Maladie de Lyme: mythe ou réalité? Virginie Vitrat Centre Hospitalier Annecy Genevois DU thérapeutiques anti infectieuses Grenoble- Mars 2016
Objectifs Peut-on réellement définir la maladie de lyme cliniquement? Est-ce fréquent? Qu apporte la biologie dans le diagnostic de maladie de lyme? Peut-on faire plusieurs maladies de lyme? Les échecs de traitements sont-ils possibles? La maladie de lyme chronique: mythe ou réalité?
Pourquoi s intéresser à la maladie de lyme? Femme 35 ans Adressée pour tableau douloureux chronique depuis 8 mois Marche avec une canne Sérologie de lyme négative Prend actuellement de façon prolongée, depuis 4 mois, un traitement antibiotique associant Amoxicilline 4 g/j, Doxycycline 400 mg/j, Plaquenil 100mg/j, traitement 5 jours/7 et les 2 jours restant de la semaine elle prend du Flagyl 500 mg 3 fois/j.
Pourquoi s intéresser à la maladie de lyme? Femme 35 ans Adressée pour tableau douloureux chronique depuis 8 mois Marche avec une canne Bénéfice individuel: errance diagnostique => spondylarthropathie Sérologie de lyme négative Bénéfice écologique: antibiothérapies parfois prolongées non justifiées Prend actuellement de façon prolongée, depuis 4 mois, un traitement antibiotique associant Amoxicilline 4 g/j, Doxycycline 400 Bénéfice mg/j, économique Plaquenil 100mg/j, traitement 5 jours/7 et les 2 jours restant de la semaine elle prend du Flagyl 500 mg 3 fois/j.
Le poids du mythe Analyse rétrospective des données des assurances maladies aux USA dans 14 états avec prévalence du lyme élevée, sur 2 périodes: prescription d antibiotiques pour patients évalués pour maladie de lyme 2004-2006 2010-2012 «prévalence» pour 100 000 personnes/année 9.9 14.72 Durée moyenne ATB 80 jours 85.7 jours % traités avec > 2 ATB 29.9% 48.8% Yi-Ju Tseng et al. Extended Antibiotic Use for Lyme Disease CID 2015:61 (15 November)
Melle B., 21 ans Avis pour maladie de Lyme évoluant depuis 2 ans malgré un traitement par TICTOX Plaintes fluctuantes peu spécifiques (céphalées, vertiges, fatigue) Biologie standard normale Sérologie de Lyme: Biomnis (x3!): ELISA négatif «Strasbourg»: ELISA «équivoque», WB fortement positif
La guerre du Lyme Voie «officieuse» Société savante ILADS Texte de référence Concensus 2006 «Faits d armes» Etats Unis: Révision de la conférence de consensus de l IDSA 2006 France: Laboratoire Schaller TICTOX Sites internet Voie «officielle» Sociétés savantes SPILF (France) IDSA (Etats Unis) Textes de référence Consensus 2006 Consensus 2014
La voie «officieuse»
Côté clair
Côté obscure www.lesnympheas.org «Nous sommes parmi les grandes maladies infectieuses de ce siècle. Si rien n'est sérieusement fait et entrepris pour freiner leur évolution, les maladies à tiques seront comme une bombe à retardement pour l'avenir. La planète est en danger!!» Fabienne CHARMILLE Présidente de l association «les Nymphéas»
La clinique Il faut «15 ou 18 oui (parfois moins ou beaucoup plus) pour envisager une maladie de Lyme» 1. Piqûre de tique 2. Rougeurs au niveau de la piqûre ou érythème migrant 3. Rougeurs ou boutons sur d'autres endroits du corps 4. Douleurs articulaires (genou, poignet, doigts, coude, hanche...) 5. Orteils et pieds gonflés 6. Douleurs aux chevilles 7. Sensation de brûlures sous les pieds ou aux mains 8. Crampes au pied 9. Accès de fièvre, de transpiration ou frissons 10. Douleurs musculaires et crampes, difficulté de marcher 11. Fatigue, épuisement, manque d'endurance 12. Perte de cheveux anormale 13. Inflammation de glandes 14. Mal à la gorge 15. Douleurs au pelvis ou aux testicules 16. Menstruations irrégulières 17. Seins douloureux, production de lait (lactation) 18. Troubles de la vessie et de la fonction urinaire 19. Troubles de la libido 20. Estomac irritable et sensible 21. Troubles de la fonction intestinale(constipation, diarrhée) 22. Douleurs dans la poitrine et les côtes 23. Souffle court, toux 24. Palpitations cardiaques, extrasystoles, arythmie... 25. Douleurs et/ou inflammations des articulations (arthrite) 26. Raideurs/craquements de la nuque, du cou et du dos 27. Lancements ou douleurs lancinantes dans les muscles 28. Picotements, engourdissements 29. Tremblements d'un ou de plusieurs membres 30. Douleur dans les mâchoires, les dents ou/et à la mastication 31. Tics nerveux au visage, à la paupière 32. Paralysie faciale 33. Yeux/vision: double, trouble, douleurs 34. Oreilles/ouïe: bourdonnements, sifflements, douleurs 35. Etourdissements, perte de l'équilibre, mal de mer accru 36. Cerveau pas clair, qui a du mal à fonctionner 37. Mal à la tête 38. Confusion 39. Difficultés pour penser (pensée confuse), se concentrer et lire 40. Perte de mémoire court terme et oublis 41. Problèmes d'orientation: se perdre ou aller là où on ne voulait pas 42. Problèmes pour écrire et/ou pour parler 43. Dépression, irritabilité, sautes d'humeur 44. Troubles du sommeil: trop, pas assez, se réveiller la nuit ou trop tôt 45. L'alcool provoque des effets renforcés 46. Changement de poids (perte ou gain) inexpliqué www.tiquatac.org
La sérologie «Le test Elisa officiel appliqué en France n est pas suffisamment fiable. S il est négatif, vous avez quand même 99 risques sur 100 d être infecté. Faire alors le test suivant bien plus élaboré et fiable à 100%: Labo d analyses médicales Viviane Schaller, 67000 Strasbourg» Imprimé anonyme récupéré par l intermédiaire d un patient
Le traitement
La voie «officielle»
Diagnostic de la maladie de Lyme la morsure de tique la clinique la sérologie Nécessaire (sauf phase aigue) mais pas suffisante Atteinte cutanée, neurologique, articulaire
Lyme, une maladie fréquente?
Zoonose transmise par les tiques Tique = Ixodes ricinus Doit rester attachée 24-48 heures avant de pouvoir transmettre les Borrelia Gern L. Life cycle of Borrelia burgdorferi sensu lato and transmission to humans. Curr Probl Dermatol. 2009; 37: 18 30 Nymphe responsable de la majorité des cas: < 2 mm, non vue 66% restent attachées > 24h contre seulement 38% pour les adultes femelles Huegli D, et al. Prospective study on the incidence of infection by Borrelia burgdorferi sensu lato after a tick bite in a highly endemic area of Switzerland. Ticks and Tick-borne Dis. 2011; 2: 129 136. B. burgdorferi sensu stricto => arthrites et neuroborrélioses, B. garinii => neuroborrelioses B. afzelii => acrodermite chronique atrophiante
Un vecteur cosmopolite, fréquemment infecté Tique Ixodes = ubiquitaire, dans les forets des régions tempérées (USA, Europe) En Europe, 13% en moyenne (0 49.1%) des tiques sont infectées par Borrelia burgdorferi Prevalence chez les adults (18.6%) > aux nymphes (10.1%)
Épidémiologie en France: une séroprévalence variable selon la région et la population
Estimation de l incidence annuelle moyenne de la borréliose de Lyme par région, France, 2009-2011 (Réseau Sentinelles) Déclaration par les médecins volontaires Faible nombre de cas déclarés En moyenne: 40-45 cas/100000/an
Peut-on réellement définir cliniquement la maladie de lyme?
Phase primaire Erythème chronique migrant (ECM) Apparaît entre 1 et 6 semaines après la morsure de tique
Indolore, peu ou pas prurigineux Associé éventuellement à une adénopathie satellite, une fièvre modérée, des céphalées, des arthralgies
Ce qui n est pas un ECM Réaction inflammatoire autour de la morsure de tique (taille < pièce de 2 euros) Fièvre élevée er syndrome inflammatoire très inhabituels Rarement multiples en France Durée ++ (si disparition en 24h ce n est pas un ECM) Lésion annulaire en hiver
Phase secondaire Dissémination Quelques semaines ou mois suivant la morsure
Elle se manifeste sous la forme de lésions cutanées identiques ou proches de l ECM ; signes articulaires : arthralgies fréquentes, arthrites plus tardives (phase tertiaire) ; ++ grosses articulations (genou) poussées avec des phases de rémission plus ou moins complètes ; manifestations cardiaques: précoces: surviennent 1 à 2 mois après contamination bloc auriculo-ventriculaire complet ou incomplet: régresse spontanément en 1 semaine myopéricardites minimes, asymptomatiques; manifestations neuro-méningées : méningo-radiculite sensitive, très douloureuse à recrudescence nocturne, atteinte motrice périphérique plus rarement, atteinte des paires crâniennes fréquentes (nerf facial++) réaction méningée fréquemment associée => LCR lymphocytaire, sans hypoglycorachie avec augmentation oligoclonale des immunoglobulines intrathécales. le lymphocytome cutané bénin = nodules de 1 à 2 cm de diamètre, rouges ou violacés, plus souvent sur le lobule de l oreille, les régions péri-aérolaires des seins ou sur le scrotum
lymphocytome cutané bénin
Phase tertiaire Phase chronique Quelques mois ou années après morsure
Phase tertiaire Expression cutanée = acrodermite chronique atrophiante infiltration inflammatoire, d étendue variable, siégeant aux membres inférieurs évoluant vers une atrophie cutanée => Diagnostique clinique + anapath + PCR Expression articulaire: mono ou oligoarthrites des grosses articulations (genoux essentiellement) => PCR sur Liquide synovial
Et pour les américains?
Qu apporte la biologie dans le diagnostic de maladie de lyme?
La sérologie Sérologie positive = ELISA positif + plusieurs bandes positives en WB Pas de marqueur d infection active IgM: apparaissent environ 3 semaines après la morsure, inconstantes, peuvent persister plusieurs mois, voire plusieurs années. => Phase secondaire avec IgM isolées: contrôler la sérologie IgG: apparaissent entre 6 et 8 semaines, décroissance sur plusieurs années.
La sérologie (2) Non standardisée ni pour ELISA ni pour WB: la positivité de 2, 3 ou 4 bandes est nécessaire pour affirmer le diagnostic 15 fabricants pour 42 réactifs type ELISA et test de diagnostic rapide (TDR) 6 fabricants pour 13 réactifs de type Western blot ; Faux positifs: - réaction croisée (syphilis, autre spirochète) - infection par un agent stimulant la production anticorps contre un grand nombre d antigènes (Mycoplasma pneumoniae, Cytomegalovirus, virus Epstein- Barr) - maladie auto-immune.
Borréliose de Lyme/Mars 2014 HCSP
Autre outils diagnostiques biologiques Culture: croissance bactérienne lente (2 à 8 semaines), milieux spécifiques, peu sensible car inoculum bactérien faible PCR Borrelia: Sensibilité PCR Peau 68 % Liquide synovial 73 % plasma 26 % LCR 19 %
Situations pour lesquelles la sérologie n est pas indiquée Erythème chronique migrant Asthénie Arthralgies isolées Myalgies Patients asymptomatiques Contrôle après traitement
Marcowicz et al. Clin Microbiol Infect 2015; 21: 1098 1103
Pourquoi ne pas traiter les sujets asymptomatiques avec sérologie positive? Un suivi pendant cinq ans de sujets asymptomatiques infectés par Borrelia montre que 95 à 98 % des patients ne développent aucune symptomatologie Fahrer, 1998 Impact écologique de toute antibiothérapie
Intérêt de la sérologie pour le suivi? Les Ac peuvent persister longtemps (y compris IgM): étude de 40 patients avec lyme primaire (ECM) 10 à 20 ans plus tôt: 10 % persistence IgM 25 % persistence IgG Kalish et al. Clin Infect Dis. 2001;33(6):780. A la phase I aire, le traitement antibiotique peut retarder voir empêcher l apparition d anticorps La baisse de la protéine VLSE serait associée à un succès thérapeutique mais sa stabilité ne veut pas dire échec En pratique: pas d indication de suivi sérologique
Echec, réinfection, forme chronique: mythe ou réalité?
Echec de traitement: mythe ou réalité? Sous traitement antibiotique adapté de l ECM: Persistance, progression ou récurrence de l ECM Apparition de signe objectifs extra cutanés extrêmement rare Nadelman CID 2007:45 Récurrences documentées? Données animales: éradication complète des Borrelia par 5 jours de ceftriaxone Données in vitro suggèrent l existence de gènes conférant une résistance à certains ATB: signification clinique? Rares rechutes microbiologiquement documentées uniquement après antibiothérapies avec ATB avec faible activité in vitro sur Borrelia (cephalexin) Nowakowski J, McKenna D, Nadelman RB, et al. Failure of treatment with cephalexin for Lyme disease. Arch Fam Med 2000; 9:563 7. Culture of the Entire Mouse To Determine whether Cultivable Borrelia burgdorferi Persists in Infected Mice Treated witha Five Day Course of Ceftriaxone. Charles Set al. AAC November 2014 (58) Number 11.
Peut-on faire plusieurs maladies de lyme? Etudes animales: Injection de serum de souris infectées à des souris naives: animaux protégés d une infection expérimentale avec la même souche de B. burgdorferi Barthold SW, Bockenstedt LK. Passive immunizing activity of sera from mice infected with Borrelia burgdorferi. Infect Immun 1993;61:4696 4702. Souris avec arthrite de lyme: injection de sérum de souris immunisées: diminution du nombre de bactéries (Borrelia) sans éradication complète Barthold SW, desouza M, Feng S. Serum-mediated resolution of Lyme arthritis in mice. Lab Invest 1996;74(1):57 67. Données immunologiques = une immunité post infection incomplète Seul Ac anti OspA seraient protecteurs +/- décroissance titre Ac avec le temps Décapitation réaction sérologique par antibiotiques? De plus variation antigénique entre différentes espèces (Europe) et même au sein d une même espèce (USA: au moins 17 sous types de B burgdorferi decrits) donc immunité incomplète Nadelman CID 2007:45
Peut-on faire plusieurs maladies de lyme (2)? Données cliniques chez homme: Réinfections décrites après ECM mais pas après des phases tardives (arthrites) Quand réinfection, manifestation clinique = ECM (comme si immunité empêchait dissémination hématogène de l infection) En pratique : on peut faire plusieurs ECM même si c est rare, mais pas d autres manifestations
La maladie de Lyme chronique existe-t-elle? Lyme: une physiopathologique complexe et discutée: «immunodépression» locale induite par salive de tique et Borrelia elle-même Forme «quiescente» de Borrelia intra ou extracellulaire: données in vitro, controversées Variations antigéniques possibles Modèles animaux (souris, chien, macaque): quelques études montrent persistance DNA de Borrelia à distance d un traitement bien conduit (infectiosité?) Auwaerter et Stricker. Clinical Infectious Diseases 2007; 45:143 8 and 149 57
Chez l homme Étude observationnelle: symptômes chroniques rapportés à 1 an du diagnostic chez > 10% patients (lymes confirmés microbiologiquement) Le plus souvent symptômes chroniques subjectifs (asthénie, arthralgies, troubles attention et de la concentration, etc ) manifestations objectives de lyme tardif (arthrites et achrodermite) Manifestations non spécifiques du lyme (12% symptomatologie subjective chronique rapportée à M6 d une infection EBV ou fièvre Q) Particulièrement fréquent pour arthrites (manifestations immunologiques post infectieuses): lien HLA-DRB1 et OspA Steere. CID. 2011 Feb;52 Suppl 3:s259-65Hickie I. BMJ 2006; 333:575.
Chez l homme (2) Pas de preuve microbiologique de l infection chronique Quelques case report avec PCR positive très à distance d un traitement antibiotique Mais sur études de cohortes: PCR Borrelia négatives dans biopsies cutanées et LCR chez patients suivis en prospectif pour manifestations chroniques Xénodiagostic Marques A et al. Xenodiagnosis to detect Borrelia burgdorferi infection: a first-in-human study. Clin Infect Dis. 2014; 58:937 945. Klempner N Engl J Med 2001; 345:85 92. Nadelman RB. Am J Med 1993; 94:583 8.
Chez l homme (3): études traitement lyme chronique auteur année Nb patients traitement résultat commentaire Klempner 2001 129 IV CFX 4 semaines puis DXY pour 2 mois vs. placebo Krupp 2003 55 IV CFX 4 semaines vs. placebo Fallon 2008 37 patients + 20 volontaires IV CFX 10 semaines vs. placebo Cameron 2008 84 patients Oral amoxicillin for 3 months vs. placebo Sjöwall 2012 15 DXC 3 semaines et placebo 3 semaines pour chaque patient À venir PLEASE STUDY: 225 patients Pas amélioration fatigue et qualité vie Amélioration modérée de la fatigue Amélioration cognitive et fonctionnelle à S12 Amélioration cognitive et fonctionnelle Pas d amélioration symptômes ni qualité de vie ni production cytokines Score fonctionnel 36 items Score fonctionnel 11 items Perdus vus bras placebo > ttt 7% hospitalisation pour effets secondaires liés à antibiothérapie IV Étude cross over avec wash out de 6 semaines Étude de la production cytokines
Lyme chronique: conclusion Manifestations post lyme fréquentes Pas d argument pour la persistance de bactéries vivantes Études des traitements antibiotiques prolongés: pas de preuve d efficacité
Quels traitements peut-on recommander dans la borréliose de Lyme? Quel est le suivi nécessaire?
Lyme: traitement 3 classes d antibiotiques actifs Béta-lactamines: péni G, amoxicilline, céfuroxime, C3G IV Cyclines: doxycycline CI enfants < 8 ans et grossesse ou allaitement Macrolides: azithromycine, érythromycine Objectif du traitement: Eradication complète des bactéries et non négativation de la sérologie
Lyme: traitement (2) Phase primaire Antibiotique Posologie Durée IDSA AMX DXC Céfuroxime Azithromycine 1gx3 200mgx1 500mgx2 500mgx1 14-21 14-21 14-21 10 500mgx3 100mgx2 - - AMX: amoxicilline, DXC: doxycycline Suivi clinique 21 jours si fièvre, ECM multiples
Phases secondaires et tertiaires PF isolée Atteinte ATB Posologie Durée IDSA AMX ou DXC ou CFX 1g x 3 200mg x 1 2g x 1 14-21j 14-21j 14-21j 500mg x 3 100mg x 2 - Autre atteinte neuro (dt PF avec méningite) CFX ou DXC 2g x 1 200mg x 1 21-28j 21-28j 14-21j Arthrite aiguë DXC ou AMX 200mg x 1 1g x 3 21-28j 21-28j 500mg x 3 Arthrite récidivante ou chronique DXC ou CFX 200mg x 1 2g x 1 30-90j 14-21j AINS, CCT, Plaq Lymphocytome DXC 200mg x 1 14-21j ACA DXC Ou CFX 200mg x 1 2g x 1 28j 14j 21j AMX, CA Atteinte cardiaque CFX 2g x 1 21-28j AMX: amoxicilline, DXC: doxycycline, CFX: ceftriaxone
Lyme: traitement (3) Traitements non recommandés (IDSA) C1G, FQ, carbapénèmes, glycopeptides, métronidazole, kétolides, TMP/SMZ, Extencillline Association d antibiotiques, antibiothérapie prolongée Amantadine, fluconazole Oxygènothérapie hyperbare, ozone, «fever therapy», Ig IV, cholestyramine, peroxyde d hydrogène IV, magnésium et bismuth IV, suppléments nutritionnels
Quelles sont les mesures préventives à proposer?
Lyme: prévention Prévention primaire Information du public et des professionnels exposés Protection mécanique Utilisation de répulsifs Prévention secondaire Détection et retrait rapide des tiques (sans utiliser de substance chimique) Risque augmenté de transmission au delà de 48 à 72h Surveillance rapprochée (30 jours) (IDSA): ECM
Lyme: prévention (2) Et l antibioprophylaxie? Discutée au cas par cas, doit être exceptionnelle Cas particuliers Femme enceinte et enfant < 8 ans SPILF: pas de recommandation spécifique IDSA: pas d indication Immunodéprimé Modalités A définir selon l importance du déficit immunitaire DXC 200mg monodose ou AMX 3g/j 10 à 14j
En pratique Lyme «certain»: ECM, arthrite avec PCR positive sur liquide articulaire, tableau neurologique très évocateur avec réaction méningé lymphocytaire et synthèse intrathécale d anticorps. Lyme très probable: manifestation clinique évocatrice et sérologie positive: traitement d épreuve Manifestations cliniques compatibles mais sérologie douteuse ou négative: contrôle sérologie +/- traitement d épreuve à discuter au cas par cas Manifestations cliniques peu compatibles et sérologie négative: pas de traitement
A vous de jouer!
Neuroborréliose ou pas? Homme 42 ans Travaux acrobatique en montagne et forêt Tableau de paresthésies hémicorporelles gauches (y compris visage) sans anomalie objective à l examen neurologique, évoluant depuis 2-3 ans Pas d ECM, notion de morsure de tique il y a 3 ans Sérologie lyme positive dans sang avec WB positif CAT?
La fin de l histoire IRM cérébrale normale Ponction lombaire: 9 GB, protéinorachie et glycorachie normales IgG lyme dans le LCR positives avec rapport synthèse intrathécale Ac lyme à 41 (élevé) DONC NEUROBORRELIOSE CONFIRMEE => Ceftriaxone injectable 2g/ jour pendant 21 jours Nette amélioration des symptômes dès J4 du début de la ceftriaxone
Lyme ou pas lyme? Homme 28 ans, Adressé pour suspicion de maladie de lyme devant: Épisodes fébriles passant de 37 à 39 de façon brutale, une asthénie intense, des épisodes de sueurs une sensation de vertige quasi permanente, des céphalées occipitales et bitemporales, enfin sensation d'oppression thoracique, Sérologie lyme positive en IgG et IgM, western blot non réalisé Quels éléments cliniques pourraient être compatibles avec une maladie de lyme?
Lyme ou pas lyme? Homme 28 ans, Adressé pour suspicion de maladie de lyme devant: Épisodes fébriles passant de 37 à 39 de façon brutale, une asthénie intense, des épisodes de sueurs une sensation de vertige quasi permanente, des céphalées occipitales et bitemporales, enfin sensation d'oppression thoracique, Sérologie lyme positive en IgG et IgM, western blot non réalisé En fait sérologie syphilis fortement positive!
Lyme ou pas? Jeune homme 19 ans Contexte familial de spondylarthropathie HLA B27 négatif chez lui Monoarthrite du genou, liquide inflammatoire cultures stériles Fièvre à 39 faites-vous une sérologie de lyme? Si oui pourquoi, si non pourquoi?
La fin de l histoire Infiltration corticoides par les rhumatologues + AINS Sérologie lyme positive Et finalement, réception 10 jours plus tard de la PCR Borrelia afzelii qui revient positive Nettement amélioré par AINS et corticoides Ajout de doxycyline 28 jours
Pour ceux qui veulent aller plus loin 2 conférences de consensus en 2006 Société de Pathologie Infectieuse de Langue Française (Décembre 2006) Infectious Disease Society of America (Novembre 2006) Un rapport du HCSP (novembre 2014)
Associations et sites internet France Lyme Lyme sans frontières SOS Lyme Tiquatac Lyme Santé Vérité