Les antalgiques non opioïdes Dr Bruno Laviolle Service de Pharmacologie Centre d'investigation Clinique INSERM 0203 CHU de Rennes - Université de Rennes 1 Octobre 2009 OMS Palier I. Antalgiques périphériques (douleurs légères à moyennes) : Antalgiques non morphiniques (paracétamol, AINS) Palier II. Antalgiques centraux faibles (douleurs moyennes à intenses) : Antalgiques morphiniques faibles (dextropropoxyphène, codéine, dihydrocodéine, tramadol) Palier III. Antalgiques centraux forts (douleurs très intenses voire rebelles) : Antalgiques morphiniques forts 1
Les antalgiques de palier 1 Les antalgiques de palier 1 sont des antalgiques non opioïdes Cette classe comprend : Le paracétamol Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) : acide acétylsalicylique, ibuprofène, kétoprofène, naproxène, diclofénac Les antalgiques de palier 2 associent les précédents à un opioïde dit faible : dextropropoxyphène (Diantalvic ), codéïne (Codoliprane ), tramadol (Topalgic ). Règles d utilisations des antalgiques La stratégie thérapeutique dépend des facteurs suivants : Les caractéristiques de la douleur L affection causale Le terrain (susceptibilité) Préférence : antalgique ou association qui offre le meilleur rapport bénéfice / risques Administration : régulière, afin de maîtriser la douleur de façon continue en anticipant sa résurgence Posologie : dépend de la sévérité de la douleur, du terrain et de la physiopathologie 2
Les antalgiques purs Paracétamol : Dafalgan, Doliprane. Moins utilisés : Noramidopyrine (ou Métamizole ou Dipyrone) : Novalgine, viscéralgine forte (avec codéine), Avafortan (avec Camylofine), Optalidon (avec caféine), Salgydal (avec Paracétamol et codéine) Floctafénine : Idarac Néfopam : Acupan Propriétés des antalgiques purs Paracétamol : Antalgique, antipyrétique Noramidopyrine (ou Métamizole ou Dipyrone) : Antalgique, antipyrétique Risque d agranulocytose (immunoallergique) Floctafénine : Antalgique, activité variable et imprévisible Risque allergique (chocs) Néfopam : Antalgique Inhibiteur de la recapture des amines 3
Le Paracétamol (généralités) Dénomination commerciale : Dafalgan, Doliprane Action antalgique rapide et antipyrétique Mécanisme d action mal connu (COX3) Antalgique le plus consommé au monde, délivré sans ordonnance Formes galéniques multiples : orales (comprimés simples ou effervescents, gélules, lyocs), suppositoires, perfusions IV Paracétamol : formes galéniques 4
Caractéristiques du paracétamol Pharmacocinétique Métabolisme hépatique (cytochrome P450) métabolites réactifs cytotoxiques Détoxification de ces métabolites par le glutathion Demi-vie courte : 2-3 h Elimination urinaire Effets indésirables : exceptionnels aux doses thérapeutiques Dyspepsie, douleurs abdominales Rarement : hépatite, manifestations allergiques Surdosage A forte dose 8 à 10 g chez l adulte : nécrose hépatique dosedépendante Antidote = N-acétylcystéine Posologie et contre-indications Posologie : Enfant : 20 mg/kg, 4 fois par jour. Adulte : 1 g, 4 fois par jour, sauf chez les sujets dénutris et les sujets alcooliques (risque de toxicité hépatique ). Bébé : 10 mg/kg 6 fois par jour. Si insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 10 ml/min) : posologie maximale 3 g/j ; respecter un intervalle de 8 heures entre 2 prises Prise autorisée pendant l allaitement et au cours de la grossesse Contre-indications : Insuffisance hépatique Hypersensibilité connue au produit 5
Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens Propriété biologique commune = inhibent la cyclo-oxygénase (une des deux enzymes cellulaires dégradant l acide arachidonique, dérivé des phospholipides membranaires). Sous l action de cyclo-oxygénases (COX), l acide arachidonique est transformé en prostaglandines (PGs), responsables de la réaction inflammatoire. Il existe deux formes de PGs : COX-1, isoforme constitutive de la plupart des tissus COX-2, isoforme inductible par l inflammation (cytokines, endotoxine ) Les PGs issues de COX-1 sont nécessaires à l'homéostasie, celles issues de la COX-2 sont responsables de l inflammation et de la dégradation cellulaire. En général, les AINS classiques sont des inhibiteurs plus puissants de la COX-1 que de la COX-2. Rappel : l inflammation et la douleur Membrane cellulaire Phospholipase A2 Acide arachidonique Cyclo-oxygénase Lipo-oxygénase Prostaglandines Vasodilatation Effet algogène Effet pyrogène Leucotriènes Chimiotactisme Mucorégulation Inflammation 6
L inflammation et la douleur Membrane cellulaire Acide arachidonique Phospholipase A2 Cyclo-oxygénase COX2 Prostaglandines pro inflammatoires Vasodilatation Effet algogène Effet pyrogène Cyclo-oxygénase COX1 Prostaglandines physiologiques Protection de la muqueuse gastrique Flux sanguin rénal Agrégation plaquettaire Mécanisme d action des des AINS Membrane cellulaire Phospholipase A2 Cyclo-oxygénase COX2 Prostaglandines pro inflammatoires Acide arachidonique A.I.N.S. Effets bénéfiques Anti-inflammatoire Antalgique Antipyrétique Cyclo-oxygénase COX1 Prostaglandines physiologiques Effets indésirables Toxicité gastrique Toxicité rénale Allongement du T.S. 7
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Propriétés des AINS Effet anti-inflammatoire Effet antalgique Effet antipyrétique Effet anti-aggrégant plaquettaire Les AINS courants Dérivés salicylés Aspirine, diflunisal (Dolobis ) Acide tiaprofénique Surgam cp 100 mg et cp 200 mg Diclofénac Voltarène cp à 25 et 50 mg, 75 et 100 mg LP Acide Niflumique Nifluril gélules 250 mg suppositoire à 400 (enfant de plus de 6 mois) et 700 mg 9
Les principaux AINS DCI Acide acétylsalicylique AINS Indications rhumatologiques et extra rhumatologiques Dénomination Dose commerciale Liste quotidienne maximale Aspégic Néant 3 à 6 g Aspirine du Rhône AINS antalgiques antipyrétiques Douleurs légères à modérées d origine diverse + états fébriles Dénomination Dose Dose commerciale Liste unitaire quotidienne Néant 500 mg maximale 3 g (sujet âgé : 2 g) Ibuprofène Brufen II 2 400 mg Advil Néant 200 mg 1 200 mg Kétoprofène Profénid II 300 mg Toprec Néant 25 mg 75 mg Naproxène Apranax II 1 100 mg Alève II 220 mg 660 mg Seuls quelques AINS possèdent l AMM dans la douleur (d après B. Bannwarth - 2003) Pharmacoépidémiologie AINS : très prescrits (4-9%) Nombreux effets indésirables : 25% EIM Dans le monde : 260 000 hospitalisations et 26 000 décès/an Facteurs de risques identifiés : âge, antécédents, co-médications 10
Les indications des A.I.N.S. Traitements au long cours Rhumatismes inflammatoires chroniques Certaines arthroses douloureuses invalidantes Traitements de courte durée Poussées aiguës de rhumatismes articulaires Affections aiguës post-traumatiques bénignes de l appareil locomoteur Dysménorrhées Traitement symptomatique de la douleur Effets indésirables des A.I.N.S Réactions liées à l inhibition des COX1 Gastro-toxicité, épigastralgies, ulcères Néphrotoxicité (ou mécanisme immunoallergique) Insuffisance rénale, néphrite interstitielle Réactions cutanées (eczéma, urticaire, rash cutanés ) Bronchospasme (patients dits allergiques à l aspirine) Troubles hématologiques (leucopénie, thrombopénie ) Neurologiques (vertiges, céphalées, insomnies ) 11
Interactions médicamenteuses liées aux A.I.N.S. Associations déconseillées Autres AINS Anticoagulants (AVK ) Lithium (diminution de l excrétion rénale, toxicité) Méthotrexate (toxicité hématologique) Précautions d'emploi Risque d hyperkaliémie Diurétiques épargneurs de potassium Antihypertenseurs (IEC) Ciclosporine (risque néphrotoxique) Risque de saignements Thrombolytiques, autres AINS, héparines Stérilet Les contre-indications des AINS Ulcère gastroduodénal en évolution Hypersensibilité à un AINS et/ou à l aspirine Insuffisance hépatique sévère Insuffisance rénale sévère Insuffisance cardiaque sévère non contrôlée Antécédent allergique (asthme, urticaire, rhinite allergique) favorisé par l aspirine ou un AINS Enfant (certains AINS peuvent être néanmoins prescrits chez l enfant) Dernier trimestre de la grossesse ou allaitement liste non exhaustive, variable d un AINS à un autre 12
Comment diminuer la toxicité gastrique? En développant des molécules «spécifiques» des COX 2 Les inhibiteurs préférentiels des COX2 Aux doses basses ils n inhibent pas COX1 Aux doses élevées ils inhibent COX1 Utilisé en France depuis 1996 ce sont : le méloxicam (Mobic ), le nimésulide (Nexen ) et la nabumétone (Nabucox ) Les inhibiteurs spécifiques des COX2 Aux doses thérapeutiques ils n inhibent pas les COX 1 2 molécules étaient disponibles : Le rofécoxib (Vioxx ) 25 à 50 mg/j (retiré du marché en septembre 2004) Le Célécoxib (Celebrex ) 200 à 400 mg/j. L aspirine Principales dénominations commerciales : Aspégic, Aspirine UPSA, Aspro, Catalgine, Solupsan, Aspirine PH 8. Différentes présentations : solubles (poudre, comprimé effervescent), libération rapide (comprimé), libération lente (gélule), formes tamponnées, formes gastro-résistantes, suppositoires. Mécanisme d action : inhibition de la synthèse des cyclooxygénases (Cox 1 et Cox 2), et donc de la formation des prostaglandines et thromboxane. 13
Aspirine : formes galéniques Pharmacologie de l aspirine Pharmacocinétique : - Fortement lié aux protéines plasmatiques - Pic plasmatique atteint en 20 minutes à 2 heures - Élimination urinaire - Demi-vie plasmatique de 13 à 31 minutes Interactions médicamenteuses : - Anticoagulants, héparines, ticlopidine : augmentation du risque hémorragique - Autres AINS : augmentation du risque ulcérogène et hémorragique - Uricosuriques : diminution de l effet uricosurique 14
Pharmacovigilance de l aspirine SNC : acouphènes, hypoacousie, céphalées (salicylisme) Gastro-intestinaux : ulcères gastriques, hémorragies digestives Hépatiques : rares cas d hépatites cytolytiques Hématologiques : syndrome hémorragique Réactions d hypersensibilité : œdème de Quincke, urticaire, asthme, accidents anaphylactiques Syndrome de Reye : encéphalopathie et dégénérescence graisseuse du foie survenant principalement chez les enfants au décours d une infection virale (varicelle ). Posologies et effets 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Anti-inflammatoire Antalgique Anti-agrégant Uricosurique 50-160 100-500 1-3 g 4-5 g 15
Contre-indications Allergie aux salicylés Ulcère gastroduodénal en évolution Risque hémorragique Grossesse (à partir du 6 ème mois) Anticoagulants oraux (si dose d aspirine 3 g/j) Méthotrexate (utilisé à des doses 15 mg/semaine) Effet Antalgique Antiinflammatoire Antipyrétique Antiagrégant Anticoagulant Paracétamol 0 0 0 Ibuprofène /+ = ƒ (dose) + +/- Aspirine /++ = ƒ(dose) ++ ++ (3-4 g/j) AINS Faibles doses ++ ++ + +/- AINS Classiques ++ + +/- 16
Conclusion sur les AINS Principalement utilisés dans le traitement des douleurs articulaires ou osseuses, comme antipyrétiques, comme antalgiques, ou comme antiaggrégants Effets strictement en miroir de ceux d une prostaglandine : ils expliquent directement la majorité des effets indésirables, des précautions d emploi et des contre-indications Ne doivent pas être utilisés lorsqu un antalgique périphérique peut suffire, et la nécessité de la prolongation d un traitement doit être réévaluée souvent L arrivée sur le marché d inhibiteurs plus spécifiques de la COX2 pourrait diminuer certains risques mais pourrait aussi en introduire de nouveaux Marché très important : l information sur cette classe (et en particulier celle fournie par les fabricants) est rarement objective 17