Prise en charge des cytopénies au cours des maladies du foie

Journée d Hépatologie de l Hôpital Beaujon 7 janvier 2012 Prise en charge des cytopénies au cours des maladies du foie Dominique-Charles Valla Service d Hépatologie, Université Paris-Diderot et INSERM U773 Hôpital Beaujon, Clichy-la-Garenne Conflit d intérêt: GSK (consultant)

Utilisation des facteurs de croissance hématopoïétiques dans les maladies du foie Facteur de croissance Maladie du foie A. érythropoïétiques Cirrhose Anti-viraux A. thrombopoïétiques Cirrhose Anti-viraux A. granulopoïétiques Cirrhose Anti-viraux

Complications des agents érythropoïétiques Tous les malades: Infarctus du myocarde Hypertension artérielle Thrombose veineuse et embolie pulmonaire Erythroblastopénie aiguë Malades atteints de cancer: Diminution de la survie Possible accélération de la progression tumorale Lippi, Semin Thromb Hemost 2010. Bohlius, Lancet 2009. Henke, Lancet 2003

Anémie et bithérapie IFN-Ribavirine Diminution de l érythropoïèse par l interféron Hyperhémolyse associée à la ribavirine Liée à l intensité de l exposition au médicament Protection par un deficit génétique en ITPase Di Bisceglie Hepatology 1990. Schmid Gut 2005. Suzuki Hepatology 2011. Loustaud-Ratti Hepatology 2008. Reau AJG 2008

Anémie et bithérapie IFN-Ribavirine Hémoglobine (g/dl) 15.0 IFNα 12.5 RVR IFNα + RVR 10.0 0 4 8 12 16 20 24 EOT 4p 8p Durée de traitement (semaines) Adapté de Schmid, Gut 2005; et Di Bisceglie, Hepatology 1990

Erythropoïétine et bithérapie IFN-Riba IFN IFN-Riba PegIFN 2a-Riba PegIFN 2b-Riba Schmid Gut 2005

Anémie et bithérapie IFN-Ribavirine Fréquente mais rarement sévère Affecte la qualité de vie

Anémie et bithérapie IFN-Ribavirine % 25.0 PegIFN α-2a 180 µg/w + Ribavirine 1200 mg/d. Hb 8.5-10.0 g/dl Hb < 8.5 g/dl A.érythropiétiques 12.5 13 9 0 3 Etude PROGRESS N= 191. Reddy Gastroenterology 2010

Epoetin alfa et bithérapie par IFN-Riba. moyen score LSA 30 0 Chute Hb Hb 0-2g/dL Hb >2g/dL 22.3 22.3 17.1 18.1 9.9 6.1 6.1-0.5 1.5 1.5-5 Activité Energie QdV globale Pockros, Hepatology 2004

Anémie et bithérapie IFN-Ribavirine Fréquente mais rarement sévère Affecte la qualité de vie Indicateur favorable de RVS!

Anémie, RVS et IFN-Ribavirine RVS Sans anémie Avec anémie Anémie : Hb > 3g/L Sulkowski. Etude IDEAL Gastroenterology 2010

Anémie, RVS et IFN-Ribavirine RVS Sans anémie Avec anémie Anémie +Epo Anémie : Hb > 3g/L Sulkowski. Etude IDEAL Gastroenterology 2010

Anémie, RVS, et Epo sous IFN-Ribavirine Sans Epo Avec Epo Shiffman, Hepatology 2007. Epoetine alpha 40,000 U/sem. 150 patients. Peg IFN α-2b. Ribavirine 13.3 mg/kg/j

Anémie et bithérapie IFN-Ribavirine Indicateur favorable de RVS Malgré la nécessité de réduire la dose de ribavirine! Seuil d exposition à la ribavirine pour RVS : 60% de la dose théorique Réduction de la dose de ribavirine < 60% rare Indicateur de l exposition à des doses efficaces de ribavirine?

Anémie et Trithérapie IFN-RBV-Antiprotéase Advance et Sprint 2 SVR Hb < 10g/dL Hb > 10g/dL Télaprévir 74.0% 73.0% Bocéprévir 72.5% 58.4% Sulkowski, ILC EASL 2011, #476 et #477

Anémie au cours du traitement anti-vhc Proposition de prise en charge Dès que Hb > 2g/dL en moins de 4 semaines Réduire RBV de 200 mg/j chaque semaine Viser Hb > 10g/dL Maintenir > 8 mg/kg/j (> 600mg/j) Si Hb < 10 g/dl mal tolérée A. érythropoïétique visant Hb 10-12 g/dl, epoétin 30,000-40,000 U/sem. darbépoétin 0.45 µg/kg toutes les 4 sem.

Thrombopénie et cirrhose Plaquettes Cirrhose MCF Non-C OR < 40,000 1% 1% 0.9 < 100,000 38% 3% 11.5 < 150,000 65% 7% 8.4 Bashour, Am J Gastroenterol 2000 Alcoolisation et sepsis récents exclus

Thrombopénie et cirrhose Risque d hémorragie digestive non affecté Indicateur de sévérité de maladie du foie Facteur de risque pour les procédure invasive? Non corrigée par le TIPS Rapport bénéfice/risque douteux pour la splénectomie et l embolisation splénique partielle Thrombose portale et agents thromboïétiques Lisman, J Hepatol 2002. Caldwell, Hepatology 2006. Senzolo, World J Gastroenterol 2006

AST et thrombopénie des maladies du foie Eltrombopag (75 mg/j,14 j) avant manoeuvre invasive si plaquettes < 75,000 10 9 /L. TVP: 4% dans le groupe Eltrombopag 1% dans le groupe placebo. 5 des 6 patients Eltrombopag avec TVP avaient des plaquettes > 200,000 10 9 /L. Etude interrompue http://www.fda.gov/downloads/safety/medwatch/safetyinformation/

Thrombopénie et traitement antiviral Proportion de patients exclus du traitement antiviral en raison d une thrombopénie initiale? Moyens thérapeutiques proposés Embolisation splénique partielle Eltrombopag Sangro, Hepatology 1993.Noguchi, Hepatology 1995. McHutchison, NEJM 2007

Agents thrombopoïétiques et traitement anti-vhc Etudes controlées de Eltrombopag Patients thrombopéniques, F3-F4, Plaquettes > 100,000 10 9 /L 95 vs 0% Maintien de la bithérapie >12 sem. 65 vs 6% RVS 23 vs 14% McHutchison NEJM 2007. Afdhal, AASLD 2011. LB3

Utilisation des facteurs de croissance hématopoïétiques dans les maladies du foie Facteur de croissance Maladie du foie A. Erythropoïétiques Cirrhose Anti-viraux A. Thrombopoïétiques Cirrhose Anti-viraux A. Granulopoïétiques Cirrhose Anti-viraux

Agents granulopoïétiques au cours de la cirrhose ou du traitement antiviral Le risque d infection n est pas augmenté Données limitées sur G-CSF et GM-CSF Prophylaxie par norfloxacine en cas de cirrhose traitée par IFN-RBV Carrey, Hepatology 2002. Soza, Hepatology 2002. Schmid Gut 2005. Younossi, JVH 2008. Carrion J Hepatol 2009. Roomer Hepatology 2010. Levy, Med Chir Dig 1981. Sanyal, Hepatology 1996. Sangro, Hepatology 1993. Kubota Clin Lab Haematol 1995

Cytopénies des maladies du foie Fréquentes mais de peu de conséquences (à l exception de l anémie sur la qualité de vie). Anomalies marquées dues à des facteurs surajoutés. Diminution parcimonieuse des médicaments. Peu de place pour l embolisation splénique et le TIPS. Place certaine pour les agents érythropoiétiques. Role des agents thrombopoïétiques et granulopoïétiques beaucoup moins claire pour l instant.