Hépatite B et Grossesse

Hépatite B et Grossesse Dr Yannick BACQ (Tours) GEHMEP 29 novembre 2011 1

Infection par le virus de l'hépatite B 350 millions de porteurs chroniques dans le monde La majorité des infections chroniques sont acquises à la naissance (transmission verticale) ou dans la petite enfance (transmission horizontale) Vaccin efficace et bien toléré découvert il y a plus de 30 ans (1976) A Taiwan, la mise en place de la vaccination (ou sérovaccination) des nouveau-nés a permis de diminuer la fréquence des hépatites fulminantes et du cancer du foie chez l'enfant et l'adolescent Actualités : utilisation des analogues durant la grossesse, en particulier pour diminuer les échecs de la sérovaccination du nouveau-né. Chen D-S, Hepatitis B vaccination. J Hepatol 2009 2

Hépatite B et Grossesse : Plan Histoire naturelle de l'hépatite B au cours de la grossesse Prévention de la transmission mère-enfant (verticale) Utilisation des traitements antiviraux durant la grossesse Allaitement maternel Surveillance des nouveau-nés Devenir des enfants contaminés 3

Histoire Naturelle Hépatite virale B aiguë au cours de la grossesse Influence de l'infection chronique par le VHB sur le déroulement de la grossesse Influence de la grossesse sur l'histoire naturelle de l'infection par le VHB Hadziyanis Stephanos J, J Hepatol 2011;55:183-91 4

Hépatite virale B aiguë et grossesse 83 femmes ayant une hépatite aiguë durant la grossesse ou le postpartum (Unité d'hépatologie, Los Angeles, 1970 à 1979) Hépatites B (n=65/83) : 1 er Trim. (n = 16) 2 e Trim. (n = 17) : aucun enfant contaminé : 1 enfant contaminé 3 e Trim. (n = 24) : 16 enfants contaminés (76%) Post-partum (n = 8) : 8 enfants contaminés (100%)+++ Toutes les femmes ont été suivies 3 mois après l'accouchement Il n'est pas mentionné d'hépatite fulminante Tong MJ, et al Gastroenterology 1981 5

Hépatite virale B aiguë et grossesse Rares cas d'hépatites fulminantes virales B rapportées durant la grossesse, traitée médicalement (Lamivudine) 1 et/ou par transplantation hépatique 2,3 La grossesse ne semble pas augmenter pas le risque d'hépatite fulminante virale B 4 1) Potthoff A et al, Z gastroenterol 2009; 2) Toti L et al Tranplant international 2010 3) Armenti VT, Liver transplantation 2000; 4) Khuroo MS et al, J Viral Hepatitis 2003 6

Hépatite virale B aiguë et grossesse En pratique : Pas d'indication d'interruption de grossesse Surveillance habituelle de la grossesse Surveillance habituelle de l'hépatite aiguë : Si TP < 50% : hospitalisation et discuter TT antiviral Surveiller la séroconversion HBs Faire une sérologie du VHB au conjoint Sérovaccination du nouveau-né dès la naissance 7

Influence de l'infection par le VHB sur le déroulement de la grossesse Etude de cohorte rétrospective Chinoise Population générale : 1998-2001 13832 femmes enceintes > 24 SA 1138 femmes Ag HBs + (8,3%) Groupe contrôle : femmes Ag HBs - Ka yu tse et al, J Hepatol 2007. 8

Ka yu tse et al, J Hepatol 2007 9

Ka yu tse et al, J Hepatol 2007 10

Influence de l'infection par le VHB sur le déroulement de la grossesse L'infection par le VHB augmente la fréquence du diabète gestationnel (Chine) Mais, globalement le pronostic maternel et fœtal n'est pas modifié par le portage de l'ag HBs 11

Influence de la grossesse sur l'histoire naturelle du portage chronique de l'ag HBs La littérature 1 cas de réactivation avec prurit et ictère à 33 SA, d'évolution spontanément favorable (Rawal BK, Lancet 1991) 1 cas de décompensation d'une hépatite chronique (cirrhose?) à 38 SA, d'évolution favorable après nombreuses complications (hystérectomie), pas de TT antiviral (Yang YB, WJG 2004) 1 cas de réactivation avec encéphalopathie à 27 SA nécessitant une transplantation (Singhal A, Ann Hepatol, 2011) 6 études de cohortes publiées (1989, 1991, 2003, 2006, 2008, 2009) 1 étude prospective Australienne en cours (Giles ML et al, poster EASL 2011) 12

Influence de la grossesse sur l'histoire naturelle du VHB 1. Durant la grossesse elle-même Peu de modifications biologiques (ALAT, AgHBe, HBV-DNA) Rares cas de réactivation symptomatiques rapportées durant le deuxième ou troisième trimestre. La grossesse n'est pas citée comme une cause habituelle de réactivation (1,2) Surveillance clinique et biologique (transaminases 1 fois par mois) Traitement antiviral dès que le diagnostic de réactivation est fortement suspecté 1) Perillo RP, gastroenterology 2001; 2) Yuen MF, et al Gut 2003 13

Influence de la grossesse sur l'histoire naturelle du VHB 2. Durant le post-partum Pics d'hypertransaminasémie fréquents (30-45% des cas) Séroconversions dans le système "e" (10-15% des cas) Evolution de l'hbv-dna variable (stable, diminution, parfois négativation) Ces modifications biologiques rapportées à un rebond immunologique, sont le plus souvent asymptomatiques Réévaluer le statut virologique à distance de l'accouchement (6 mois ou 1 an) 14

Transmission mère-enfant Avant l'ère de la vaccination Taiwan, 1972-1975 Prévalence de l'ag HBs chez la femme enceinte: 16,5% Risque pour un nouveau-né de mère Ag HBs + de devenir porteur chronique : 50% Hypothèse :Transmission durant le travail Pas de rôle de l'allaitement (49% vs 53%) Prévention par les Ig anti-hbs chez le nouveau-né efficacité temporaire Nécessité d'une immunisation active (vaccin) Beasley R.P., Lancet 1975 15

Pr Philippe Maupas 1939-1981(41 ans) Immunisation against hepatitis B in man. Maupas et al, The Lancet, June 26, 1976

Barin F et al, Lancet January 30, 1982 17

Prévention de la transmission mère-enfant Sérovaccination du nouveau né Sérovaccination systématique si la mère est Ag HBs + Gammaglobulines anti-hbs 100 UI (ou 200 UI*) en IM à la naissance 2 ème injection à S2 ou S4? Vaccin anti-vhb Vaccins dosés à 10 ou 20 µ/0,5 ml d'ag HBs Schéma à 3 injections : naissance, 1 mois, entre 6 et 12 mois Prématuré ou < 2000 g : une dose supplémentaire à 2 mois Efficacité > 90 % (chez les nouveau-nés de mères Ag HBe+)** *Zuckerman JN, J Med Virol 2007. **André FE and Zuckerman AJ, J Med Virol 1994 18

Echecs de la sérovaccination Définition : Ag HBs et/ou HBV DNA + à la naissance et > 6 mois Fréquence variable selon les études < 5-10 % dans les populations non sélectionnées > 5-10 % lorsque la mère a une charge virale élevée Principal facteur de risque : charge virale (HBV-DNA sérique) chez la mère Autres facteurs de risque : Ag HBe + MAP et travail prolongé Echec de la sérovaccination chez frères et sœurs Rôle de la contamination in utéro discuté (3 ème trimestre) A part : les échecs liés à une vaccination incomplète Pan CQ, Clin Gastroenterol Hepatol 2011 in press (revue) 19

Echecs de la sérovaccination Etude rétrospective Nankin (Nanjing), Chine centrale Mai 2005-octobre 2010 1242 femmes, Ag HBe + Sérovaccination : 200 UI X2 Vaccin 20 µg X 2, puis à 6 mois Echec = Ag HBs+ chez l'enfant entre 7 et 12 mois Pas de traitement antiviral durant la grossesse Facteur de risque indépendant : HBV DNA Han GR et al, AASLD 2011 Communication orale abstract 170 20

Echec de la sérovaccination selon l'hbv DNA HBV DNA Log copies/ml <6 log 6-7 7-8 >8 log total Mères (n) 174 298 531 239 1242 Enfants Ag HBs + (n) 0 9 29 23 61 0% 3% 5,6% 9,6% 4,9% 6 Log copies/ml (200 000 UI/ml) Han GR et al, AASLD 2011 Communication orale abstract 170 21

Comment limiter les échecs de la sérovaccination? Gamma-globulines durant la grossesse 37 études contrôlées (5900 enfants) de 1990 à 2008* Efficace Diminue la transmission in utero et le portage chronique Pas d'effets secondaires connus Traitement antiviral en fin de grossesse Plus efficace que les gammaglobulines *Shi Z et al, Int J Inf Dis 2010 (méta-analyse) 22

Utilisation des médicaments antiviraux durant la grossesse En France, selon les RCP (Résumés des caractéristiques du produit) les médicaments antiviraux sont contre-indiqués (pour l'interféron) ou déconseillés (pour les analogues) durant la grossesse Aux Etats-Unis, la FDA (Food and Drug Administration) propose une classification en 5 catégories selon le risque présumé pour le fœtus (risque de malformations) 23

Classification de la FDA de l'utilisation des médicaments durant la grossesse (selon le risque pour le fœtus) A : Etudes contrôlées chez l'animal et chez la femme n'ont pas montré de risque au 1 er trimestre, et le risque fœtal est écarté. B : Etudes chez l'animal rassurantes mais pas d'études contrôlées chez la femme enceinte, ou effets secondaires chez l'animal non confirmés par des études contrôles chez la femme au 1 er trimestre. C : Les études chez l'animal ont montré des effets secondaires mais pas d'études contrôlés chez la femme, ou absence d'études chez l'animal et la femme. Utilisation possible si le bénéfice potentiel est supérieur au risque. D : Le risque pour le fœtus est établi, mais le bénéfice du médicament peut être supérieur à ce risque si la maladie est sévère ou met en jeu le pronostic vital. X : Les études chez l'animal ou la femme ont montré des anomalies fœtales : médicament contre-indiqué Review on the use of Gastrointestinal Medications in Pregnancy Gastroenterology 2006;131:283-311 24

Classification des antiviraux contre le VHB selon les catégories de la FDA Interféron Lamivudine* Adéfovir Entécavir Ténofovir* Telbivudine C C C C B B * largement utilisé chez la femme enceinte dans le traitement du VIH (disponible sur www.apregistry.com) 25

Utilisation des analogues durant la grossesse Indications Traitement de la maladie du foie Soit la patiente est déjà traitée avant la grossesse En général poursuite du traitement antiviral Eventuellement changement pour un médicament dont l'innocuité est "admise" durant la grossesse et/ou qui a été largement utilisé durant la grossesse (lamivudine ou ténofovir) Soit maladie sévère découverte durant la grossesse (rare) Traitement pour une longue durée Traitement de la transmission mère-enfant (transmission verticale) Traitement de courte durée débuté en fin de grossesse (environ 3-4 mois) Toujours associé à la sérovaccination 26

Prévention de la transmission mère-enfant Traitement par lamivudine: historique 2000-2003 Deux études pilotes* 3 puis 8 malades HBV DNA > 1,2 10 9 copies par/ml 1/8 enfants contaminé vs 7/25 (groupe historique) 2003 : Etude randomisée lamivudine vs Ig anti-hbs 2004 : Etude randomisée lamivudine vs placebo (CO, AASLD 2004)** 2010 : 1 ère méta-analyse : 10 études 2011: 2 ème méta-analyse : 15 études *van Nunen AB et al J Hepato 2000; van Zonneveld M et al, J Viral Hepatitis 2003 27 **Xu WM et al, J Viral Hepat 2008

Prévention de la transmission mère-enfant Traitement par lamivudine: méta-analyse 15 études randomisées retenues : 1693 mères Ag HBs+ Lamivudine (100 mg/jour) plus efficace que : le placebo l'absence de traitement ou les gamma-globulines Peu d'effets secondaires (dans 1 seule étude) Han Lei et al, Word J Gastroenterol 2011 28

Prévention de la transmission mère-enfant Traitement par lamivudine: dans la vraie vie Nankin (Chine centrale), étude rétrospective Lamivudine (100 mg/j), 2 ème ou 3 ème trimestre, et 1 mois post-partum 256 mères Ag HBe + et HBV DNA > 6 log 10 copies/ml Séro-vaccination : 200 UI Ig, Vaccin 20 µg (0,1, 6 mois) Mère suivies durant 6 mois après accouchement Enfants Ag HBs + Enfants Ag HBs + naissance (7-12 mois) Lamivudine + 25/164 (15%) 0* Lamivudine - 28/92 (30%) 8/92 (8.7%) P < 0.001 * tous anticorps anti-hbs + *Pan C et al, AASLD 2001 poster abstract 1096 29

Prévention de la transmission mère-enfant Traitement par telbivudine (1) Etude ouverte, Nankin (Chine), 2007-2008 229 femmes Ag HBs et AgHBe + HBV DNA > 7 log copies/ml Sérovaccination Ig : 200 UI X 2 (<2 heures de vie et J14) Vaccin 20 µg : 0,1 et 6 mois Telbivudine : 600mg/J, > 20-32 SA, + 1 mois dans le post-partum Définition de l'échec : Ag HBs + ou HBV DNA + à 7 mois Han GR et al, J Hepatol 2011 30

Prévention de la transmission mère-enfant Traitement par telbivudine (2) Résultats : Mères (n) Enfants Ag HBs + à 7 mois telbivudine + 135 0/132 (0 %) P = 0,001 telbivudine - 94 7/88 (8 %) Pas d'effets secondaires rapportés Fluctuations de l'alat après l'arrêt : 18/88 ALAT normalisée 4 mois après l'arrêt Han GR et al, J Hepatol 2011 31

Place du traitement antiviral en fin de grossesse En pratique : L'utilité d'un traitement antiviral a été clairement démontré pour diminuer le risque de transmission verticale chez les femmes ayant une charge virale "élevée". Trois questions: 1. Comment traiter : quelles molécules? 2. Quand traiter : début et fin du traitement? 3. Qui traiter: niveau de la charge virale? 32

Prévention de la transmission mère enfant Traitement antiviral : quelles molécules? analogue FDA Sécurité d'utilisation durant la grossesse Efficacité démontrée par des études spécifiques Absence de résistance (3-4 mois) Coût du traitement en France (euros/mois) lamivudine C ++ ++ +/- 94 ténofovir* B + - + 375 telbivudine B +/- + +/- 404 Pour l'entécavir on ne dispose pas de données chez la femme enceinte *fumarate de ténofovir disoproxyl 33

Prévention de la transmission mère enfant Traitement antiviral Quand traiter? Début entre 28 et 32 semaines Jusqu'à 1 mois après l'accouchement (Pb de l'allaitement?) Qui traiter? Antécédent de transmission verticale mère enfant Selon l' HBV-DNA : > 6 log 10 copies/ml (200 000 UI/ml)? (1,2) 1) Joshi D et al, Lancet 2010, 2) Pan CQ et al, Clin Gastroenterol Hepatol 2011 in press 34

Femmes enceintes Ag HBs + à Marseille (2006-2008) 130/9555 femmes Ag HBs + (1,36 %) ALAT < N : 89% Répartition des charges virales en log 35 30 < 0 : 26% 25 20 15 10 > 6 log : 5,6 % 5 0 <0 0-1log 1-2log 2-3 log 3-4 log 4-5 log 5-6 log 6-7 log 7-8 log >=8 log NP Selon Gerolami R et al, JFHOD 2010 6 log10 copies = 200 000 UI/l 35

Niveau de l'hbv DNA et échec de la sérovaccination Etude chinoise rétrospective (n =1242 femmes) HBV DNA Log copies/ml <6 log 6-7 7-8 >8 log Mères 14% 24% 43% 19% Enfants Ag HBs + 0% 3% 5,6% 9,6% > 6 log copies/ml = 86 % des mères Han GR et al, AASLD 2011 CO abstract 170 36

Transmission mère-enfant Rôle de l'allaitement maternel L'allaitement maternel n'est pas un facteur de risque de transmission du VHB, en particulier lorsque le nouveauné est sérovacciné L'infection par le VHB n'est pas une contre-indication à l'allaitement maternel Allaitement et traitement par analogues? Non consensuel L'allaitement est souvent déconseillé par prudence Risque probablement faible avec lamivudine et ténofovir Garner LM et al, Pediatrics, 2005; SHI Z et al, Arch Pediatr Adolesc Med, 2011;Petrova M et 37 al, World J Gastroenterol 2010; Giles M et al, Antiviral Therapy 2011

Surveillance des enfants Contrôle sérologique systématique 1 à 4 mois après la dernière dose de vaccin Ag HBs et anti-hbs (recommandés) Anti-HBc (utile) 38

Devenir des enfants contaminés par le VHB à la naissance Hépatite aiguë néo-natale (rare mais parfois fulminante) En particulier lorsque la mère est Ag HBe -/anti-hbe + Portage chronique (80 à 90% des cas) Phase d'immunotolérance avec charge virale très élevée Hépatite chronique dans l'enfance Risque de CHC Traitement antiviral à discuter en cas de fibrose Nécessité d'une surveillance et d'un avis spécialisé 39

Conclusion La sérovaccination du nouveau-né permet de prévenir la transmission verticale dans plus de 90 des cas. Un contrôle sérologique doit être effectué chez l'enfant après la dernière injection vaccinale. Les échecs de la sérovaccination s'observent chez les femmes ayant une charge virale élevée durant la grossesse (> 6 log10 copies/ml). Chez ces femmes un traitement antiviral en fin de grossesse et dans le post-partum diminue le risque de transmission verticale. Des études seraient nécessaires pour évaluer le retentissement à long terme, chez la mère et l'enfant, de l'utilisation des traitements antiviraux prescrits en fin de grossesse et durant le post-partum. 40

Merci de votre attention Femme enceinte, écriture Naxi, Province du Yunnan, Chine 41