Séminaire Allergie au Médicament 20-21 Janvier 2011 Les 7 principales toxidermies sévères et démarche diagnostique Audrey Nosbaum Allergologie et Immunologie Clinique CHU Lyon-Sud Pierre Bénite France Présentation des toxidermies sévères 1. Nécrolyse épidermique ou SJS-TEN 2. DRESS et syndrome d hypersensibilité 3. Pustulose exanthématique aigue généralisée 4. Érythème pigmenté fixe bulleux 5. Érythème polymorphe majeur 6. Dermatoses bulleuses à IgA linéaire médicamenteuse 7. Autres manifestations cutanées graves aux médicaments (toxidermie érythémateuse) 1
1. Nécrolyse épidermique Une maladie unique avec des degrés divers de sévérité Syndrome de Stevens- Johnson (SJS) Syndrome de Lyell ou nécrolyse épidermique toxique (TEN) 0% 10% 30% 100% Physiopathologie: apoptose kératinocytaire médiée par les LT Incidence: 1 à 3 cas/million/an. Délai : 1 à 21 jours Altération de l état général, fièvre Erosions muqueuses (>2 sites) Décollements cutanés superficiels (S. de Nikolski +) Biologie: lymphopénie fréquente Atteinte viscérale: rénale, pulmonaire, digestive, foie Histologie: nécrolyse épidermique totale Médicaments: allopurinol+++, lamotrigine, carbamazépine, sulfamethoxazole, AINS (oxicams), nevirapine, Mortalité: 30-35% (estimée par le SCORTEN) 2. DRESS Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms Syndrome d hypersensibilité médicamenteuse Physiopathologie: hypersensibilité retardée médiée par des LT spécifiques du médicament avec une réactivation de virus latent Incidence inconnue Délai : 3 semaines à 3 mois Clinique : Prodromes : pharyngite Altération de l état général, fièvre Œdème du visage et du cou, Polyadénopathies, hépatosplénomégalie Biologie: Hyperéosinophilie (>1500, parfois absente), Lymphocytes activés (hyperbasophiles), Syndrome d activation macrophagique Atteinte viscérale: foie+++, rein, cardiaque, poumon, thyroïde, digestive Histologie: infiltrat dermique lymphocytaire, à PNE, parfois épidermotropisme, nécroses kératinocytaires éparses Médicaments : allopurinol, sulfamides, anticonvulsivants, minocycline Mortalité: 10% 2
3. PEAG Pustulose Exanthématique Aigue Généralisée Physiopathologie: hypersensibilité retardée médiée par des LT spécifiques du médicament, rôle de l IL 8 Incidence inconnue Délai : quelques heures à 21 jours Altération de l état général, fièvre, Eruption pustuleuse des plis sur un fond érythémateux puis extension. Biologie: Hyperleucocytose à PNN ou PNE, Hypocalcémie Atteinte viscérale: foie, rein Histologie: pustules intraépidermiques ou sous cornées Médicaments : pénicillines, macrolides, carbamazépine, inhibiteurs calciques, terbinafine Guérison rapide (7 jours) Mortalité: 5% 4. Erythème pigmenté fixe bulleux Physiopathologie: hypersensibilité retardée médiée par les LT CD8+ spécifiques du médicament Incidence : inconnue Délai : Quelques heures à 2 jours Lésions arrondies uniques ou multiples parfois bulleuses Laissent une cicatrice pigmentée séquellaire Biologie : non spécifique Atteinte viscérale: possible extension TEN-like Histologie : proche de celle du SJS-TEN. Rôle des LT CD8+ intradermiques. Médicaments : barbituriques, carbamazepine, sulfamides, cyclines, antalgiques (pyrazolés, aspirine, paracétamol) Guérison : rapide (7 jours) Mortalité: non connue CD8+ 3
5. Erythème polymorphe majeur Physiopathologie: hypersensibilité retardée médiée par les LT spécifiques du médicament Incidence : inconnue Délai : 1 à 21 jours Altération de l état général, fièvre Lésions en cocardes avec atteinte acrale fréquente atteinte muqueuse dans 50-65% des cas Biologie: non spécifique Atteinte viscérale: toutes muqueuses possibles Histologie: décollement sous épidermique Médicaments : AINS, antibiotiques Etiologie infectieuse le plus souvent HSV et Mycoplasma pneumoniae Guérison : lente (1 à 3 semaines) Mortalité: non connue Centre cocarde 6. Dermatose à IgA linéaire médicamenteuse Physiopathologie : non connue Incidence : inconnue Délais : 1 à 21 jours Clinique : Dermatose prurigineuse Bulles tendues en peau érythémateuse ou urticarienne Disposition en rosette prédominant dans les régions péribuccales et génitales Biologie (IFI) : IgA1 anti collagène VII et BP 180 Atteinte viscérale: rare Histologie (IFD): dépôts linéaires IgA +/- C3 en péri lésionnel Médicaments : AINS, antibiotiques, vancomycine, IEC Guérison : 5 semaines Mortalité : non connue 4
7. Toxidermie érythémateuse Autres manifestations cutanées graves aux médicaments Physiopathologie: hypersensibilité retardée médiée par les LT Incidence : inconnue Délai : 1 à 21 jours Fièvre possible Eruption maculo-papuleuse prurigineuse parfois bulleuse Début au niveau des plis puis extension, jusqu à l érythrodermie Biologie : hyperéosinophilie Atteinte viscérale: rein, foie Histologie : infiltrat dermique lymphocytaire et à éosinophiles, vacuolisation de la membrane basale, nécrose kératinocytaire, exocytose lymphocytaire, spongiose. Médicaments : pénicillines, sulfamides, céphalosporines, antituberculeux, anticomitiaux, allopurinol, sel d or, captopril, AINS, phénothiazine Guérison : 1 à 3 semaines avec desquamation Mortalité : non connue Conduite pratique en phase aigue (1) Altération de l état général. Extension rapide des lésions, Erosions muqueuses, Œdème du visage, Signe de Nikolski : Douleurs intenses, Reconnaitre les signes cliniques de gravité d une toxidermie Arrêt de tous les médicaments si possible, Au minimum, les plus imputables. Prendre des photos numériques Bilan paraclinique systématique: NFS, frottis sanguin, ASAT ALAT, GGT PAL Bilirubine Créatinémie et BU, Histologie cutanée (confirmation du diagnostic) ANA et hémocultures (diagnostic différentiel) Bilan paraclinique en fonction de la pathologie: Nécrolyse épidermique et érythème polymorphe majeur: Glycémie, bicarbonates (SCORTEN) Sérologie et PCR Mycoplasma pneumoniae (sang et gorge), sérologie VIH, Chlamydiae, Legionellae, Immunofluorescence directe et indirecte DRESS: PCR quantitative HHV-6, HHV-7, EBV, CMV, TP, TCA, CPK, troponine, lipasémie Ionogramme, LDH, ferritinémie, triglycéridémie (SAM) Électrophorèse des protéines, calcémie RP, ECG 5
Conduite pratique en phase aigue (2) Prise en charge thérapeutique : Corticothérapie locale associée aux émollients, Si prurit : antihistaminiques. Traitement des formes graves : Adresser à un spécialiste référent, Hospitalisation pour surveillance, Nécrolyse épidermique: soins locaux, pas de traitement spécifique DRESS avec signes de gravité: corticothérapie générale et Ig IV DRESS avec signes de gravité et réactivation virale: corticothérapie générale et antiviraux (ganciclovir) +/- Ig IV. Déclaration à la pharmacovigilance Prévoir le bilan immuno-allergologique ( 3 mois plus tard) Signes de gravité du DRESS Transaminases >5N Insuffisance rénale organique Pneumopathie Hémophagocytose Atteinte cardiaque Etc. Conduite pratique en phase aigue (3) Documents de références SJS-TEN: protocole national de diagnostic et de soins HAS Juin 2010 www.has-sante.fr DRESS: Descamps V. et al. Ann Dermatol Venereol 2010 Nov;137:703-708 Fiches récapitulatives www.allergolyon.org 6
Conduite pratique en phase chronique (1) OBJECTIFS Dépister et suivre les séquelles Assurer l avenir médicamenteux : le bilan immuno-allergologique Conduite pratique en phase chronique (2) Le bilan immuno-allergologique Un accident médicamenteux = hypersensibilité (HS) au médicament But du bilan: différencier une HS allergique d une HS non allergique Allergie = activation immunité spécifique = HS impliquant les LT Non allergie = «intolérance» = activation immunité innée ou tout simplement prise concomitante d un médicament non responsable de l accident. Diagnostic immuno-allergologique Tests cutanés retardés (IDR, patch) Tests biologiques (LT spécifiques) 7
Conduite pratique en phase chronique (3) HYPERSENSIBILITE (HS) AU MEDICAMENT Manifestations cliniques retardées : Toxidermies sévères IMPUTABILITE (relation cause à effet) tests provocation TESTS CUTANES et BIOLOGIQUES Patch / IDR (lecture à 48 heures) ELISPOT (IFNγ, GrB, IL-17, IL-5, ) Tests positifs HS retardée allergique Tests négatifs HS retardée non allergique ou médicament non responsable Conduite pratique en phase chronique (4) ALLERGIE NON ALLERGIE Contre-indication du médicament Réintroduction du médicament Autre médicament de remplacement Pas d éviction abusive 8
Conclusion Toxidermies sévères Savoir reconnaître les toxidermies sévères Nécessité d un diagnostic précoce Des pathologies polymorphes à risque de séquelles Une prise en charge mieux codifiée Pour certaines toxidermies (SJS-TEN et DRESS) Apport des réseaux loco-régionaux (CCR2A) et internationaux (RegiSCAR) Service d Allergologie et Immunologie Clinique CHU Lyon-Sud www.allergolyon.org Unité de recherche clinique en immunologie Inserm U851 9