Direction de l évaluation médicale, économique et de santé publique

COMMISSION DE LA TRANSPARENCE Avis 17 septembre 2008 Examen du dossier des spécialités inscrites pour une durée de 5 ans par arrêté du 05/12/2002 (JO du 13/12/2002) VIRAFERONPEG 50 µg/ 0.5 ml, poudre et solvant pour solution injectable B/1 : code CIP 355 189.3 B/4 : code CIP 355 191.8 VIRAFERONPEG, stylo pré-rempli de 50 µg B/1 : code CIP 359 419.3 B/4 : code CIP 359 420.1 VIRAFERONPEG, stylo pré-rempli de 80 µg B/1 : code CIP 359 423.0 B/4 : code CIP 359 424.7 VIRAFERONPEG, stylo pré-rempli de 100 µg B/1 : code CIP 359 428.2 B/4 : code CIP 359 429.9 VIRAFERONPEG, stylo pré-rempli de 120 µg B/1 : code CIP 359 433.6 B/4 : code CIP 359 434.2 VIRAFERONPEG, stylo pré-rempli de 150 µg B/1 : code CIP 359 437.1 B/4 : code CIP 359 438.8 Laboratoires SCHERING-PLOUGH Peginterféron alfa 2b L03AB10 (peginterféron alfa-2b) Liste I Médicaments soumis à une prescription initiale semestrielle réservée aux spécialistes et/ou aux services spécialisés en gastro-entérologie, hépatologie, médecine interne ou infectiologie. Renouvellement non restreint. Date de l'amm initiale (monothérapie) : 29 mai 2000 Date du dernier rectificatif d AMM examiné par la Commission de la Transparence : 13 juin 2007(patients naïfs co-infectés avec une infection VIH stable) Motif de la demande : renouvellement de l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux Direction de l évaluation médicale, économique et de santé publique 1

Indications Thérapeutiques : «ViraferonPeg est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d hépatite C chronique possédant des transaminases élevées en l absence de décompensation hépatique et ayant un ARN-VHC sérique positif ou des anticorps anti-vhc positifs, y compris les patients naïfs co-infectés avec une infection VIH stable. La meilleure façon d utiliser ViraferonPeg dans cette indication est de l associer à la ribavirine. Cette association est indiquée chez les patients naïfs y compris les patients co-infectés avec une infection VIH stable. Elle est également indiquée chez les patients qui ont préalablement répondu (avec normalisation des ALAT à la fin du traitement) à l interféron alpha en monothérapie et qui ont ensuite rechuté. L interféron en monothérapie, dont ViraferonPeg, est indiqué principalement en cas d intolérance ou de contre-indication à la ribavirine. Se reporter également au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de la ribavirine lorsque ViraferonPeg est utilisé en association avec la ribavirine». Posologie : cf. R.C.P. «Le traitement doit être initié et suivi uniquement par un médecin expérimenté dans le traitement des patients ayant une hépatite C. ViraferonPeg doit être administré en injection sous-cutanée hebdomadaire. La dose administrée dépend de son utilisation en association avec la ribavirine ou en monothérapie. Traitement combiné ViraferonPeg 1,5 microgrammes/kg/semaine avec des gélules de ribavirine. La dose requise de 1,5 µg/kg de ViraferonPeg à utiliser en association avec la ribavirine peut être administrée en fonction du poids du patient avec le dosage adapté de ViraferonPeg stylo/flacon cf tableau RCP. Les gélules de ribavirine sont administrées par voie orale quotidiennement en deux prises au moment des repas (matin et soir). Durée du traitement : Prédictibilité d une réponse virologique prolongée : Les patients de génotype 1 qui n ont pas eu de réponse virologique à la 12ème semaine de traitement ont peu de chance de devenir des répondeurs avec réponse virologique prolongée. Génotype 1 : Pour les patients présentant une réponse virologique à la 12ème semaine, le traitement doit être poursuivi 9 mois de plus (soit une durée totale de 48 semaines). Dans le sous-groupe de patients de génotype 1 avec une faible charge virale (< 600.000 UI/ml) ayant un taux d ARN-VHC indétectable à la 4ème semaine de traitement et restant indétectable à la 24ème semaine, le traitement peut soit être arrêté après ces 24 semaines de traitement soit être poursuivi 24 semaines supplémentaires (soit une durée totale de traitement de 48 semaines). Cependant, un traitement d une durée de 24 semaines peut être associé à un risque plus élevé de rechute par rapport à un traitement de 48 semaines (voir rubrique 5.1). Génotype 2 ou 3 : Il est recommandé que tous les patients soient traités pendant 24 semaines, à l exception des patients co-infectés VHC-VIH qui doivent être traités 48 semaines. Génotype 4 : En général, les patients de génotype 4 sont considérés comme plus difficiles à traiter et les données limitées de l étude (n = 66) sont compatibles avec une durée de traitement identique à celle recommandée pour le génotype 1. Viraferon Peg en monothérapie En monothérapie, la posologie de ViraferonPeg est 0,5 ou 1,0 microgramme/kg/semaine. Le plus faible dosage disponible en flacon ou en stylo est 50 µg/0,5 ml ; par conséquent, pour les patients à qui la posologie de 0,5 µg/kg/semaine a été prescrite, les volumes d injection doivent être ajustés cf. RCP. 2

Durée du traitement : Pour les patients présentant une réponse virologique à la 12ème semaine, le traitement doit être poursuivi au moins 3 mois de plus (soit une durée totale de 6 mois). La décision de poursuivre le traitement jusqu à 1 an doit être basée sur les autres facteurs pronostics (par exemple, génotype, âge > 40 ans, sexe masculin, fibrose septale)». Données de prescriptions : Données IMS Selon les données IMS (cumul mobile annuel février 2008), il a été observé 18 000 prescriptions de VIRAFERONPEG. Le faible nombre de prescriptions ne permet pas l analyse qualitative des données. Etude ADEQUATION (cf.annexe) : L étude a été réalisée à la demande du Comité Economique des Produits de Santé. L objectif de cette étude était d évaluer le pourcentage de patients traités en accord avec les recommandations de la Conférence de Consensus française de 2002. Les résultats présentés à la 12 ème semaine après l inclusion portent sur 444 patients sur 669 patients à l inclusion. Les résultats complets de l étude sont attendus pour la fin de l année 2008, à l issue des 72 semaines d observation des patients. Les patients inclus dans l étude sont des hommes dans 62.2% des cas, âgés en moyenne de 46 ans. Dans 53% des cas chez les hommes et 57% des cas chez les femmes, le génotype 1 est impliqué. Le génotype 3 est plus fréquent chez les 18-40 ans. La charge virale à l inclusion était 600 000 UI/ml pour 63% des patients. 5.8 % des patients étaient co-infectés par le VIH et 0.75% par le VHB. Les transaminases étaient élevées pour 87.7% des patients. Une ponction biopsie hépatique a été réalisée pour 44.8% des patients. Le score METAVIR montre une répartition relativement homogène de l activité nécrotico-inflammatoire entre les scores A1, A2 et A3. Le score de fibrose est largement en faveur des fibroses modérées à sévères ( F2), qui concernent 71.2% des patients, dont 26.2% de F4 (contre 10% en moyenne dans les essais cliniques). Plus des deux tiers des patients inclus n ont jamais été traités auparavant pour leur hépatite C. Ces patients naïfs présentent le plus souvent un génotype 2 ou 3. Le traitement par Viraferonpeg a été prescrit à visée curative dans 90.4% des cas. La ribavirine a été associée au peginterféron dans 93.8% des cas. Les durées de traitement prescrites sont de 24 semaines pour les génotypes 2 et 3 et de 48 semaines pour le génotype 1. A la 12 ème semaine, sur les 444 patients ayant eu une visite validée à cette date, 427 sont toujours suivis dans l observatoire. La variation de la PCR 2 log a été mesurée sur 214 patients et concerne 57% des génotypes 1, 84% des génotypes 2, 92% des génotypes 3 et 60% des génotypes 4. Le traitement initial a été modifié chez 24% des patients et un arrêt définitif du traitement en bithérapie est intervenu pour 7% des patients. Autres études présentées dans le dossier (cf.annexe) : Etude observationnelle HECOS : suivi épidémiologique d une cohorte de patients traités pour hepatite C Etude observationnelle CHEOBS : observance de la bithérapie dans la vraie vie 3

Les éléments méthodologiques exposés dans les 2 études observationnelles HECOS et CHEOBS sont très succincts et ne permettent pas de conclure, en particulier, sur le caractère représentatif des patients inclus. Réévaluation du Service Médical Rendu : Le laboratoire a fourni de nouvelles données. Seules ont été prises en compte les données en rapport avec l indication, et référencées ci dessous (réf 1 2 3 ). Les études n ayant pas porté spécifiquement sur l évaluation du VIRAFERONPEG ne sont pas prises en compte dans cet avis (réf 4 5 ). Les données acquises de la science sur les pathologies concernées et leurs modalités de prise en charge ont été prises en compte (réf 6 7 8 ). Ces données ne sont pas susceptibles de modifier les conclusions de l'avis précédent de la Commission de la Transparence. Le service médical rendu par ces spécialités reste important dans les indications de l AMM. Avis favorable au maintien de l inscription sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux dans les indications et aux posologies de l AMM. Conditionnements : les conditionnements sont adaptés aux conditions de prescription. Taux de remboursement : 65 % 1 Zeuzem S, Hultcrantz R, Bourliere M, et al, Peginterferon alfa-2b plus ribavirin for treatment of chronic hepatitis C in previously untreated patients infected with HCV genotypes 2 or 3. J Hepatol. 2004 Jun;40(6):993-9. J Hepatol. 2006 Jan;44(1):97-103. Epub 2005 Nov. 2 Zeuzem S, Buti M, Ferenci P, et al, Efficacy of 24 weeks treatment with peginterferon alfa-2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C infected with genotype 1 and low pretreatment viremia. 3 McHutchison JG, Manns M, Patel K, et al, Adherence to combination therapy enhances sustained response in genotype-1- infected patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology. 2002 Oct;123(4):1061-9. 4 Poynard T et al. Impact of Pegylated interferon alfa-2b and ribavirin on liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology 2002;122:1303-1313. 5 Maylin S et al. Sustained virologic response is associated with eradication of hepatitits C virus and fibrosis regression In patients treated for chronic hepatitis C (étude non publiée) 6 Conférence de consensus traitement de l hépatite, février 2002 7 Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH, rapport 2006, recommandations du groupe d experts sous la direction du Pr P. YENI 8 HAS Guide affection de longue durée Hépatite chronique C Mai 2006 4

ANNEXE AVIS DU GROUPE IMPACT DE SANTE PUBLIQUE SUR LES ETUDES PRESENTEES PAR LE LABORATOIRE SCHERING PLOUGH CONCERNANT LA SPECIALITE VIRAFERONPEG I. Etude ADEQUATION PROTOCOLE : Etude ADEQUATION : Observatoire pour évaluer en situation réelle l utilisation de Viraferonpeg chez des patients atteints d hépatite C chronique VERSION : Rapport intermédiaire de juin 2007 SPECIALITE : Viraferonpeg LABORATOIRE : Schering-Plough DATE AVIS : 04/09/2007 1. RAPPEL DE LA DEMANDE L étude a été demandée par le CEPS dans l avenant du 17/10/02. Le libellé est : «Le laboratoire Schering-Plough s'engage à mener une étude sur Viraféron-peg permettant d'évaluer les éléments suivants : - Description de la population rejointe, du motif de prescription, des traitements antérieurs et associés, de la durée de traitement et du devenir des malades ; - Mesure de l'impact réel sur : morbidité, mortalité, pronostic par le biais éventuel d'une étude de cohorte ; - Mesure de l'impact de l'inscription au remboursement de ce médicament sur la consommation de soins. - L'équipe chargée de l'élaboration du protocole ainsi que de la conduite de l'étude sera choisie en commun avec la DGS.» 2. COMMENTAIRES METHODOLOGIQUES Le protocole, validé par le groupe ISP le 20/12/2005, prévoyait d inclure 700 patients suivis pendant 72 semaines. A la fin de la période d inclusion, l étude comptait 770 patients. Ce rapport est un rapport intermédiaire portant sur 669 patients à l inclusion et 444 patients ayant effectué une visite de suivi à la 12 ème semaine. Les résultats complets de l étude sont attendus pour la fin de l année 2008, à l issue des 72 semaines d observation des patients. 3. PREMIERS RESULTATS DE L ETUDE «ADEQUATION» 3.1 Caractéristiques des patients inclus Les patients inclus dans l étude sont des hommes dans 62.2% des cas, âgés en moyenne de 46 ans et des femmes dans 37.8% des cas, âgées en moyenne de 53 ans. Le génotype 1 est impliqué dans 53% des cas chez les hommes et 57% des cas chez les femmes ; le génotype 2 dans 7% des cas chez les hommes et 18% des cas chez les femmes et le génotype 3, plus fréquent chez les 18-40 ans, dans 33% des cas chez les hommes et 19% des cas chez les femmes. La contamination par toxicomanie concerne 37.7% des patients et 9% des patients inclus sont sous traitement de substitution au moment de l inclusion. L ancienneté de la contamination est en moyenne de 23 ans. La charge virale à l inclusion était supérieure ou égale à 600 000 UI/ml pour 63% des patients. 5.8 % des patients étaient co-infectés par le VIH et 0.75% par le VHB. Les transaminases étaient élevées pour 87.7% des patients. 5

Une ponction biopsie hépatique a été réalisée pour 44.8% des patients, le dosage des marqueurs sériques pour 61.3% des patients et l élastométrie pour 28.4% des patients. Le score METAVIR montre une répartition relativement homogène de l activité nécroticoinflammatoire entre les scores A1, A2 et A3. Le score de fibrose est largement en faveur des fibroses modérées à sévères ( F2), qui concernent 71.2% des patients, dont 26.2% de F4 (contre 10% en moyenne dans les essais cliniques). Plus des deux tiers des patients inclus n ont jamais été traités auparavant pour leur hépatite C. Ces patients naïfs présentent le plus souvent un génotype 2 ou 3. Les 210 patients ayant déjà été traités ont reçu : - une bithérapie pégylée par Pegasys dans 36.4% des cas ou par Viraferonpeg dans 25.8% des cas ; - une bithérapie non pégylée dans 4.8% des cas - une monothérapie, le plus souvent par Viraferon (16.3%) - d autres polythérapies (4.3%) Le traitement par Viraferonpeg a été prescrit à visée curative dans 90.4% des cas ou en traitement d entretien (9.3% des cas). La ribavirine a été associée au peginterféron dans 93.8% des cas. Les durées de traitement prescrites sont de 24 semaines pour les génotypes 2 et 3 et de 48 semaines pour le génotype 1, conformément aux recommandations de l AMM. 3.2 Premiers résultats à la 12ème semaine A la 12 ème semaine, sur les 444 patients ayant eu une visite validée à cette date, 427 sont toujours suivis dans l observatoire. La variation de la PCR 2 log a été mesurée sur 214 patients et concerne 57% des génotypes 1, 84% des génotypes 2, 92% des génotypes 3 et 60% des génotypes 4. Le traitement initial a été modifié chez 24% des patients : dans la quasi-totalité des cas, la posologie de Viraferonpeg ou de Ribavirine a été diminué chez 32 (7.2%) et 27 (6.1%) patients respectivement. Un arrêt définitif du traitement en bithérapie est intervenu pour 7% des patients. Le plus souvent les patients ont consulté un spécialiste hospitalier (78% des cas), lors d une consultation externe (94% des cas). 95% des patients sont en ALD. Des soins infirmiers ont été prescrits à 138 patients (32%). 3.3 Conclusion Ces résultats préliminaires apportent des informations intéressantes sur la population rejointe, les motifs de prescription, les traitements antérieurs et associés. Les résultats complets de fin d étude (prévus pour la fin de l année 2008) permettront d apporter des éléments de réponse quant à la durée de traitement et le devenir des malades. II. AUTRES ETUDES PRESENTEES D autres résultats d étude ont été présentés dans le dossier du laboratoire pour la Commission de la transparence. Cependant, les éléments méthodologiques exposés pour ces études sont succincts (par exemple, la base de recrutement des centres n est pas précisée, il n est pas fait mention du nombre de centres et de patients ayant refusé de participer) et ne permettent pas de conclure, notamment sur le caractère représentatif des centres et des patients inclus dans ces études. Les résultats présentés doivent donc être considérés avec précaution. 6

1. Etude Hecos : suivi épidémiologique d une cohorte de patients traités pour hepatite C Cette étude observationnelle a été mise en place dans 30 (selon le laboratoire) ou 31 (selon le poster en référence) centres volontaires et concernent 578 patients (569 selon le laboratoire) mis sous traitement pour hépatite C chronique entre le 1 er avril et le 31 décembre 2001 qui ont été suivis durant toute la durée de leur traitement et 6 mois après l arrêt de celui-ci. Les objectifs de cette étude étaient d étudier les pratiques thérapeutiques, l observance, la tolérance et l efficacité des traitements prescrits en pratique courante. Il manque des informations concernant la représentativité des centres et des patients inclus. Par ailleurs, en l absence de bras comparateur, il est impossible de conclure quant à l efficacité des traitements prescrits. 533 patients ont reçu une association INF-Peg+ribavirine. Les patients étaient naïfs de tout traitement dans 57% des cas, 16% étaient rechuteurs et 27% non répondeurs à un traitement antérieur. Les doses prescrites étaient en moyenne de 1.4 µg/kg pour l interféron et 13 mg/kg pour la ribavirine, en accord avec les doses recommandées. 12.4% des patients ont arrêté prématurément leur traitement (dans les 6 premiers mois) et une diminution de dose d INF-Peg a été effectuée chez 39% des patients et/ou de ribavirine chez 23% des patients, essentiellement pour mauvaise tolérance clinique. Chez les patients dont la posologie n a pas été modifiée, la tolérance n est déclarée bonne que chez 47% d entre-deux. L efficacité (PCR négative 6 mois après arrêt du traitement), chez les patients ayant poursuivi leur traitement au moins 24 semaines, était de 62.3% chez les patients naïfs, de 60.3% chez les rechuteurs et de 29.4% chez les non-répondeurs. Ce taux de réponse virologique soutenu était différent selon les génotypes (83.6% pour les génotypes 2 et 3 contre 54% pour les autres génotypes chez les patients naïfs) et le score histologique. De plus, pour les malades ayant eu une diminution de dose, le taux de réponse était plus faible que chez les patients dont la posologie était restée stable (56.2% vs 67.5%). 2. Etude Cheobs : observance de la bithérapie dans la vraie vie Cette étude observationnelle a été réalisée entre 2002 et 2006, dans 100 centres français, et concerne 641 patients mis sous traitement par bithérapie (Peg-interféron + Ribavirine) pour hépatite C chronique de type génotype 2 ou 3, qui ont été suivis 6 mois après l arrêt de leur traitement. L objectif de cette étude était d étudier l impact d un programme d éducation thérapeutique sur l adhérence à la bithérapie et sur la réponse virologique soutenue chez ces patients. Parmi les 641 patients, 356 (55.5%) ont bénéficié d un programme d éducation thérapeutique durant les 3 premiers mois de traitement et 285 (44.5%) n en ont pas bénéficié. A l inclusion, les 2 groupes ne différaient pas significativement pour les caractéristiques démographiques, histologiques et virologiques, à l exception d un endettement, d épisodes dépressifs passés, de troubles psychiatriques et d un abus de drogues actuel plus fréquents dans le groupe «éducation». Le résumé fourni par le laboratoire ne précise pas les modalités de ce programme d éducation et n indique pas comment a été définie et relevée l adhérence à 6 mois de traitement. La durée de traitement et le pourcentage d arrêts prématurés ne différaient pas significativement selon les groupes. En termes de réponse virologique, 89% des patients du groupe «éducation» contre 81% des patients du groupe «sans éducation» ont présenté une réponse virologique soutenue et 6% des patients du groupe «éducation» contre 15% des patients du groupe sans éducation ont été considérés comme rechuteurs (5% des patients, quel que soit le groupe, ont été considérés comme non-répondeurs). 7

3. Enquête sur le vecu des patients concernant leur pathologie et son eventuel traitement (SOS Hepatite) Cette enquête par auto-questionnaire a concerné 2 226 patients volontaires suivis dans 120 centres. Les résultats portent non pas sur le traitement par Viraferonpeg en particulier mais sur la perception de l hépatite C par les patients et ne seront donc pas détaillés ici. 4. Etude Hepacom : enquête épidémiologique sur l accès aux soins des patients dépistes positifs au virus de l hépatite C Cette étude (1 poster présenté) menée entre mai 2001 et février 2005 avait pour objectif d étudier le devenir et le suivi des patients dans le système de soins. 4417 patients naïfs à leur inclusion dans l étude ont été recrutés par 1026 médecins généralistes et suivis pendant 1 an. Il n y a pas d éléments méthodologiques permettant de garantir la représentativité des médecins et des patients inclus dans l étude. Sur les 4417 patients inclus, 84.2% ont été orientés vers un spécialiste en hépato-gastroentérologie (en milieu hospitalier dans 66.9% des cas). A la fin du suivi, 68.5% d entre-deux avaient vu au moins une fois un spécialiste. Un traitement par interféron standard ou pégylé et/ou ribavirine a été proposé à 46.3% des malades, accepté par 35.5% d entre-deux et réellement débuté dans 24.2% des cas. Les facteurs prédictifs principaux de mise sous traitement retrouvés par analyse multivariée sont : avoir réalisé une PBH, des scores Metavir F et A élevés, des transaminases élevées, une activité professionnelle en cours, ne pas recevoir un traitement substitutif, une proximité entre diagnostic et inclusion dans l étude. 5. Réseau REBOHC en Bourgogne Cette étude réalisée dans un département (Côte d Or) entre janvier 1994 et décembre 1999 est ancienne. Aussi, les résultats ne seront pas détaillés. 6. Etude Visa Cette étude de satisfaction par auto-questionnaire a été réalisée auprès de 723 patients traités par peg-interféron alfa-2b en stylo. Le premier questionnaire a été rempli par 648 patients volontaires (89.6%), dont 70% étaient des patients naïfs de tout traitement de l hépatite C; le second questionnaire par 525 patients (soit près de 20% de patients perdus de vue. 8