PRISE EN CHARGE DE L OSTEOPOROSE EN GERIATRIE Karine Briot Service de Rhumatologie Hôpital Cochin Paris
DENSITOMETRIE OSSEUSE DIAGNOSTIC DE L OSTEOPOROSE T -1 : ostéopénie T -2,5 : ostéoporose OMS, 1997
DETERMINANTS DE LA FRACTURE Environnement Fonctions physiologiques Risque de chute IMPACT Type de chute FRACTURE SOLIDITE DE L OS Ostéodensitométrie QUALITE ARCHITECTURE QUANTITE BILAN AVANT TOUT NFS, VS Calcémie, Phosphorémie, Alb Calciurie 24h (+-) PAL, créatinémie Electrophorèse des protéines sériques T4, TSH PTH 25 0H vit D
PRISE EN CHARGE 1 Le risque de chute est au premier plan. 2 Il existe une fracture prévalente. 3 Il n existe pas (encore) de fracture. VITAMINE D ET MUSCLE 1,25 OH2D3 EFFET NON GENOMIQUE EFFET GENOMIQUE VDR VDR Activation de la protéine Kinase C Disponibilité du calcium cytosolique Fibres de type II Protéines de contraction? Costa et al, Endocrinology 1986 Kato et al, J Steroid Biochem Mol Biol 1999 Selles et Boland, Mol Cell Endominol 1991
VITAMINE D ET FONCTION MUSCULAIRE NHANES III: N=4100 patients ambulatoires âgés de plus de 60 ans 40 ng/ml 40 ng/ml Bischoff-Ferrari et al, Am J Clin Nutr 2004 VITAMINE D ET RISQUE DE CHUTE RR = 0,78 (0,64-0,92) Bischoff-Ferrari et al, JBMR 2005
REDUCTION DU RISQUE DE CHUTES:EFFET DOSE Estimated Risk Ratio (95% CI) 3 2 1 0 Placebo (n=25) Etude de 5-mois chez 124 patients institutionalisés 200 UI (n=26) 400 UI (n=25) 600 UI (n=25) 800 UI (n=23) 72% reduction versus placebo CI = confidence interval Adapted from Broe KE, et al. J Am Geriatr Soc. 2007;55:234 239. CRITERES DE CHOIX 1 Le risque de chute est au premier plan. 2 Il existe une fracture prévalente. 3 Il n existe pas (encore) de fracture.
RISQUE DE MORTALITE < 75 ans 75 ans Bliuc et al. JAMA 2009 FRACTURES DE L ESF 20 % des lits d orthopédie Harvey, Denmison, Cooper, Osteoporos Rev 2005 Surmortalité de 15% pendant 5 ans. 1 an après la fracture : 27% des patients sont institutionnalisés 40% sont incapables de marcher seuls 60% ont des difficultés pour au moins un geste de la vie quotidienne
Ostéoporose en gériatrie 2010 FRACTURE VERTEBRALE : LA SENTINELLE Fractures RR (95% CI) age + BMD ajusté Vertèbre 5,4 (4,4, 6,6) 4,1 (3,3, 5,1) Périphérique 1,9 (1,7, 2,1) 1,6 (1,5, 1,8) Col fémoral 2,8 (2,3, 3,4) 1,9 (1,5, 2,3) Poignet 1,5 (1,2, 1,8) 1,1 (0,97, 1,4) Black, et al. JBMR, 1999 NOUS SAVONS QUAND TRAITER Van Geel et al, ARD 2009
FRACTURE DMO T -2,5 T -1 Fx vertébrale ou ESF Fx périphérique TRAITEMENT raloxifène bisphosphonate ranelate de Sr tériparatide TRAITEMENT raloxifène bisphosphonate ranelate de Sr À DISCUTER si T < -2 et fracture par fragilité et facteur de risque CRITERES DE CHOIX 1 Le risque de chute est au premier plan. 2 Il existe une fracture prévalente. 3 Il n existe pas (encore) de fracture.
RISQUE FRACTURAIRE 20 Probabilité de fracture (%) 80 70 Age (ans) 10 60 50 0-3 -2-1 0 1 T score Kanis, Osteoporosis Int 2002 RISQUE FRACTURAIRE Les marqueurs cliniques Age ( 65 ans) ATCD personnel de fracture ATCD familial de fracture de l ESF Faible IMC++++ Corticothérapie (en cours, ou ancienne) Tabagisme en cours «mauvais état de santé» Cancers, maladies inflammatoires. Facteurs de risque de fracture indépendants de la densité osseuse
OSTEOPOROSES SECONDAIRES - Diabète de type 1 - Ostéogenèse imparfaite - Hyperthyroïdie non traitée - Hypogonadisme - Ménopause précoce < 45 ans - Malnutrition - Malabsorption - Maladies chroniques du foie PAS DE FRACTURE 60-80 ans RECHERCHE DE FACTEURS DE RISQUE T -3 ou T -2,5 et facteurs de risque. DENSITOMETRIE -2,5 < T -1 T < -2 et facteurs de risque importants Raloxifène si ostéoporose rachidienne et faible risque de fracture du fémur (âge < 70 ans) Alendronate ou risédronate ou ranélate de strontium dans tous les cas OUI NON Pas de traitement Affsaps Janvier 2006, Presse médicale Octobre 2006
80 ans Calcium, vitamine D, Prévention des chutes, Protecteurs de hanche Ranélate de strontium ou risédronate (ou alendronate) à envisager + Acide zolédronique 5mg en IV/ an OUTIL FRAX
QUEL TRAITEMENT DE L OSTEOPOROSE? FACTEURS DE RISQUE VITAMINE D ± CALCIUM PREVENTION DES CHUTES FORMATION RESORPTION TERIPARATIDE RANELATE DE STRONTIUM RALOXIFENE BISPHOSPHONATES VIT D ET ABSORPTION DE CALCIUM Calcium Absorption Fraction 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 Bischoff HA, et al. J Bone Miner Res. 2003;18:343 351. Heaney RP, et al. J Am Coll Nutr. 2003;22:142 146. Barger-Lux MJ, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:4985 4956. 0.0 0 20 40 60 80 100 120 140 160 Serum 25(OH)D, nmol/l 32 ng/ml Adapted from Heaney RP. Am J Clin Nutr. 2004;80(suppl):1706S 1709S.
EFFET ANTI-FRACTURAIRE DE LA VITAMINE D Rôle du calcium Vitamine D seule 4 essais randomisés N = 9083 patients RR = 1,10 (0,89-1,36) Vitamine D et calcium 6 essais randomisés N = 45 509 patients RR = 0,82 (0,71-0,94) Boonen et al, JCEM 2007 QUELS APPORTS CALCIQUES? Apports calciques adaptés aux apports 1 gramme à 1,2 gramme/j 800 à 900 mg si taux de vitamine D 30 ng/ml Adami et al. Bone 2008
INFLUENCE DE LA DOSE Adhésion des patients avec le 2.0 traitement % 1.8 1.6 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Relative Risk (95% CI) 85 47 59 76 84 100 Lips RECORD WHI a Trivedi b WHI c Chapuy 22 ng/ml d 25 ng/ml d NA d 30 ng/ml d 30 ng/ml d NA d 340 IU 376 IU 448 IU 608 IU 623 IU 760 IU Apport journalier estimé en vitamine D dans le groupe traité [Total Intake = (Trial Intake + Baseline Intake) Percent Compliance] CI = confidence interval; RECORD = Randomized Evaluation of Calcium or Vitamin D; WHI = Women s Health Initiative; NA = not applicable a Intention-to-treat; b Includes hip plus forearm fractures; c Only compliant women; d DiaSorin equivalent 25(OH)D levels in ng/ml achieved in the treatment arm of the trials Adapted from Bischoff-Ferrari HA. Osteoporos Int. 2007;18:401 407. VITAMINE D ET EFFICACITE DES BPS <40 nmol/l ** Koster JC et al. Eur J Clin Pharmacol 1996;51:145-47.
QUELLE DOSE de VITAMINE D OU PLUTÔT QUEL TAUX? Dosage de 25 OH vitd 30 ng/ml PHARMACOCINETIQUE D UNE DOSE DE CHOLECALCIFEROL 100 000UI Rythme d administration 2 mois Ilahi et al. Am J Clin Nutr 2008
ATTITUDE PRATIQUE CORRECTION D UNE INSUFFISANCE EN VITAMINE D Si 25OHD< 10 ng/ml: une ampoule de 100 000 U de vitamine D3 tous les 15 jours pendant 2 mois Si tx de 25OHD est de 10 à 20 ng/ml, 1 ampoule de 100 000 de vitamine D3 tous les 15 jours pendant 1 mois et demi. Si tx de 25OHD >20 ng/ml et inférieure à 30 ng/ml, une ampoule de 100 000 U de vitamine D3 tous les 15 jours pendant 1 mois. SURVEILLANCE Dosage 1 mois après la dernière ampoule MAINTIEN D UNE CONCENTRATION > 30 ng/ml 800 à 1200 UI de D3 tous les j 100 000 U tous les 2 à 3 mois Souberbielle et al. Annales d endocrinologie 2008 EFFICACITE DES TRAITEMENTS Fracture vertébrale Raloxifène 30 % Alendronate 47 % Risedronate 49 % Ibandronate 62 % Zoledronate 70 % Ranelate de strontium 41 % Tériparatide 65 %
EFFET SUR LES FRACTURES DE L ESF 6 5 % de femmes avec 1 fracture de hanche P=.04 4 3 2 1 NS P=.047 NS NS NS P=.009 NS P=.0024 0 Raloxifene Alendronate Alendronate Risedronate Risedronate Risedronate MORE 1 FIT 1 2 FIT 2 3 VERT NA 4 VERT MN 5 HIP 70-79 6 Teriparatide Zolédronate RStrontium FPT 7 Horizon 8 Tropos 9 Age 66.6 71 67.7 68 71 74.3 69 73 79,7 % FV 36.4 68 0 79 98 38 100 62 58,8 1. Ettinger B, et al. JAMA 1999; 282:637-45. 2. Black DM, et al. Lancet. 1996;348:1535-1541. 3. Cummings SR, et al. JAMA. 1998;280:2077-2082. 4. Harris ST, et al. JAMA. 1999;282:1344-1352. 5. Reginster JY, et al. Osteoporos Int. 2000;11:83-91. 6. McClung MR, et al. N Engl J Med. 2001;344:333-340. 7. Neer RM, et al. N Engl J Med. 2001; 344:1434-41. 8. Black DM et al. NEJM 2007 9; Reginster et al. JCEM 2005 BISPHOSPHONATES 1. A tous les stades de sévérité de la maladie 2. Que le risque soit vertébral et/ou périphérique 3. Surtout s il existe un risque de thrombose 4. Et chez les patientes poly-médicamentées
RANELATE DE STRONTIUM 1. A tous les stades de sévérité de la maladie 2. Que le risque soit vertébral et/ou périphérique 3. surtout s il existe une pathologie de l appareil digestif supérieur Persistance sous traitement à administration quotidienne ou hebdomadaire % de patientes encore sous traitement 100 90 80 70 60 50 40 30 20 P<0.0001 50% 44% 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 Durée du suivi (mois) BP quotidiens BP hebdomadaires P<0.0001 41% 31% Fardellone P, JBMR 2005;20(suppl1):S 285.
ZOLEDRONATE 5 mg en perfusion: HORIZON FRACTURES VERTEBRALES % Patientes avec nouvelle fracture vertébrale 15 10 5 3.7% Placebo 60%* (43%, 72%) 1.5% ZOL 5 mg 7.7% 71%* (62%, 78%) 2.2% 10.9% (n=310) 70%* (62%, 76%) 3.3% (n=92) 0 0 1 0 2 0 3 Années n : nombre absolu de patientes avec FV Réduction relative du risque (IC 95%) vs placebo *p <.0001, fondé sur un modèle de régression logistique intégrant traitement et statut de fracture à l inclusion avec approche de type log-vraisemblance Black DM, et al. NEJM 2007 HORIZON FRACTURES PERIPHERIQUES 12 10 Placebo (n = 3861) ZOL 5 mg (n = 3875) 25% (13%, 36%) Incidence cumulée (%) 8 6 4 p = 0,0002 2 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Temps jusqu à l incidence de la 1ère fracture vertébrale (mois) Nombre absolu de fractures non vertébrales ZOL n = 292 placebo n = 388 Réduction relative du risque (IC 95% ) vs placebo Black DM, et al. NEJM 2007
HORIZON FRACTURES DE L ESF 3 Placebo (n = 3861) ZOL 5 mg (n = 3875) 41%* (17%, 58%) Incidence cumulée (%) 2 1 p = 0,0024 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Temps jusqu à l incidence de la 1ère fracture ESF (mois) Nombre absolu de fractures ESF : ZOL n = 52 placebo n = 88 Réduction relative du risque (IC 95% ) vs placebo Black DM, et al. NEJM 2007 SELON LA CLASSE D AGE % patients avec nouvelle fractures de hanche 3 2 1 0 Placebo 2.1% (24/1174) 70%* (30%, 87%) <70 Years ZOL 5 mg 0.7% (7/1140) 2.3% (25/1235) 47% (-3%, 73%) 70 74 Years 1.1% (13/1238) 3.0% (39/1452) 75 Years 20% (-28%, 50%) 2.4% (32/1497) Cauley J, et al. Osteoporos Int. 2007;18(suppl 1):S26.
SYMPTOMES DITS GRIPPAUX SURVENANT DANS LES 3 JOURS APRES LA PERFUSION Incidence (%) 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Fièvre 15% Placebo Myalgie syndrome pseudo-grippal 8% 7% Maux de tête Arthralgies 6% 5% 2% 2% 1% 2% 2% 1% 1% 1% 1% 1% 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 Perfusion annuelle Black DM, et al. NEJM 2007 APRES FRACTURE DE HANCHE Lyles et al. NEJM 2007
TRAITEMENT DE L OSTÉOPOROSE QUELLE DUREE? Données de suivi Démonstration d un Effet anti-fracturaire Alendronate Risedronate Raloxifene Ranelate de Strontium Tériparatide Ibandronate 10 ans 7 ans 8 ans 8 ans 18 mois 3 ans 4 ans 5 ans 4 ans 5 ans 18 mois 3 ans DUREE DU TRAITEMENT ELEMENTS A PRENDRE EN COMPTE Du risque fracturaire de la patiente (notamment de fracture de hanche) De l efficacité de la molécule démontrée ou non sur les fractures périphériques, notamment de hanche De la durée du traitement et du niveau d observance De la rémanence du traitement et surtout de la persistence de son effet antifracturaire Watts NB, et al. Osteoporos Int 2008;19:365-372; Curtis et al., Osteoporos Int. 2008 ; 19 :1613-20
EFFET DE L ARRET DES TRAITEMENTS RISEDRONATE Watts et al, Osteoporos Int 2007 EFFET DE L ARRET DES TRAITEMENTS Ratio untx / Creat ALENDRONATE 70 60 50 FIT Aln FLEX % 5 FIT Aln BMD fémorale FLEX 40 4 Alendronate (5 + 10 mg) 30 Placebo 3 20 10 Alendronate (5 + 10 mg) 0 0 1 2 3 4 1 2 3 4 5 Années 2 1 Placebo 0 0 1 2 3 4 1 2 3 4 5 Années Black DM, JAMA 2006
BPs ET OSTEOPOROSE ONM Présente Absente ONM : chirurgie OUI NON Pas de traitement 339 263013 73 263279 BP oral 150 176739 0,65 (0,54-0,79) 43 179784 0,86 (0,59-1,26) Cartsos et al, JADA 2008
1. Avant l instauration du BP Bilan bucco-dentaire. Soins sans retarder BP si risque fracturaire élevé 2. Au cours du traitement par BP Suivi régulier au minimum annuel. Tous les soins conservateurs sont possibles Extractions dentaires : précautions/techniques particulières. (Regev et coll. 08)
REMODELAGE OSSEUX RANKL RANK Cytokines: IL-1 TNF-α IL-17 IL-7 Fibroblastes Facteurs de croissance Hormones Lymphocytes T, B CFU-M Precurseurs Precurseurs Osteoclastes Osteoblastes CFU-M = colony forming unit macrophage Boyle WJ et al. Nature. 2003;423:337-42. DENOSUMAB EFFET ANTIFRACTURAIRE (N = 7808) P 7,2 % D 2,3 % 68 % P 1,2 % D 0,7 % 40 % P 8,0 % D 6,5 % 20 % Cummings et al, ASBMR 2008
% 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0-1 -2 DENOSUMAB BMD RACHIS a P < 0.001 vs placebo b P < 0.05 vs alendronate BL 6 12 18 24 Mois 210 mg (a, b) 100 mg (a) 60 mg (a) Alendronate (a) 14 mg (a) Placebo Lewiecki et al. J Bone Miner Res 2007 Bien évaluer le risque individuel...