, Antiviral Res 2014 99 % des souches isolées sensibles oseltamivir / zanamivir / peramivir / laninamivir - En géneral résistance inférieure à 5 % des souches oseltamivir pas de surveillance en routine dans les labo. Attention : 2007-2008 le AH1N1 saisonnier spontanément résistant Oseltamivir Nécessité d une surveillance spécialisée (CNR)
Li T, Virus 2015
14 cas traités / 7 ventilations / 3 ECMO / 3 décès 2 patients (sous corticoïdes) résistance / oselta et zanam Hu Y Lancet 2013 Tellez-Soza J, PLoS ONE,2013
Faut-il associer des antiviraux dans les grippes sévères? - Association d antiviraux - Antiviraux + gammaglobulines - Antiviraux + immunomodulateurs Lancet Infect Dis 2014 Augmenter l activité antiviral Diminuer le risque de résistance Diminuer la réponse inflammatoire Pour l instant, résultats intéressants sur modèles animaux pas de résultats clairement démontrés chez l homme
Hung I, Clin Infect Dis 2011 Etude non contrôlée sur 20 patients Diminution mortalité 20 % par rapport à un groupe non traité par Ac
Shriver Z Front Immunol 2015 8 essais immunothérapie passive (préclinique /phase I /II + concept de vaccination universelle contre la grippe (Dreyfus C Med/Sciences 2013)
Wisskirchen K. Trends Pharmacol Sci 2014
Grippe et Nouveaux Antiviraux : inhibiteurs d entrée Les sialidases :. DAS 181 (fludase ) :. destruction de l acide sialique récepteur des virus grippaux Nicholls JM. Antiviral Res 2013
Moss R. J Infect Dis 2012 Grippe et Nouveaux Antiviraux : inhibiteurs d entrée -Essai phase II : diminution des charge virales pas d amélioration clinique significative
Vigant F, Nat Rev Microbio 2015 HA grippe E dengue G VSV De Clercq E, Int J Antimicr Agents 2015
Grippe et Nouveaux Antiviraux : inhibiteurs RNA polymerase Nature 2014
rippe et Nouveaux Antiviraux : chercher dans l interactome! sirna experiments 3 Facteurs cellulaires anti viraux (Restriction host factors) 7 Facteurs cellulaires «pro» virus De Chaussey B. EMBO reports 2013
Faut-il investir dans des nouveaux antiviraux contre les herpes virus humains?
Les tt actuels anti HSV ( aciclovir / valaciclovir /famciclovir) ne sont pas toujours suffisamment efficace Schiffer J T, Antimicrob Agents Chemother 2013 Pinninti, J Pediatrics, 2012
Les tt actuels anti HSV ( aciclovir / valaciclovir /famciclovir) ne sont pas toujours suffisamment efficace Sbidian E, Clin infec Dis 2013
Wald A, New Engl J Med 2014 Whitley R, New Engl J Med 2014
Wald A, New Engl J Med 2014
Nécessité d antiviraux actifs sur les CMV résistants Resistance Ganciclovir (GCV) :. transplantations 5-10 % ds situations les plus à risques (ex R-/D+, greffe allogeniquede CSH).infection congénitale.mutation UL 97 (Kinase) > mutation UL 54 (pol). GCV Resistant : Foscarnet ( Cidofovir?) ; Artesunate? ; Leflunomide? Griffiths P Curr Opin Infect Dis 2014 Chou S Curr Opin Infect Dis 2015
Nécessité d antiviraux actifs sur les CMV résistants Griffiths P Curr Opin Infect Dis 2014
Fauci A. N Eng J Med 2012 Nécessité d augmenter l arsenal antiviral Utilité du tt précoce et des associations d antiviraux Renouveau de l immunothérapie? (Ac monoc à large spectre) Interactome : nouvelles cibles cellulaire (plus large spectre?) Résistance et Next Generation Sequencing
Diapo non utilisées
Faut-il associer des antiviraux dans les grippes sévères? - Antiviral + gammaglobulines :. sérum de convalescent. anticorps monoclonaux à large spectre - Antiviral + immunomodulateurs. mtor inhibitors. statines. macrolides. interferons. corticoïdes résultats intéressants sur modèles animaux? pas de résultats clairement démontrés chez l homme Dunning J Lancet Infect Dis 2014
Shriver Z Front Immunol 2015
Ac monoclonaux à large spectre (neutralisent l entrée en se fixant sur Hemaglutinine) Dreyfus C Med/Sciences 2013
Faut-il associer des antiviraux dans les grippes sevères? - Association d antiviraux :. 2 antineuraminidases (NA). 1 anti NA + un anti M2 (rimantadine). 1 anti NA + ribavirine. 1 anti NA + amantadine + ribavirine. 1 anti NA + anti polymerase (Favipiravir) (phase II et III). autres antiviraux résultats intéressants sur modèles animaux pas de résultats clairement démontrés chez l homme Dunning J Lancet Infect Dis 2014
Faut-il associer des antiviraux dans les grippes sévères? - Antiviral + gammaglobulines :. sérum de convalescent. anticorps monoclonaux à large spectre - Antiviral + immunomodulateurs. mtor inhibitors. statines. macrolides. interferons. corticoïdes résultats intéressants sur modèles animaux? pas de résultats clairement démontrés chez l homme Dunning J Lancet Infect Dis 2014
Science 2012 Nature 2014
Grippe et Nouveaux Antiviraux : inhibiteurs RNA polymerase
Grippe et Nouveaux Antiviraux : chercher dans l interactome! De Chaussey B. EMBO reports 2013
Grippe et Nouveaux Antiviraux : chercher dans l interactome! De Chaussey B. EMBO reports 2013
14 cas traités / 7 ventilations / 3 ECMO / 3 décès 2 patients (sous corticoïdes) résistance / oselta et zanam Hu Y Lancet 2013 Hai R. Nature com 2013