Société pharmaceutique (SANOFI BELGIUM) 1. DENOMINATION Clexane 20mg solution injectable Clexane 40mg solution injectable Clexane 60mg solution injectable Clexane 80mg solution injectable Clexane 100mg solution injectable Clexane 120mg solution injectable Clexane 150mg solution injectable 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Enoxaparine sodique solution injectable à 100 mg/ml : Clexane 20 mg solution injectable en seringue pré-remplie : Enoxaparine sodique 20 mg, eau pour injections à 0,2 ml. Clexane 40 mg solution injectable en seringue pré-remplie : Enoxaparine sodique 40 mg, eau pour injections à 0,4 ml. Clexane 60 mg solution injectable en seringue pré-remplie : Enoxaparine sodique 60 mg, eau pour injections à 0,6 ml. Clexane 80 mg solution injectable en seringue pré-remplie : Enoxaparine sodique 80 mg, eau pour injections à 0,8 ml. Clexane 100 mg solution injectable en seringue pré-remplie : Enoxaparine sodique 100 mg, eau pour injections à 1,0 ml. Enoxaparine sodique : solution injectable à 150 mg/ml : Clexane 120 mg solution injectable en seringue pré-remplie : Enoxaparine sodique 120 mg, eau pour injections à 0,8 ml. Clexane 150 mg solution injectable en seringue pré-remplie : Enoxaparine sodique 150 mg, eau pour injections à 1,0 ml. La masse moléculaire moyenne de l'énoxaparine est de l'ordre de 4500 daltons. 1 mg d'énoxaparine correspond à 100 U.I. anti-xa. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1 3. FORME PHARMACEUTIQUE Solution injectable. 4. DONNEES CLINIQUES 4.1 Indications thérapeutiques Prophylaxie de la maladie thrombo-embolique d'origine veineuse notamment en chirurgie orthopédique et en chirurgie générale. Prophylaxie de la maladie thrombose-embolique d origine veineuse chez les patients «médicaux» qui sont alités pour une affection médicale aiguë telle qu une insuffisance cardiaque, une insuffisance respiratoire, un épisode d infection aiguë ou d une affection rhumatologique. Traitement des thromboses veineuses profondes avec ou sans embolie pulmonaire. Traitement de l angor instable et de l infarctus du myocarde sans onde Q, en association avec l acide acétylsalicylique. Traitement de l infarctus aigu du myocarde avec élévation du segment ST (STEMI : ST-segment Elevation Myocardial Infarction) chez les patients éligibles ou non à une intervention coronarienne percutanée (PCI). Prévention de la coagulation des circuits extracorporels d hémodialyse. 4.2 Posologie et mode d administration Ne pas administrer par voie intra musculaire. Généralité Prophylaxie de la maladie thrombo-embolique chez le patient chirurgical Chez les patients présentant un risque thrombo-embolique modéré, la prévention efficace de la maladie thrombo-embolique est
obtenue par une injection quotidienne de 20 mg (0,2 ml). En chirurgie générale, la première injection sera effectuée environ deux heures avant l'intervention. Chez les patients à haut risque thrombo-embolique, en particulier dans le cadre de la chirurgie orthopédique, la posologie d'énoxaparine sera de 40 mg (0,4 ml), à raison d'une injection quotidienne. En chirurgie orthopédique, la première injection sera pratiquée 12 heures avant l'intervention. Le traitement par énoxaparine sodique est généralement prescrit pour une période moyenne de 7 à 10 jours. Une durée de traitement plus longue peut s avérer nécessaire chez certains patients et le traitement par énoxaparine sodique doit se poursuivre tant qu il existe un risque de thromboembolie veineuse et jusqu à ce que le patient ait retrouvé sa mobilité. Lors d une chirurgie orthopédique il s est avéré bénéfique de poursuivre le traitement initial d une injection quotidienne de 40 mg pendant 3 semaines. Prophylaxie de la maladie thrombo-embolique chez le patient médical La dose quotidienne d énoxaparine recommandée est de 40 mg en injection sous- cutanée. Le traitement sera prescrit pour un minimum de 6 jours et prolongé jusqu à mobilisation complète du patient, avec un maximum de 14 jours. Traitement des thromboses veineuses profondes avec ou sans embolie pulmonaire Pour le traitement des thromboses veineuses profondes, l énoxaparine peut être administrée : - soit en une seule injection sous-cutanée quotidienne de 1,5 mg/kg (150 U.I. anti-xa/kg). - soit en deux injections sous-cutanées quotidiennes à raison de 1 mg/kg (100 U.I. anti-xa/kg) toutes les 12 heures. Pour les patients dont l index de masse corporelle est 30 kg/m², la dose de 1 mg/kg toutes les 12 heures est recommandée. La durée du traitement par l énoxaparine est de 10 jours. Un traitement par anticoagulants oraux sera initié si nécessaire et le traitement par énoxaparine sera maintenu jusqu à obtention d un effet anticoagulant thérapeutique (INR entre 2 et 3) Dans les conditions normales d'utilisation, l'énoxaparine ne modifie pas les tests globaux de coagulation. Toute surveillance du traitement basée sur ces tests est donc inutile. Prévention de la coagulation dans le circuit extracorporel d hémodialyse Chez les patients bénéficiant de séances fréquentes d hémodialyse, la prévention de la coagulation dans le circuit extracorporel d hémodialyse sera obtenue en injectant une dose de 1 mg/kg dans la ligne artérielle du circuit de dialyse, en début de séance. Cette dose est en général suffisante pour une séance d hémodialyse d une durée de 4 heures. En cas d apparition d anneaux de fibrine, on pratiquera une nouvelle injection de 0,5 à 1 mg/kg en fonction du délai jusqu à la fin de la dialyse. Chez les patients hémodialysés à haut risque hémorragique (en particulier dialyses pré- ou postopératoires) ou présentant un syndrome hémorragique en évolution, les séances de dialyse pourront être effectuées en utilisant une dose de 0,5 mg/kg (abord vasculaire double) ou de 0,75 mg/kg (abord vasculaire simple). Traitement de l angor instable et de l infarctus du myocarde sans onde Q La dose recommandée est de 1 mg/kg toutes les 12 heures par voie sous-cutanée en association avec de l acide acétylsalicylique (100 à 325 mg par voie orale, une fois par jour). Ce traitement doit être prescrit chez ces patients pour un minimum de 2 jours et doit être poursuivi jusqu à stabilisation clinique. La durée habituelle de traitement est de 2 à 8 jours. Traitement de l infarctus aigu du myocarde avec élévation du segment ST (STEMI) Le traitement recommandé est initié avec une injection IV d un bolus de 30 mg suivie immédiatement d une injection sous cutanée de 1 mg/kg ; ensuite on fera une injection sous cutanée de 1 mg/kg toutes les 12 heures (maximum 100 mg pour chacune des deux premières doses SC, suivies de doses SC de 1 mg/kg). Pour les patients de 75 ans et plus, voir rubrique «Personnes âgées» En cas d administration simultanée d un thrombolytique (spécifique ou non à la fibrine) l énoxaparine doit être administrée dans la période entre 15 minutes avant et 30 minutes après l initiation du traitement fibrinolytique. Une fois le patient reconnu comme étant un patient STEMI, il sera traité par l acide acétylsalicylique (75 à 325 mg par jour). Le traitement sera poursuivi sauf en cas de contreindication. La durée du traitement recommandée est de 8 jours ou jusqu à la sortie de l hôpital si le patient sort avant ces 8 jours. Pour les patients subissant une intervention coronaire percutanée (PCI) : si la dernière injection SC d énoxaparine a été faite moins de 8h avant l intervention, il n y aura pas d autre injection. Si la dernière injection SC d énoxaparine a été faite plus de 8h avant
l intervention, on administrera un bolus de 0,3mg/kg d énoxaparine en IV. Populations spéciales Enfants La sécurité et l efficacité de l énoxaparine n ont pas encore été établies chez l enfant. Personnes âgées Chez les patients de 75 ans et plus on ne fera pas d injection IV d un bolus initial pour le traitement de l infarctus aigu du myocarde avec une élévation du segment ST. On administrera une dose SC de 0,75 mg/kg toutes les 12h (maximum 75 mg pour chacune des deux premières injections SC, suivies de 0,75 mg/kg SC pour les doses suivantes). Pour les autres indications chez les personnes âgées, il n est pas nécessaire d adapter la posologie sauf en cas d insuffisance rénale (voir aussi rubrique 4.4 «Précautions d emploi» et rubrique 5.2 «Propriétés pharmacocinétiques») Insuffisance hépatique En cas d insuffisance hépatique, l utilisation se fera avec prudence. Insuffisance rénale Insuffisance rénale modérée ou légère : Bien qu il ne soit pas nécessaire d ajuster la dose chez les patients avec une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30-50 ml/min) ou légère (clairance de la créatinine 50-80 ml/min), un suivi clinique minutieux est conseillé (Voir aussi rubrique 4.4 Précautions particulières et rubrique 5.2 Propriétés pharmacocinétiques ). Insuffisance rénale sévère : En cas d insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30ml/min) une adaptation de la dose, comme indiquée ci-dessous, est nécessaire en raison de l augmentation significative de l exposition à l énoxaparine. Les adaptations de dosages suivantes sont conseillées pour le traitement Dosage habituel Insuffisance rénale sévère 1 mg/kg SC 2 fois/jour 1 mg/kg SC 1 fois/jour 1,5 mg/kg SC 1 fois/jour 1 mg/kg SC 1 fois/jour Pour l infarctus aigu du myocarde avec élévation du segment ST chez les patients < 75 ans 30 mg IV bolus plus 1 mg/kg SC suivi de 1mg/kg SC 2 fois/jour (Max.100 mg pour chacune des deux premières doses SC) 30 mg IV bolus plus 1 mg/kg SC suivi de 1mg/kg SC 1 fois/jour (Max. 100 mg pour la première dose SC uniquement) Pour l infarctus aigu du myocarde avec élévation du segment ST chez les patients 75 ans 0,75 mg/kg SC 2 fois/jour sans bolus initial (Max.75 mg pour chacune des deux premières doses SC) 1 mg/kg SC 1 fois/jour sans bolus initial (Max. 100 mg pour la première dose SC uniquement) Les adaptations de dosages suivantes sont conseillées pour la prévention Dosage habituel Insuffisance rénale sévère 20 mg SC 1 fois/jour 20 mg SC 1 fois/jour 40 mg SC 1 fois/jour 20 mg SC 1 fois/jour Ces adaptations de dosages ne sont pas applicables à l indication d hémodialyse. Administration Injection sous-cutanée L énoxaparine est administrée par vois sous-cutanée dans la prévention de la maladie thrombo- embolique veineuse, le traitement de la thrombose veineuse profonde avec ou sans embolie pulmonaire, le traitement de l angor instable et de l infarctus sans onde Q, en association avec l acide acétylsalisylique, le traitement de l infarctus aigu du myocarde avec élévation du segment ST (STEMI : STsegment elevation myocardial infarction). Injection IV d un bolus
L énoxaparine est administrée par voie intraveineuse (IV) dans l initiation du traitement de l infarctus aigu du myocarde avec élévation du segment ST par l injection d un bolus en IV suivie immédiatement d une injection sous cutanée. Injection via une ligne artérielle L administration via une ligne artérielle est réalisée pour éviter la coagulation dans le circuit extracorporel d hémodialyse. Ne pas administrer par voie intra-musculaire. Les seringues pré-remplies pour un usage unique sont prêtes à l emploi. Technique d'injection sous cutanée L'injection sous-cutanée d'énoxaparine doit être réalisée de préférence chez le patient en décubitus, dans le tissu cellulaire sous-cutané de la ceinture abdominale antéro-latérale et postéro-latérale, alternativement du côté droit et du côté gauche. L'injection proprement dite consiste à introduire l'aiguille verticalement sur toute sa longueur, dans l'épaisseur d'un pli réalisé entre le pouce et l'index de l'opérateur. Ce pli cutané doit être maintenu pendant toute la durée de l'injection. Technique d injection intraveineuse (bolus) (seulement pour le STEMI) L énoxaparine sera administrée par ligne intraveineuse. On ne peut mélanger ou administrer l énoxaparine avec d autres substances Afin d éviter toute trace d autre produit et par conséquence leur mélange à l énoxaparine, la ligne d injection doit être rincée avec une quantité suffisante de sérum physiologique ou de solution de glucose avant et après injection IV du bolus. L énoxaparine peut être administrée sans risque avec une solution normale de sérum physiologique (0.9%) ou une solution aqueuse de glucose (5%). Pour les instructions d utilisation et de manipulation : voir rubrique 6.6. 4.3 Contre-indications Hypersensibilité à l'énoxaparine, à l héparine ou ses dérivés y compris d autres héparines de faible masse moléculaire. Les endocardites bactériennes aiguës. L'endocardite lente. s majeures actives et conditions à risque élevé d hémorragies non contrôlées y compris les accidents vasculaires cérébraux hémorragiques récents (sauf s'il existe des emboles systémiques) (voir rubrique 4.4 : hémorragies) 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d emploi Les héparines de bas poids moléculaire ne sont pas interchangeables dans la mesure où elles diffèrent par leurs procédés de fabrication, leurs poids moléculaires, leurs activités anti-xa spécifiques, leurs unités et leurs posologies, ce qui se traduit par des différences au niveau de leurs propriétés pharmacocinétiques et activités biologiques. Ne pas administrer par voie intra-musculaire. Utiliser avec prudence chez des patients alcooliques ou ayant une tuberculose évolutive. s Comme pour d autres anticoagulants il existe un risque d hémorragie (voir rubrique 4.8 Effets indésirables ). En cas de saignement, l origine doit en être recherchée et un traitement approprié sera instauré. L usage de l énoxaparine, comme pour tout autre anticoagulant, se fera avec prudence dans les situations à risque accru de saignement telles que : hémostase diminuée, anomalies congénitales de l hémostase, hypertension artérielle sévère non contrôlée, ulcère digestif ou intestinal ou antécédents de ceux-ci, ictus ischémique récent, rétinopathie diabétique, opération neuro- ou ophtalmologique récente, usage concomitant de médicaments qui influencent l hémostase (voir rubrique 4.3 Interactions ). Lorsqu'on soupçonne une hypersensibilité à l énoxaparine, on peut, à titre d'essai, en administrer une petite quantité immédiatement avant d'injecter la dose à administrer. Anesthésie rachidienne/épidurale Comme pour d autres anticoagulants, des cas d hématomes intrarachidiens ont été rapportés lors de l utilisation simultanée d énoxaparine et d anesthésie rachidienne/épidurale pouvant provoquer une paralysie prolongée ou permanente. Ces cas sont rares avec les doses quotidiennes d énoxaparine de 40 mg et moins. Le risque de cet effet rare peut être plus important en cas d utilisation
de cathéter épidural à demeure après opération ou d utilisation simultanée de médicaments affectant l hémostase comme les antiinflammatoires non stéroïdiens et les antiagregants (voir rubrique 4.5 Interactions ). Ce risque peut être accru par ponctions traumatiques ou intrarachidiennes ou chez les patients ayant des antécédents de chirurgie spinale ou de déformation spinale. Pour réduire le risque de saignement associé à l utilisation concomitante d énoxaparine et d anesthésie/analgésie épidurale ou intrarachidienne, le profil pharmacocinétique de l énoxaparine devra être pris en considération. Le placement ou l enlèvement du cathéter se fera de préférence quand l effet anticoagulant de l énoxaparine est bas. Le placement ou l enlèvement du cathéter doit être retardé 10-12 heures après l administration des doses d énoxaparine prévues pour la prophylaxie des thromboses veineuses profondes, alors que ce délai sera plus important (24 heures) chez les patients recevant des doses plus élevées d énoxaparine. Un délai de 24 h devra être respecté pour toute dose supérieure à 1.5mg/kg une fois par jour ou 1mg/kg deux fois par jour. Après l enlèvement du cathéter, il faudra attendre au minimum 4 heures avant l administration suivante d énoxaparine.. Si le médecin décide d administrer l anticoagulant dans le contexte d une anesthésie épidurale ou intrarachidienne, une extrême vigilance et un contrôle fréquent doivent être pratiqués afin de détecter tout signe ou symptôme d atteinte neurologique tels douleur dorsale médiane, déficits sensoriels ou moteurs (engourdissement ou faiblesse des membres inférieurs), dysfonction de la vessie et/ou des viscères. Les patients devront être prévenus d informer leur généraliste, leur spécialiste ou leur infirmier(e) immédiatement si un des symptômes décrits se manifeste. Si on suspecte des signes ou symptômes d hématomes intrarachidiens, un diagnostic urgent et un traitement incluant la décompression de la moelle épinière sont nécessaires. Antécédents de thrombopénie L énoxaparine doit être utilisée avec extrême prudence chez les patients avec antécédents de thrombopénie induite par héparine (HIT) avec ou sans thrombose. Le risque de thrombopénie induite par héparine peut perdurer plusieurs années. La décision d utiliser l énoxaparine dans un tel cas ne doit se prendre qu après consultation d un expert en la matière. Procédure de revascularisation coronaire percutanée Pour diminuer le risque de saignement suite à l instrumentation vasculaire pendant le traitement de l angor instable, de l infarctus sans onde Q et de l infarctus aigu du myocarde avec élévation du segment ST, il est recommandé de se conformer strictement aux intervalles préconisés entre les injections d énoxaparine Il est important de réaliser l hémostase au point de ponction vasculaire après angioplastie coronaire. SI un dispositif d occlusion est utilisé, le désilet peut être retiré immédiatement. Si une compression manuelle est effectuée, le désilet doit être retiré 6 heures après la dernière injection SC/IV d énoxaparine. Si le traitement est poursuivi, l injection suivante doit être effectuée au plus tôt 6 à 8 heures après le retrait du désilet (sheath). Prothèses cardiaques L emploi d énoxaparine dans la prévention des accidents thrombo-emboliques chez les patients porteurs de prothèses valvulaires cardiaques mécaniques n a pas été étudié suffisamment. Des cas isolés de thrombose valvulaire ont été rapportés chez des patients sous traitement préventif par l énoxaparine. Des facteurs confondants, entre autres maladies sous-jacentes et données cliniques insuffisantes, limitent les possibilités d évaluation des cas rapportés. Dans certains de ces cas il s agissait de femmes enceintes dans lesquelles la thrombose a conduit à la mort maternelle et fœtale. Les femmes enceintes porteuses de prothèses valvulaires cardiaques mécaniques peuvent avoir un risque accru d accidents thrombo-emboliques. (voir aussi : femmes enceintes porteuses de prothèses valvulaires cardiaques mécaniques). Femmes enceintes porteuses de prothèses valvulaires cardiaques L emploi d énoxaparine dans la prévention des accidents thrombo-emboliques chez des femmes enceintes porteuses de prothèses valvulaires cardiaques mécaniques n a pas été étudié suffisamment. Dans une étude clinique chez des femmes enceintes porteuses de prothèses valvulaires cardiaques recevant de l énoxaparine (1 mg/kg deux fois par jour) en prophylaxie des accidents thromboemboliques, 2 des 8 femmes ont développé des caillots entraînant l obstruction de la valve cardiaque conduisant au décès maternel et fœtal. Des cas isolés de thrombose valvulaire ont été rapportés chez des femmes enceintes porteuses de prothèses valvulaires cardiaques mécaniques recevant de l énoxaparine en prophylaxie d accidents thrombo-emboliques. Des femmes enceintes porteuses de prothèses valvulaires cardiaques mécaniques peuvent avoir un risque accru d accidents thrombo-emboliques. (voir aussi : Prothèses cardiaques). Même si aucun lien causal n a été établi, ces décès étaient probablement dus à l échec de la thérapie ou à un effet anticoagulant inadéquat. Dans le groupe traité par héparine/warfarine, aucune patiente n est décédée (0 femme sur les 4). Après la commercialisation du médicament, on a également mentionné des cas isolés de thrombose de valve cardiaque chez des femmes enceintes porteuses de prothèses valvulaires mécaniques alors qu elles avaient reçu de l énoxaparine en prévention des thromboses. Les femmes porteuses de prothèses valvulaires mécaniques peuvent présenter un risque accru de thromboembolie pendant la grossesse et lorsqu elles sont enceintes, elles ont un pourcentage plus élevé de perte fœtale en raison d un enfant mort-né, d un avortement spontané et de naissance prématurée. Un contrôle fréquent des concentrations maximales et minimales de l anti-facteur Xa et une adaptation de la dose peuvent donc s avérer. Tests de laboratoire Aux doses utilisées pour la prévention de la thrombo-embolie veineuse, l énoxaparine n influence pas significativement et de manière
mesurable le temps de saignement et les tests de coagulation sanguine et elle n affecte pas l agrégation plaquettaire ni la liaison du fibrinogène aux plaquettes. Aux doses plus élevées, des augmentations de l aptt (temps de céphaline-kaolin) et de l ACT (temps de coagulation activé) peuvent se produire. Ces augmentations ne sont pas en relation linéaire avec l augmentation de l activité antithrombotique de l énoxaparine et elles ne conviennent par conséquent pas pour contrôler l activité de l énoxaparine. s chez les patients âgés Les patients âgés (80ans et plus) sont particulièrement sensibles au risque d hémorragie surtout en cas de doses thérapeutiques d énoxaparine.un suivi clinique minutieux est recommandé (voir aussi rubrique 4.2 Posologie et mode d administration). Surveillance plaquettaire Le risque de thrombopénie induite par héparine et d origine immunologique existe aussi avec les héparines de bas poids moléculaire. Il apparaît essentiellement entre le 5ème et le 21ème jour suivant l instauration du traitement héparinique. Il est par conséquent recommandé de contrôler la numération plaquettaire avant d instaurer un traitement par énoxaparine et ensuite régulièrement durant la poursuite du traitement. En pratique, si une diminution significative confirmée de la numération plaquettaire est observée (30 à 50% de la valeur initiale) le traitement par énoxaparine doit être immédiatement arrêté et le patient doit recevoir un autre traitement. Devant un patient traité par héparine de bas poids moléculaire (à dose curative ou préventive) qui présente un événement thrombotique, tel qu aggravation de la thrombose pour laquelle il est traité, phlébite, embolie pulmonaire, ischémie aiguë des membres inférieurs, voire infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral ischémique, il faut pratiquer en urgence une numération des plaquettes. Insuffisance rénale En cas d insuffisance rénale, l exposition à l énoxaparine est augmentée avec un risque accru de saignements. Cette augmentation étant significative en cas d insuffisance rénale sévère (clairance de créatinine < 30 ml/min), une adaptation de la dose pour le traitement et la prévention est recommandée. Il n est pas nécessaire d ajuster la dose chez les patients avec une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30-50 ml/min) ou légère (clairance de la créatinine 50-80 ml/min), néanmoins, un suivi clinique minutieux est conseillé (voir rubrique 4.2 Posologie et mode d administration ). Faible poids corporel Une augmentation de l exposition à l énoxaparine avec des doses prophylactiques (non ajustées en fonction du poids) a été observée chez des femmes (<45 kg) et des hommes (<57 kg) de faible poids corporel, augmentant le risque d hémorragie. Un suivi minutieux est recommandé chez ces patients. 4.5 Interactions avec d autres médicaments et autres formes d interactions Il est recommandé d arrêter les médicaments qui affectent l hémostase avant un traitement par l énoxaparine, à moins que cela ne soit strictement indiqué. Ces médicaments comprennent : Les médicaments antiplaquettaires : les salicylés systémiques, l acide acétylsalicylique, le dipyridamole, le dextran 40, la ticlopidine et le clopidogrel les AINS y compris le kétorolac les glucocorticoïdes systémiques les thrombolytiques et les anticoagulants les autres agents antiplaquettaires y compris les antagonistes de la glycoprotéine IIb/IIIa. Si l association est indiquée, l énoxaparine devra être utilisée sous contrôle clinique et de laboratoire attentif lorsque approprié (INR). Il n y a pas d interactions pharmacocinétiques lors de l administration simultanée d énoxaparine et les substances thrombolytiques. 4.6 Fécondité, grossesse et allaitement L énoxaparine a montré qu'elle était dénuée de propriétés embryotoxiques ou tératogènes chez l'animal et qu'elle ne traversait pas la barrière foeto-placentaire ni chez l'animal ni chez la femme au deuxième trimestre de la grossesse. Toutefois, par manque d études pertinentes chez la femme enceinte, il est préférable, par précaution, d éviter l'utilisation de l énoxaparine pendant la grossesse, à moins que le médecin n en ait clairement établi la nécessité. Voir rubrique 4.4 «Précautions particulières» : «Prothèses cardiaques» et «Femmes enceintes porteuses de prothèses valvulaires cardiaques mécaniques». Par absence d information sur un passage éventuel d énoxaparine dans le lait maternel et bien qu une absorption orale d énoxaparine soit improbable, il est prudent de recommander l arrêt de l allaitement pendant un traitement par l énoxaparine. 4.7 Effets sur l aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines L énoxaparine n a pas d effet sur l aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. 4.8 Effets indésirables
L énoxaparine a été évaluée chez plus de 15 000 patients ayant reçu de l énoxaparine au cours d études cliniques. Ces études incluaient 1776 cas de prophylaxie d une thrombose veineuse profonde après une chirurgie orthopédique ou abdominale chez des patients à risque de complications thromboemboliques, 1169 cas de prophylaxie d une thrombose veineuse profonde chez des patients ayant une pathologie médicale aiguë s accompagnant d une réduction sévère de la mobilité, 559 cas de traitement d une thrombose veineuse profonde avec ou sans embolie pulmonaire, 1578 cas de traitement d un angor instable et d infarctus du myocarde sans onde Q et 10 176 cas de traitement d un infarctus aigu du myocarde avec sus-décalage du segment ST. Le schéma thérapeutique d énoxaparine sodique administré durant ces études clinique varie en fonction des indications. La dose d énoxaparine sodique était de 40 mg par voie SC une fois par jour pour la prophylaxie d une thrombose veineuse profonde après une chirurgie ou chez les patients ayant une pathologie médicale aiguë s accompagnant d une réduction sévère de la mobilité. Lors du traitement de la thrombose veineuse profonde (TVP) avec ou sans embolie pulmonaire (EP), les patients recevant l énoxaparine étaient traités par une dose de 1 mg/kg par voie SC toutes les 12 heures ou par une dose de 1,5 mg/kg par voie SC une fois par jour. Lors des études cliniques évaluant le traitement de l angor instable et de l infarctus du myocarde sans onde Q, les doses étaient de 1 mg/kg par voie SC toutes les 12 heures et lors de l étude clinique évaluant le traitement de l infarctus aigu du myocarde avec sus-décalage du segment ST, la posologie d énoxaparine sodique était de 30 mg en bolus IV suivi d une dose de 1 mg/kg par voie SC toutes les 12 heures. Les réactions indésirables observées lors de ces études cliniques et rapportées après la commercialisation du médicament sont détaillées ci-dessous. Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100, < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100) ; rare ( 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000). Les effets indésirables qui n ont pas été observés lors des études cliniques mais qui ont été rapportés après la commercialisation du médicament sont classés dans la catégorie de fréquence «Rare». s Lors des études cliniques, les hémorragies constituaient la réaction indésirable la plus fréquemment rapportée. Elles incluaient des hémorragies majeures, rapportées chez tout au plus 4,2 % des patients (patients chirurgicaux 1). Certains de ces cas se sont avérés fatals. Comme c est le cas avec d autres anticoagulants, les hémorragies peuvent survenir en présence de facteurs de risque associés tels que : lésions organiques susceptibles de saigner, procédures invasives ou utilisation concomitante de médicaments modifiant l hémostase (voir rubrique 4.4 «Précautions» et rubrique 4.5 «Interactions»). Classe de systèmes d organes MedDRA Prophylaxie chez les patients chirurgicaux Prophylaxie chez les patients médicaux Traitement chez les patients ayant une TVP avec ou sans EP Traitement chez les patients ayant un angor instable et un IM sans onde Q Traitement chez les patients ayant un STEMI aigu Affections vasculaires Très fréquent : * Rare : rétropéritonéale Fréquent : * Très fréquent : * Peu fréquent : intracrânienne, rétropéritonéale Fréquent : * Rare : rétropéritonéale Fréquent : * Peu fréquent : intracrânienne, rétropéritonéale * : telle qu un hématome, des ecchymoses à d autres endroits que l endroit d injection, hématome suite à une blessure, hématurie, épistaxis et hémorragie gastro-intestinale. De plus, après la commercialisation du médicament : Rare : On a rapporté des cas d hématome spinal (ou d hématome neuraxial) en cas d utilisation concomitante d énoxaparine sodique ainsi que d une rachianesthésie / anesthésie péridurale ou d une ponction spinale. Ces réactions ont donné lieu à des lésions neurologiques de degrés divers, dont une paralysie à long terme ou une paralysie permanente (voir rubrique 4.4 «Mises en garde»: rachianesthésie / anesthésie péridurale). 1 Chez les patients chirurgicaux, les complications hémorragiques étaient considérées comme étant majeures : (1) si l hémorragie induisait un effet cliniquement significatif, ou (2) si elle s accompagnait d une réduction des taux d hémoglobine 2 g/dl ou d une transfusion de 2 unités ou plus de produits sanguins. Les hémorragies rétropéritonéales et intracrâniennes étaient toujours considérées comme étant majeures. Thrombocytopénie et thrombocytose
Classe de systèmes d organes MedDRA Affections hématologiques et du système lymphatique Prophylaxie chez les patients chirurgicaux Très fréquent : Thrombocytose* Fréquent : Thrombocytopénie Prophylaxie chez les patients médicaux Peu fréquent Thrombocytopénie Traitement chez les patients ayant une TVP avec ou sans EP Très fréquent : Thrombocytose * Fréquent : Thrombocytopénie Traitement chez les patients ayant un angor instable et un IM sans onde Q Peu fréquent : Thrombocytopénie Traitement chez les patients ayant un STEMI aigu Fréquent : Thrombocytose* Thrombocytopénie Très rare : Thrombocytopénie immunoallergique * : Augmentation des plaquettes > 400 g/l De plus, après la commercialisation du médicament : Rare : On a rapporté des cas de thrombocytopénie immuno-allergique s accompagnant d une thrombose ; dans certains de ces cas, la thrombose se compliquait d un infarctus de l organe ou d une ischémie des membres (voir rubrique 4.4 «Précautions» : Surveillance de la numération plaquettaire). Autres réactions indésirables cliniquement significatives Ces réactions sont présentées ci-dessous, toutes indications confondues, par classe de systèmes d organes, par fréquence et par ordre décroissant de gravité. Classe de systèmes d organes MedDRA Toutes indications confondues Affections du système immunitaire Affections hépatobiliaires Affections de la peau et du tissu sous-cutané Troubles généraux et anomalies au site d administration Fréquent : Réaction allergique Rare : Réaction anaphylactique / anaphylactoïde Très fréquent : Augmentation des taux d enzymes hépatiques (principalement de transaminases **) Fréquent : Urticaire, prurit, érythème, Peu fréquent : Dermatite bulleuse Fréquent : Hématome à l endroit d injection, douleur à l endroit d injection, autre réaction à l endroit d injection * Peu fréquent : Irritation locale ; nécrose cutanée à l endroit d injection Investigations Rare : Hyperkaliémie * : telle qu un œdème à l endroit d injection, une hémorragie, une hypersensibilité, une inflammation, une masse, une douleur ou une réaction (non spécifié autrement) ** : taux de transaminases > 3 fois la limite supérieure de la normale De plus, après la commercialisation du médicament : Affections de la peau et du tissu sous-cutané Rare : * Vascularite cutanée, nécrose cutanée survenant généralement à l endroit d injection (ces phénomènes étaient habituellement précédés d un purpura ou de plaques érythémateuses, infiltrées et douloureuses). Il faut interrompre le traitement par énoxaparine sodique. * Nodules à l endroit d injection (nodules inflammatoires, qui n étaient pas des inclusions kystiques d énoxaparine). Ils disparaissent après quelques jours et ne doivent pas donner lieu à l interruption du traitement.
4.9 Surdosage En cas d'absorption massive d'énoxaparine par voie orale (aucun cas rapporté), aucune conséquence grave n'est à priori - à redouter, compte tenu de la très faible résorption du produit au niveau gastrique et intestinal. Il est toutefois recommandé de pratiquer un dosage plasmatique de l'activité anti-xa et de l'activité anti-iia. Le surdosage accidentel après administration intraveineuse ou sous-cutanée de doses massives d'énoxaparine pourrait entraîner des complications hémorragiques par apparition d'une activité anticoagulante. Celle-ci peut être en grande partie neutralisée par l'injection intraveineuse lente de protamine (sulfate ou chlorhydrate). Dans le cas où l énoxaparine a été administrée dans les 8 heures, la dose de protamine sera identique à la dose d'énoxaparine injectée: soit 1 mg ou 100 unités anti-héparine de protamine pour neutraliser l'activité anti-iia générée par 1 mg d'énoxaparine. Dans le cas où l énoxaparine est administré plus de 8 heures avant la protamine ou quand une deuxième dose de protamine s avère nécessaire, une infusion de 0,5 mg de protamine par mg d énoxaparine peut être administrée. 12 heures après l injection d énoxaparine, l administration de protamine n est plus requise. Dans ces conditions, et même avec des doses élevées de protamine, l'activité anti-xa n'est jamais totalement neutralisée (maximum: 60 %) et permet ainsi la persistance d'une activité antithrombotique. 5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES 5.1 Propriétés pharmacodynamiques L énoxaparine appartient au groupe pharmacothérapeutigue des agents antithrombotiques notamment du groupe de l héparine ; code ATC B01A B05. L énoxaparine est une héparine de faible masse moléculaire qui, par rapport à l'héparine naturelle, se caractérise par une nette augmentation du rapport entre l'activité anti-xa et l'activité anti-iia, qui est toujours supérieur à 4. La masse moléculaire moyenne de l énoxaparine est de l'ordre de 4500 daltons. En plus de son activité anti-xa/iia, on a identifié d autres activités anti-thrombotiques et anti-inflammatoires de l énoxaparine chez des patients et des sujets sains ainsi que dans des modèles non cliniques. Elles incluaient une inhibition dépendant de l ATIII d autres facteurs de coagulation tels que le facteur VIIa, une induction de la libération endogène de l inhibiteur du facteur tissulaire (TFPI, Tissue Factor Pathway Inhibitor) ainsi qu une réduction de la libération du facteur de von Willebrand (vwf) à partir de l endothélium vasculaire vers la circulation sanguine. Ces facteurs sont connus pour contribuer à l effet anti-thrombotique global de l énoxaparine. Chez l'animal, l énoxaparine a montré qu'elle possédait de puissantes propriétés antithrombotiques, assorties d'un effet minime sur le saignement. Chez l'homme, l énoxaparine a confirmé son efficacité antithrombotique prolongée et l'absence, aux posologies usuelles, de modification significative des tests globaux de coagulation. L'agrégation plaquettaire et la fixation du fibrinogène sur les plaquettes sont sensiblement moins modifiées par l énoxaparine que par l'héparine non fractionnée. Les études cliniques ont démontré la supériorité de l énoxaparine par rapport à l héparine non fractionnée dans la prévention et le traitement de la thrombose veineuse profonde et dans le traitement de l angor instable et de l infarctus du myocarde sans onde Q. Traitement de l infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST, en association avec un traitement thrombolytique, chez les patients éligibles ou non à une angioplastie coronaire secondaire. Dans une large étude multicentrique, 20479 patients ayant un infarctus du myocarde aigu avec élévation du segment ST, ayant reçu un traitement fibrinolytique, ont été randomisés et ont reçu soit de l énoxaparine à raison d une injection IV d un bolus de 30 mg suivie immédiatement d une dose de 1mg/kg en SC, puis d une injection de 1mg/kg en SC toutes les 12 heures, soit de l héparine non fractionnée en IV à dose ajustée sur l aptt pendant 48 heures. Tous les patients ont également été traités par de l aspirine pendant au moins 30 jours.. La posologie d énoxaparine a été ajustée pour les patients âgés de 75 ans ou plus : et pour les patients ayant une insuffisance rénale sévère. Les injections SC d énoxaparine ont été effectuées jusqu à la sortie de l hôpital ou au maximum pendant 8 jours. Pendant l étude, 4716 patients ont bénéficié d une angioplastie coronaire réalisée sous traitement anti-thrombotique en aveugle avec les produits étudiés. Les patients ne recevaient pas de dose additionnelle, si la dernière injection SC d énoxaparine avait été faite moins de 8 heures avant l intervention, ou, recevaient une injection IV d un bolus de 0,3mg/kg si la dernière injection SC d énoxaparine avait été effectuée plus de 8 heures avant l intervention. En comparaison avec l héparine non fractionnée, l énoxaparine diminue significativement l incidence des critères d évaluation primaire combinée de la mortalité de toutes causes et des récidives d infarctus du myocarde dans les 30 jours après la randomisation : (9,9 % dans le groupe énoxaparine versus 12,0 % dans le groupe héparine non fractionnée) avec une, réduction du risque relatif de 17 % (p<0,001).
Les bénéfices du traitement à l énoxaparine, qui sont évidents pour certains résultats d efficacité, se présentaient après 48 heures. A ce moment la diminution de risque relatif de récidives de l infarctus du myocarde était de 35% (p<0.001) en comparaison avec le traitement à l héparine non fractionnée. Le bénéfice de l énoxaparine sur l end point primaire est consistant quel que soit le sous-groupe analysé : l âge, le sexe, la localisation de l infarctus du myocarde, les antécédents de diabète ou d infarctus du myocarde, du type de fibrinolytique administré et du délai entre les premiers signes cliniques et l initiation du traitement. L énoxaparine a démontrée un bénéfice significatif versus héparine non fractionnée sur le critère primaire d efficacité, à la fois chez les patients ayant bénéficié d une angioplastie coronaire dans les 30 jours après inclusion 23% de réduction du risque relatif) que chez ceux traités médicalement (15 % de réduction du risque relatif, P=0.27 pour l interaction). L analyse des critères composites mesurant le bénéfice clinique net montre une supériorité significative (p<0,0001) de l énoxaparine versus héparine non fractionnée :avec une réduction du risque relatif en faveur du traitement par l énoxaparine (10,1%) versus héparine non fractionnée(12,2%) pour le critère composite décès, récidive d infarctus du myocarde ou saignements majeurs (critère TIMI) à 30 jours et de 17% pour le critère composite décès, récidive d infarctus du myocarde ou hémorragie intracrânienne à 30 jours. L effet bénéfique de l énoxaparine sur le critère d évaluation primaire, observé durant les 30 premiers jours, se maintenait durant une période de suivi de 12 mois. 5.2 Propriétés pharmacocinétiques Population générale : Les paramètres pharmacocinétiques de l énoxaparine ont été étudiés à partir de l'évolution des activités anti-xa plasmatiques. Après injection par voie sous-cutanée, la résorption du produit est rapide et complète. La biodisponibilité est d'environ 90 %. L'activité plasmatique maximale est observée à la 3ème heure; elle est en moyenne de 1,6 µg/ml après injection d'une dose de 20 mg et de 3,8 µg/ml après injection d'une dose de 40 mg (dosage de l'activité anti-xa effectué par méthode amidolytique, avec étalonnage par l énoxaparine étalon). L'activité anti-xa, mesurée comme celle de l'héparine non fractionnée, donne respectivement des valeurs d'environ 0,16 et 0,38 U/ml. Une injection en IV de 30 mg en bolus suivie immédiatement dune injection SC de 1mg/kg toutes les 12 heures entraine un premier pic du taux de Facteur anti-xa de 1,16 UI/ml (n=16) et une exposition moyenne correspondant à 88% du niveau de l état d équilibre. L état d équilibre est atteint dès le deuxième jour de traitement. L'élimination de l énoxaparine se caractérise par une demi-vie de l'ordre de 4,4 heures pour une dose de 40 mg et des taux circulants d'activité anti-xa présents au niveau plasmatique à la 24ème heure suivant l'injection. L'activité anti-xa générée par l énoxaparine ne traverse pas la barrière placentaire au deuxième trimestre de la grossesse. La métabolisation de l énoxaparine est faible et s'effectue essentiellement au niveau hépatique (désulfatation, dépolymérisation). La faible excrétion par voie rénale s'effectue sous forme peu ou pas dégradée. Personnes âgées : Le profil cinétique de l énoxaparine n est pas différent chez les sujets âgés en cas de fonction rénale normale. Comme la fonction rénale se détériore en fonction de l âge, l élimination de l énoxaparine peut être réduite chez les personnes âgées (Voir aussi Précautions particulières et Posologie et mode d administration ). Insuffisance rénale : Une relation linéaire entre la clairance anti-xa plasmatique et la clairance de la créatinine a été observée, ce qui implique une clairance diminuée d énoxaparine en cas d insuffisance rénale. L augmentation de l exposition anti-xa représentée par l AUC, à l état d équilibre, est négligeable en cas d insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine entre 50 et 80 ml/min) ou modérée (clairance de la créatinine entre 30 et 50 ml/min) après des doses répétées sous-cutanées de 40 mg une fois par jour. En cas d insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) le AUC à l état d équilibre est significativement augmenté de 65% en moyenne après des doses répétées sous-cutanées de 40 mg une fois par jour (voir Précautions particulières et Posologie et mode d administration ). 5.3 Données de sécurité pré-clinique Après l administration sous-cutanée d une dose de 0,85 mg/kg d énoxaparine sodique 35S à des rates gravides, on a observé une transmission minimale de la radioactivité au fœtus (taux 10 à 100 fois inférieurs à ceux mesurés dans les tissus maternels (voir rubrique 4.6). Après l administration sous-cutanée ou intraveineuse d une dose de 0,85 mg/kg d énoxaparine sodique 35S à des rates allaitantes, la radioactivité transmise dans le lait maternel reste minime (du même ordre de grandeur que celle associée au tissu fœtal) (voir rubrique 4.6).
En plus des effets anticoagulants de l énoxaparine, les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, et des fonctions de reproduction, n ont pas révélé de risque particulier pour l homme. Aucune étude à long terme n a été réalisée chez l animal pour permettre une évaluation du potentiel carcinogène de l énoxaparine. 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients eau pour préparations injectables. 6.2 Incompatibilités Injection sous cutanée Ne pas mélanger avec d autres produits. Injection intra veineuse (bolus) (seulement pour STEMI aigu) L énoxaparine sodique peut être administrée avec du sérum physiologique (0,9%) ou une solution de glucose (5%). 6.3 Durée de conservation Clexane 20, 40, 60, 80, 100 mg solution injectable : 3 ans. Clexane 120, 150 mg solution injectable : 2 ans. 6.4 Précautions particulières de conservation A conserver à une température ne dépassant pas 25 C. 6.5 Nature et contenu de l emballage extérieur Boîte de 10 seringues pré-remplies. 6.6 Précautions particulières d élimination et manipulation Les seringues pré-remplies sont prêtes à l'emploi et ne doivent pas être purgées avant l'injection. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. 7. TITULAIRE DE L AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Sanofi Belgium Leonardo Da Vincilaan 19 1831 Diegem Tel.: 02/710.54.00 8. NUMEROS D AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Clexane 20mg solution injectable: BE144365 Clexane 40mg solution injectable: BE144347 Clexane 60mg solution injectable: BE204565 Clexane 80mg solution injectable: BE161953 Clexane 100mg solution injectable: BE161944 Clexane 120mg solution injectable: BE230176 Clexane 150mg solution injectable: BE230185 9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION - DE RENOUVELLEMENT DE L AUTORISATION Clexane 20 et 40 mg solution injectable: 23/08/1988 Clexane 60 mg solution injectable: 09/07/1999 Clexane 80 mg solution injectable: 04/05/1993 Clexane 100 mg solution injectable: 18/05/1993 Clexane 120, 150 mg solution injectable: 03/12/2001 10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE 07/2012. Date d approbation : 08/2013.
Classification ATC5 Classe B01AB05 Description SANG ET SYSTEME HEMATOPOIETIQUE ANTITHROMBOTIQUES ANTITHROMBOTIQUES GROUPE DES HEPARINES ENOXAPARINE Prix Nom Conditionnement CNK Prix Rb Type CLEXANE 10 SER.INJ 100MG/1ML 1027-705 57,64 B Original CLEXANE 10 SER.INJ 120MG/0,8ML 2266-070 79,39 B Original CLEXANE 10 SER.INJ 150MG/ML 1708-619 82,91 B Original CLEXANE 10 SER.INJ 20MG/0,2ML 0251-298 24,20 B Original CLEXANE 10 SER.INJ 40MG/0,4ML 0278-192 38,76 B Original CLEXANE 10 SER.INJ 60MG/0,6ML 1594-878 45,07 B Original CLEXANE 10 SER.INJ 80MG/0,8ML 1027-697 51,34 B Original