Tumeurs endocrines thoraciques et digestives

Tumeurs endocrines thoraciques et digestives

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Éric Baudin Michel Ducreux Tumeurs endocrines thoraciques et digestives

Éric Baudin Institut Gustave-Roussy 39, rue Camille Desmoulins 94805 Villejuif Michel Ducreux Institut Gustave-Roussy 39, rue Camille Desmoulins 94805 Villejuif ISBN-13 : 978-2-287-35573-8 Springer Paris Berlin Heidelberg New York Springer-Verlag France, Paris, 2008 Imprimé en France Cet ouvrage est soumis au copyright. Tous droits réservés, notamment la reproduction et la représentation, la traduction, la réimpression, l exposé, la reproduction des illustrations et des tableaux, la transmission par voie d enregistrement sonore ou visuel, la reproduction par microfilm ou tout autre moyen ainsi que la conservation des banques de données. La loi française sur le copyright du 9 septembre 1965 dans la version en vigueur n autorise une reproduction intégrale ou partielle que dans certains cas, et en principe moyennant le paiement des droits. Toute représentation, reproduction, contrefaçon ou conservation dans une banque de données par quelque procédé que ce soit est sanctionnée par la loi pénale sur le copyright. L utilisation dans cet ouvrage de désignations, dénominations commerciales, marques de fabrique, etc. même sans spécification ne signifie pas que ces termes soient libres de la législation sur les marques de fabrique et la protection des marques et qu ils puissent être utilisés par chacun. La maison d édition décline toute responsabilité quant à l exactitude des indications de dosage et des modes d emplois. Dans chaque cas il incombe à l usager de vérifier les informations données par comparaison à la littérature existante. Maquette de couverture : Jean-François Montmarché FMC Au titre de la formation médicale continue, l achat de cet ouvrage vous donne droit à deux crédits.

Liste des auteurs Marie-Françoise Avril Éric Baudin Valérie Billard Françoise Borson-Chazot Guillaume Cadiot Catherine Cardot-Bauters Philippe Chanson Service de dermatologie Hôpital Cochin 27, rue du Faubourg-Saint-Jacques 75679 Paris Cedex 14 Médecine nucléaire et oncologie endocrinienne Institut Gustave-Roussy 39, rue Camille-Desmoulins 94805 Villejuif Cedex Service d anesthésie-réanimation Institut Gustave-Roussy 39, rue Camille-Desmoulins 94805 Villejuif Cedex Service d endocrinologie Hôpital neurologique et neurochirurgical Pierre-Wertheiner 59, boulevard Pinel 69394 Lyon Cedex 03 Hôpital Robert Debré Service d hépato-gastro-entérologie Avenue du Général Koenig 51092 Reims Cedex Clinique Marc Linquette CHRU de Lille Rue du Pr. Laguesse 59037 Lille Cedex Service d endocrinologie et des maladies de la reproduction Hôpital Bicêtre 78, rue du Général-Leclerc 94275 Le Kremlin-Bicêtre

VI Tumeurs endocrines thoraciques et digestives Mohammed Cheikh Olivier Corcos Carine Corone Thierry de Baère Michèle d Herbomez Sonia Delaporte-Cerceau Clarisse Dromain Michel Ducreux Dominique Elias Francesco Giammarile Service d anesthésie-réanimation Centre hospitalier de Lagny 31, avenue Général-Leclerc 77400 Lagny-sur-Marne Service de gastro-entérologie Hôpital Beaujon 100, boulevard du Général-Leclerc 92110 Clichy Service de médecine nucléaire Centre René-Huguenin 35, rue Dailly 92210 Saint-Cloud Service de radiologie interventionnelle Institut Gustave-Roussy 39, rue Camille-Desmoulins 94805 Villejuif Cedex Clinique Marc Linquette CHRU de Lille Rue du Pr. Laguesse 59037 Lille Cedex Service d anesthésie-réanimation Hôpital Necker - Enfants Malades 149, rue de Sèvres 75743 Paris Cedex 15 Service de radiodiagnostic et imagerie médicale Institut Gustave-Roussy 39, rue Camille-Desmoulins 94805 Villejuif Cedex Service de gastro-entérologie Département de médecine Institut Gustave-Roussy 39, rue Camille-Desmoulins et département de cancérologie Hôpital universitaire Paul-Brousse Rue P. Vaillant-Couturier 94805 Villejuif Cedex Service de chirurgie générale carcinologique Institut Gustave-Roussy 39, rue Camille-Desmoulins 94805 Villejuif Cedex Service de médecine nucléaire Centre hospitalier Lyon Sud 165, chemin du Grand-Revoyet 69495 Pierre-Bénite Cedex

Liste des auteurs VII Marc Giovannini Diane Goéré Pierre Goudet Joël Guigay Valérie Hervieu Peter Kamenicky Sophie Leboulleux Côme Lepage Cécile Le Péchoux Catherine Lombard-Bohas Service de gastro-entérologie-endoscopie Institut Paoli-Calmettes 232, boulevard Sainte-Marguerite BP 156 13273 Marseille Cedex 9 Service de chirurgie viscérale et digestive Institut Gustave-Roussy 39, rue Camille-Desmoulins 94805 Villejuif Cedex Service de chirurgie viscérale et urgences Hôpital général 21033 Dijon Cedex Département de médecine Institut Gustave-Roussy 39, rue Camille-Desmoulins 94805 Villejuif Cedex Service central d anatomie et cytologie pathologiques INSERM U45 Hôpital Edouard-Herriot 5, place d Arsonval 69437 Lyon Cedex 03 Service d endocrinologie et des maladies de la reproduction Hôpital Bicêtre 78, rue du Général-Leclerc 94275 Le Kremlin-Bicêtre Service de médecine nucléaire et de cancérologie endocrinienne Institut Gustave-Roussy 39, rue Camille-Desmoulins 94805 Villejuif Cedex Registre Bourguignon des cancers digestifs Inserm UMR 266 Faculté de médecine 7, boulevard Jeanne d Arc BP 87900 21079 Dijon Cedex Département de radiothérapie Institut Gustave-Roussy 39, rue Camille-Desmoulins 94805 Villejuif Cedex Service d oncologie médicale Hôpital Edouard-Herriot 5, place d Arsonval 69437 Lyon Cedex 03

VIII Tumeurs endocrines thoraciques et digestives Jean Lumbroso David Malka Emmanuel Mitry Patricia Niccoli-Sire Dermot O Toole Philippe Ruszniewski Jean-Yves Scoazec Antoine Tabarin Jacques Young Service de médecine nucléaire et de cancérologie endocrinienne Institut Gustave-Roussy 39, rue Camille-Desmoulins 94805 Villejuif Cedex Unité de gastro-entérologie Département de médecine Institut Gustave-Roussy 39, rue Camille-Desmoulins 94805 Villejuif Cedex Service d hépato-gastro-entérologie et oncologie digestive CHU Ambroise Paré 9, avenue Charles de Gaulle 92100 Boulogne Service d endocrinologie CHU Timore 254, rue Saint-Pierre 13385 Marseille Cedex 05 Service de gastro-entérologie CHU d Angers 4, rue Larrey 49933 Angers Cedex 9 Service de gastro-entérologie Hôpital Beaujon 100, boulevard du Général-Leclerc 92110 Clichy Service central d anatomie et cytologie pathologiques INSERM U45 Hôpital Edouard-Herriot 5, place d Arsonval 69437 Lyon Cedex 03 Service d endocrinologie Hôpital du Haut-L Évêque 5, avenue de Magellan 33604 Pessac Cedex Service d endocrinologie Hôpital Bicêtre 78, rue du Général-Leclerc 94275 Le Kremlin-Bicêtre Cedex

Avant-propos Malgré leur relative rareté les tumeurs endocrines présentent la particularité d intéresser de très nombreux spécialistes. En particulier, différents cliniciens tels que les gastro-entérologues, les endocrinologues, les chirurgiens et les cancérologues prennent régulièrement en charge ce type de patients. Au-delà de la grande variété symptomatique de la maladie, il existe de multiples spécificités en termes de suivi biologique, d imagerie, et d anatomo-pathologie qui méritent d être décrites précisément et cet ouvrage apporte une information récente et détaillée dans ce sens. Une justification supplémentaire à cette publication provient de l apparition de nouveaux marqueurs biologiques de ces tumeurs, l application de nouvelles techniques d imagerie et les modifications itératives des classifications pathologiques qui imposaient à l évidence une mise au point récente et pratique. En plus de ces particularités de caractérisation et de compréhension, les tumeurs endocrines posent régulièrement des problèmes de prise en charge en pratique clinique et la rareté des référentiels abordant pleinement ces problèmes thérapeutiques rend souvent la décision difficile. Pour toutes ces raisons, un ouvrage de référence sur les tumeurs endocrines manquait dans de nombreuses bibliothèques où il trouvera naturellement sa place. Les coordonnateurs de cet ouvrage se sont appuyés sur le réseau des spécialistes de ces tumeurs appartenant au Groupe des Tumeurs Endocrines (GTE) afin d obtenir des chapitres clairs, concis et actuels sur toutes ces facettes de ces tumeurs fascinantes par leur complexité et leur polymorphisme. La mobilisation rapide et sans faille de ces acteurs a permis rédaction de cet ouvrage qui nous l espérons vous apportera une information de qualité facilement utilisable dans votre pratique quotidienne. Les auteurs remercient les Pr Schlumberger et Rougier pour leur rôle majeur dans l organisation de cette thématique à l institut Gustave Roussy. Les auteurs remercient également les membres du Groupe français des Tumeurs Endocrines (gte.com) qui ont participé à la rédaction de cet ouvrage et en ont assuré la qualité. Éric Baudin et Michel Ducreux

Introduction Les tumeurs endocrines (TE) sont définies par l expression de protéines de structures et de produits hormonaux communs aux neurones et aux cellules endocrines. Cette définition englobe un groupe de tumeurs dérivées de l endoderme, également appelées gastro-entéro-pancréatiques (GEP) ou dérivées du neuroectoderme. Ces dernières ne seront pas traitées dans cet ouvrage à l exception de quelques chapitres où il nous a semblé intéressant de couvrir cette thématique en tant que modèle applicable aux tumeurs endocrines GEP. De la même manière, les carcinomes endocrines à petites cellules, qui sont depuis toujours pris en charge par les oncologues et les pneumologues, ne seront pas abordés dans ce livre en dehors de quelques chapitres où ils constituent un modèle intéressant de prise en charge des carcinomes endocrines peu différenciés. La prise en charge des tumeurs endocrines est souvent considérée comme complexe par les cliniciens. Cette complexité peut s expliquer par leur faible incidence, par la diversité des terminologies utilisées pour les désigner, par la diversité des sièges et les multiples aspects de leur caractérisation qui seront détaillés dans cet ouvrage. La pluridisciplinarité et les approches locales, régionales, nationales en réseau sont donc indispensables. Les TE GEP partagent des caractéristiques communes qui font leurs singularités, comme la variété des grades histopronostiques, la capacité de sécrétions hormonales, s accompagnant ou non de retentissement clinique, la multiplicité des marqueurs biologiques, l association potentielle au sein de syndromes de prédisposition, la place prépondérante de l imagerie scintigraphique fonctionnelle, l hypervascularisation comme vecteur de qualité de l imagerie conventionnelle. Des paramètres pronostiques communs résultant en une prise en charge thérapeutique similaire amènent également à considérer ces tumeurs comme une entité clinique unique. La première partie de cet ouvrage fait le point sur les caractéristiques cliniques et pronostiques des tumeurs endocrines gastro-entéro-pancréatiques

XII Tumeurs endocrines thoraciques et digestives (TE GEP) non à petites cellules. La seconde partie discute séparément les différentes armes thérapeutiques. Dans ce livre, nous avons fait le choix d une approche transversale fondée sur les caractéristiques communes transversales de ces tumeurs à l exception des tumeurs de Merkel traitées dans un chapitre autonome. Cette approche nous semble la plus simple pour aborder ce groupe de tumeurs. L influence de chaque primitif est donc rappelée au sein de chaque chapitre. Nous utiliserons le terme de «tumeur endocrine» ou «tumeur neuroendocrine», pour définir des tumeurs bénignes ou malignes. Le terme de tumeur endocrine est consacré par la dernière classification de l Organisation mondiale de la santé (OMS) 2000 des tumeurs digestives, mais il n est pas reconnu par la dernière classification OMS 2004 des tumeurs pulmonaires et thymiques qui maintient la terminologie de tumeurs neuroendocrines. Le terme «carcinoïde» se référera aux tumeurs bien différenciées. Le terme carcinome sera employé pour définir les tumeurs malignes. Nous espérons que la lecture de cet ouvrage vous apportera une meilleure compréhension de cette pathologie et vous convaincra du caractère indispensable d une approche multidisciplinaire.

Sommaire Embryologie et anatomopathologie Classification histologique des tumeurs endocrines... 3 V. Hervieu et J.-Y. Scoazec Épidémiologie Épidémiologie des tumeurs endocrines... 21 C. Lepage et J. Guigay Bilan clinique, biologique et classifications Tumeurs endocrines gastro-entéro-pancréatiques (TE GEP) Classifications, présentations cliniques, marqueurs biologiques... 29 É. Baudin, M. Ducreux et M. d Herbomez Particularités du syndrome de Zollinger-Ellison... 45 G. Cadiot Particularités de l insulinome... 53 P. Chanson et P. Kamenicky Comorbidité et particularités des complications des tumeurs endocrines sécrétrices de sérotonine... 63 E. Mitry Particularités des tumeurs endocrines avec sécrétion ectopique d ACTH... 69 J. Young et A. Tabarin

XIV Tumeurs endocrines thoraciques et digestives Imagerie Imagerie conventionnelle des tumeurs endocrines... 91 C. Dromain Échoendoscopie et tumeurs endocrines... 101 M. Giovannini et P. Niccoli-Sire Imagerie isotopique des tumeurs endocrines gastro-entéro-pancréatiques... 115 C. Corone Syndromes de prédisposition Syndromes de prédisposition héréditaires aux tumeurs endocrines gastro-entéro-pancréatiques... 129 C. Cardot-Bauters Facteurs pronostiques Tumeurs endocrines gastro-entéro-pancréatiques (TE GEP) : facteurs pronostiques... 141 É. Baudin, D. Malka, J. Guigay et M. Ducreux Traitements Anesthésie des tumeurs endocrines... 149 V. Billard, M. Cheikh et S. Delaporte-Cerceau Chirurgie des tumeurs endocrines (primitif et métastases)... 169 D. Elias et D. Goéré Prises en charge des tumeurs endocrines du duodéno-pancréas des NEM 1... 185 P. Goudet Prises en charge des tumeurs endocrines du duodéno-pancréas de la maladie de Von Hippel-Lindau... 191 P. Goudet Traitement antisécrétoire des tumeurs endocrines... 195 O. Corcos, D. O Toole et P. Ruszniewski Chimiothérapie des tumeurs endocrines... 215 M. Ducreux, É. Baudin et C. Lombard-Bohas Traitement locorégional des métastases hépatiques de tumeurs endocrines... 233 T. de Baère Radiothérapie des tumeurs endocrines... 249 S. Leboulleux et C. Le Péchoux

Sommaire XV Radiothérapie métabolique des carcinomes endocrines bien différenciés... 267 S. Leboulleux et J. Lumbroso Radiodétection peropératoire des tumeurs endocrines... 289 F. Giammarile et F. Borson-Chazot Particularités des tumeurs de Merkel Tumeur de Merkel : du diagnostic au traitement... 301 M.-F. Avril Glossaire et termes synonymes... 309

Embryologie et anatomopathologie

Classification histologique des tumeurs endocrines V. Hervieu et J.-Y. Scoazec Les tumeurs endocrines sont des tumeurs rares, développées aux dépens des glandes endocrines (comme l hypophyse, la thyroïde, la surrénale) ou des populations de cellules endocrines dispersées au sein de nombreux organes (comme le tube digestif, le pancréas, les poumons ) (tableau I). Certaines d entre elles se rencontrent même dans des organes dépourvus de populations Tableau I - Principales tumeurs endocrines et leurs produits hormonaux (selon la classification OMS, 2000). Hypophyse Parathyroïde Localisation et type Carcinome médullaire de la thyroïde Thymus Poumons Estomac Duodénum Jéjunum et iléon Appendice Côlon et rectum Pancréas Paragangliomes : tête et cou système sympathique Phéochromocytome (médullo-surrénale) Cortico-surrénale Hormones principales ACTH, PRL, GH, TSH, FSH/LH Parathormone Calcitonine ACTH Sérotonine, calcitonine, bombésine Histamine, sérotonine Sérotonine, gastrine, somatostatine Sérotonine, substance P Sérotonine, substance P a. Sérotonine, substance P b. Entéroglucagon, PP/PYY Insuline, glucagon, somatostatine, polypeptide pancréatique, VIP, gastrine, calcitonine Dopamine, noradrénaline Sérotonine, dopamine, noradrénaline Adrénaline, noradrénaline Hormones stéroïdes

4 Tumeurs endocrines thoraciques et digestives significatives de cellules endocrines normales, comme le thymus, le foie, les voies biliaires, le rein ou l utérus (1). Certaines conceptions embryologiques, aujourd hui abandonnées, ont défendu l idée que la plupart des cellules endocrines partageaient une origine embryologique commune, à partir de précurseurs migrant de la crête neurale vers les tissus périphériques où leur localisation définitive permettait, selon les cas, le développement d organes endocrines individualisés ou de populations résidentes de cellules endocrines dispersées. Selon cette hypothèse, les cellules endocrines des tissus périphériques feraient partie d un système commun, le système APUD (pour Amine Precursor Uptake and Decarboxylation), ainsi nommé en raison d une des propriétés fonctionnelles partagée par de nombreuses cellules endocrines ; cette origine embryologique et ces propriétés fonctionnelles communes expliqueraient les analogies observées entre les tumeurs supposées dériver de ces cellules. Les études embryologiques récentes ont montré que le système APUD, au moins tel qu il était conçu initialement, n existe pas. Même si certaines cellules endocrines ont effectivement une origine neuro-ectodermique, la plupart d entre elles naissent à partir des mêmes précurseurs que l ensemble des autres cellules épithéliales de l organe, ou du segment d organe, où elles sont localisées ; c est le cas notamment des cellules endocrines du poumon et du tube digestif (incluant le pancréas) (2). La modification des conceptions embryologiques explique en partie les variations, et parfois les incertitudes, concernant la nomenclature et la classification des tumeurs endocrines qui ont marqué les dernières décennies. Quelques points importants doivent être soulignés : le terme de tumeurs «neuroendocrines», très utilisé pendant une certaine période (3), n est plus aujourd hui considéré comme le plus adapté (1, 4) : ce terme soulignait explicitement le fait que les cellules endocrines tumorales expriment habituellement des marqueurs de type neuroendocrine et renvoyait implicitement au concept d une origine neurale des cellules endocrines. De même, le terme d APUDome, qui faisait référence de manière encore plus explicite au concept embryologique de système APUD, doit être aujourd hui totalement abandonné ; le terme aujourd hui adopté par les classifications internationales des tumeurs digestives (1, 4) est celui de tumeurs endocrines ; le terme de carcinoïde a eu, et conserve encore, de nombreuses acceptions : dans son acception la plus restreinte, défendue notamment par la plus récente classification OMS des tumeurs endocrines (1), ce terme est réservé aux tumeurs endocrines, digestives ou thymiques, associées à un syndrome carcinoïde clinique dû à l hypersécrétion de sérotonine ; dans une acception beaucoup plus large, qui n est pas encore complètement abandonnée aujourd hui, le terme de carcinoïde est employé pour désigner des tumeurs endocrines bien différenciées, qu elles soient bénignes, de malignité incertaine ou authentiquement malignes ; dans cette acception, le terme de carcinoïde reste officiellement utilisé dans la classification des tumeurs endocrines du poumon (5). Par analogie, dans le tube digestif, le terme de carcinoïde reste souvent employé, notamment dans la littérature clinique ou radiologique, pour

Classification histologique des tumeurs endocrines 5 désigner les tumeurs endocrines digestives bien différenciées, quel que soit leur produit de sécrétion et indépendamment de leur éventuelle association à un syndrome fonctionnel (4). Les tumeurs endocrines posent à l anatomopathologiste plusieurs problèmes : leur identification, habituellement facile, sauf dans certains cas particuliers qui peuvent constituer de véritables pièges diagnostiques ; l identification du site de la tumeur primitive devant une lésion métastatique révélatrice ; l évaluation du risque de malignité et du profil évolutif, qui représente un défi majeur et encore très imparfaitement résolu ; l identification et la classification de certaines formes frontières, notamment des tumeurs dites mixtes, endocrines et exocrines. Nous envisagerons successivement la démarche diagnostique face à une suspicion de tumeur endocrine, les principes de la classification actuelle des tumeurs endocrines et leurs principales caractéristiques en fonction de leur localisation. Identifier les étapes du diagnostic histologique Éléments du diagnostic anatomopathologique Le diagnostic histologique de tumeur endocrine repose sur des arguments histologiques, histochimiques et immunohistochimiques (1, 3-5). Arguments histologiques Plusieurs éléments sont très évocateurs : à faible grandissement, l architecture générale de la tumeur est habituellement caractéristique : les tumeurs endocrines ont une architecture le plus souvent lobulaire ou trabéculaire ; le stroma est d abondance variable, mais toujours très vascularisé (fig. 1) ; à fort grandissement, les cellules tumorales ont un aspect très stéréotypé ; elles sont monomorphes ; leur taille est le plus souvent moyenne ; leur noyau, à chromatine fine, est en position centrale ; leur cytoplasme est abondant et à limites nettes (fig. 2). Le plus souvent, le diagnostic de tumeur endocrine est posé dès ce stade. Il est néanmoins habituel de le confirmer par des arguments supplémentaires, histochimiques ou immunohistochimiques. Ces arguments deviennent essentiels dans les formes atypiques ou peu différenciées, lorsque la nature endocrine de la prolifération tumorale est difficile à établir formellement sur les seuls éléments morphologiques.

6 Tumeurs endocrines thoraciques et digestives Fig. 1 - Aspect typique d une tumeur carcinoïde de l intestin grêle à faible grandissement : la prolifération a une architecture lobulaire et un stroma abondant (HES, 150). Fig. 2 - Détail de la prolifération tumorale dans une tumeur endocrine du pancréas ; les cellules sont de petite taille, relativement monomorphes, mais avec quelques atypies (HES, 450). Arguments histochimiques Les colorations histochimiques, utilisées pour l identification des cellules endocrines, normales et tumorales, sont rappelées ici essentiellement pour mémoire, car elles ont été très largement supplantées par les techniques immunohistochimiques, plus reproductibles et d interprétation plus facile (3-5). La coloration de Grimélius est une coloration argentique, permettant la mise en évidence de l argyrophilie, c est-à-dire la capacité des cellules à réduire les sels d argent en présence d un réducteur extérieur ; elle est positive dans la plupart des cellules endocrines périphériques, normales et tumorales. La coloration de Fontana- Masson est une coloration permettant la mise en évidence de cellules endocrines argentaffines, c est-à-dire capables de réduire les sels d agent sans apport de réducteur extérieur ; elle n est positive que pour les cellules endocrines, normales ou tumorales, sécrétant la sérotonine. Arguments immunohistochimiques L anatomopathologiste a aujourd hui à sa disposition une large gamme de marqueurs capables d aider à l identification des cellules endocrines normales et tumorales et susceptibles d être mis en évidence dans les conditions habituelles de fixation et de traitement des tissus, ce qui en facilite considérablement l utilisation (3). Il faut distinguer entre les marqueurs spécifiques des tumeurs endocrines et ceux qui ne sont pas spécifiques de ces tumeurs, mais qui aident à l identification de certains de leurs sous-groupes, comme celui des tumeurs d origine neuro-ectodermique : ils sont résumés dans le tableau II (1, 3). Les marqueurs spécifiques des tumeurs endocrines peuvent être répartis en plusieurs groupes. Les marqueurs endocrines proprement dits sont associés aux grains de sécrétion contenant les hormones endocrines. Le plus utilisé en pratique est la chromogranine A (fig. 3), marqueur très spécifique des cellules endocrines, normales et tumorales. La sensibilité de ce marqueur est cependant parfois prise en défaut. Il est donc nécessaire d y associer un second marqueur,

Classification histologique des tumeurs endocrines 7 Tableau II - Caractéristiques immunohistochimiques des principaux types de tumeurs endocrines. D après (1). Localisation et type Marqueurs spécifiques Chromogranines Synaptophysine Cytokératines Marqueurs non spécifiques Vimentine Antigène carcinoembryonnaire Protéine S100 Hypophyse ± + ± ± Parathyroïde + + + Carcinome médullaire de la thyroïde + + + + ± Thymus + + + Poumons + + + Estomac + + + Duodénum + + + Jéjunum et iléon + + + ± Appendice + + + ± Côlon et rectum + + + Pancréas + + + Paragangliomes : tête et cou système sympathique Phéochromocytome (médullo-surrénale) + + + + +* +* + + +* +* +* +* Cortico-surrénale - ± + + : constamment exprimé ; : constamment indétectable ; ± : exprimé dans la majorité des tumeurs ; ± : exprimé dans de rares tumeurs ; +* : exprimé seulement par les cellules sus-tentaculaires. choisi dans la gamme des marqueurs dits neuroendocrines, car ils sont communs aux cellules endocrines et aux neurones. Certains sont associés à la membrane d organites intracellulaires, les vésicules neurosécrétoires, qui ressemblent aux vésicules synaptiques des neurones : le plus utilisé de ces marqueurs est la synaptophysine (fig. 4). D autres marqueurs neuroendocrines sont à localisation cytosolique (comme l énolase spécifique des neurones, ou NSE, peu utilisée en pratique car peu spécifique, et la protéine PGP9.5, qui mériterait une utilisation plus large, en raison de sa bonne sensibilité). Certains enfin sont membranaires, comme Leu7 (CD57) ou la protéine N-CAM

8 Tumeurs endocrines thoraciques et digestives (CD56). En pratique, la confirmation du diagnostic de tumeur endocrine repose le plus souvent sur l association d au moins deux, et de préférence trois marqueurs immunohistochimiques : un marqueur endocrine, comme la chromogranine A, et au moins un marqueur neuroendocrine, comme la synaptophysine, Leu 7 ou PGP9.5. Fig. 3 - Expression de la chromogranine A par un carcinome endocrine bien différencié de l iléon (immunoperoxydase, 260). Fig. 4 - Expression de la synaptophysine par un carcinome endocrine bien différencié de l iléon (immunoperoxydase, 260). Détermination du profil hormonal Une forte proportion de tumeurs endocrines est capable de synthétiser et/ou de sécréter une ou plusieurs hormones (tableau I). Plusieurs techniques sont à la disposition de l anatomopathologiste pour déterminer le profil hormonal d une tumeur endocrine : la microscopie électronique est une technique aujourd hui historique : c est elle qui a permis les premières classifications morphofonctionnelles des tumeurs endocrines (les grains de sécrétion endocrine ont des caractéristiques ultrastructurales différentes pour chaque hormone) ; son utilisation est aujourd hui plus que restreinte ; l immunohistochimie est la plus utilisée : de nombreux anticorps dirigés contre les principales hormones sont actuellement commercialisés ; l hybridation in situ est utile dans certains cas particuliers, notamment lorsque les cellules endocrines tumorales synthétisent des formes d hormones indétectables par les anticorps conventionnels. Plus récemment, des techniques de polymerase chain reaction (PCR) ont été utilisées pour identifier la présence d acide ribonucléique messager (ARNm) d hormones peptidiques dans des extraits tissulaires. Il faut insister sur le fait que ces diverses techniques permettent seulement de conclure à la synthèse, mais non à la sécrétion, au sens strict, d une ou plusieurs hormones par les cellules endocrines tumorales. Il est donc essentiel de corréler les données morphologiques aux données cliniques (existence d un syndrome d hypersécrétion hormonale) et aux résultats des dosages hormonaux dans le sang périphérique. Une tumeur endocrine est dite fonctionnelle

Classification histologique des tumeurs endocrines 9 lorsqu elle s associe à un syndrome clinique d hypersécrétion hormonale. Dans tous les autres cas, y compris lorsqu un ou plusieurs produits de sécrétion peuvent être détectés par des techniques morphologiques, la tumeur est dite non fonctionnelle. La détermination du profil hormonal a plusieurs applications pratiques dont l application en routine est discutée : la classification morphofonctionnelle des tumeurs endocrines : particulièrement importante dans certaines localisations (hypophyse), elle est utile, mais non indispensable dans d autres (pancréas) ; une aide à l identification du site primitif devant une métastase révélatrice : ainsi, la mise en évidence d une synthèse de sérotonine oriente-t-elle en premier lieu vers une origine digestive ; cependant, le degré de spécificité de ces marqueurs en immunohistochimie reste très mal étudié ; une aide pour la prise en charge du malade : les hormones identifiées peuvent se révéler ultérieurement des marqueurs utiles pour la surveillance postopératoire et le diagnostic des récidives. Diagnostic différentiel Principaux problèmes du diagnostic différentiel Les principaux problèmes de diagnostic différentiel se posent dans plusieurs situations différentes. Nous en citerons trois exemples : devant une tumeur bien différenciée, apparemment endocrine, savoir reconnaître une forme rare de tumeur épithéliale : ainsi, dans le pancréas, certaines tumeurs rares, comme les tumeurs pseudopapillaires et solides, voire les tumeurs acinaires, sont souvent confondues avec des tumeurs endocrines ; c est avant tout le profil immunohistochimique qui permet de trancher dans ces cas difficiles ; devant une tumeur peu différenciée, ressemblant à un carcinome endocrine à petites cellules (voire à grandes cellules), savoir éliminer un autre type de tumeur peu différenciée (lymphome, sarcome, tumeur neuro-ectodermique primitive [PNET]) : là encore, le profil immunohistochimique est essentiel ; les carcinomes endocrines expriment constamment les marqueurs neuroendocrines (comme la synaptophysine), habituellement l antigène épithélial membranaire (EMA) et la protéine p53, rarement les marqueurs endocrines (chromogranines) et n expriment pas les marqueurs lymphoïdes (antigène pan-leucocytaire, CD45), ni le CD99, typique des PNET ; attention cependant, les carcinomes endocrines à petites cellules expriment souvent le c-kit (CD117), ce qui ne doit pas les faire diagnostiquer à tort comme des sarcomes ou des mélanomes atypiques ; devant une tumeur apparemment peu différenciée, ressemblant à un carcinome endocrine à petites cellules, savoir reconnaître un carcinome de Merkel : le contexte clinique est souvent évocateur, la conservation de l état général

10 Tumeurs endocrines thoraciques et digestives contrastant avec la présence d une dissémination métastatique parfois révélatrice et un aspect histologique très inquiétant ; l expression de la cytokératine 20 en grains cytoplasmiques est très caractéristique et permet d éviter un faux diagnostic de carcinome à petites cellules, entraînant une prise en charge agressive et inadaptée. Tumeurs mixtes, endocrines et non endocrines C est un problème complexe, que nous n aborderons pas en détail. Un point essentiel est que le diagnostic de tumeur mixte ne doit pas être porté en excès. Il doit être réservé aux tumeurs comportant un contingent morphologiquement identifiable d au moins 30 % (certains disent même 50 %) de cellules endocrines tumorales associées à un contingent de cellules tumorales non endocrines (1). En conséquence, le terme de tumeur mixte ne doit pas être appliqué à des tumeurs exocrines typiques comportant une population dispersée de cellules endocrines manifestement non tumorales. Il ne doit pas être non plus appliqué à des tumeurs peu différenciées présentant une différenciation endocrine (ou neuroendocrine) occulte, révélée uniquement par des techniques immunohistochimiques. Trois principaux cas de figures sont possibles (1) : les tumeurs composites, formées par deux contingents distincts et séparés ; les tumeurs combinées, où les deux contingents sont distincts, mais étroitement mêlés ; les tumeurs amphicrines, où les mêmes cellules sont à la fois endocrines et exocrines. Les localisations digestives, et notamment appendiculaires et coliques, sont les plus fréquentes. Évaluer le degré de malignité et prédire l évolution : les facteurs histopronostiques Les facteurs histopronostiques validés sont relativement peu nombreux et ne doivent pas être considérés comme des critères absolus de malignité (1, 6). Les principaux sont : la taille : les tumeurs de petite taille sont de pronostic plus favorable que les tumeurs volumineuses ; toutefois, le seuil au-dessous duquel une tumeur a toutes les chances d être bénigne varie en fonction de la localisation ; la présence de signes d invasion locale (invasion tissulaire, engainements périnerveux et invasion vasculaire) et de dissémination métastatique (ganglionnaire ou à distance) : elle signe le caractère malin de la prolifération tumorale ; l index mitotique et/ou l index de prolifération : la présence d une forte activité proliférative, évaluée par l index mitotique ou par l index de prolifération, est associée à un risque de malignité augmenté ; ce paramètre est utilisé essentiellement pour la classification des tumeurs endocrines digestives,

pancréatiques et pulmonaires ; l index mitotique est évalué en comptant le nombre de mitoses dans plusieurs champs à fort grandissement ; l index de prolifération est évalué par comptage du nombre de cellules tumorales exprimant la protéine nucléaire Ki67, un marqueur des cellules en cycle cellulaire, révélé par une technique immunohistochimique (applicable aux tissus fixés et inclus en paraffine depuis l apparition de l anticorps monoclonal MIB-1) (fig. 5). Il faut néanmoins souligner l absence de standardisation des techniques utilisées pour la détermination de l index mitotique et de l index de prolifération, ce qui en limite la reproductibilité ; Classification histologique des tumeurs endocrines 11 Fig. 5 - Expression de Ki67 (détection par l anticorps monoclonal MIB-1, applicable sur des coupes de tissu fixé et inclus en paraffine) dans les noyaux de quelques rares cellules tumorales (immunoperoxydase, 320). la nécrose est un facteur validé uniquement pour les tumeurs endocrines bronchopulmonaires. Le manque de sensibilité des facteurs histopronostiques actuellement validés incite à la recherche de nouveaux marqueurs, comme l expression de la sous-unité β de la HCG (6) ou l évaluation de la densité vasculaire intratumorale (7). Nomenclature et classification des tumeurs endocrines Nomenclature et terminologie Nous avons déjà, dans l introduction, abordé plusieurs problèmes de nomenclature posés par les tumeurs endocrines : Faut-il les appeler neuroendocrines ou endocrines tout court? Quelle est la signification du terme «carcinoïde» et quand faut-il l employer? Insistons sur deux points supplémentaires : la classification des tumeurs endocrines ne se fait pas sur le typage des cellules endocrines présentes dans la prolifération tumorale ; les essais de classification «morphofonctionnelle» se heurtent à deux obstacles : l absence de prédiction de l évolutivité et le fait que, dans la plupart des tumeurs endocrines, plusieurs populations différentes coexistent ; les termes d insulinome, glucagonome, etc. doivent être réservés à des tumeurs endocrines fonctionnelles, accompagnées d un syndrome clinique traduisant l hypersécrétion hormonale.

12 Tumeurs endocrines thoraciques et digestives Classifications OMS des tumeurs endocrines L OMS a proposé récemment des classifications pour : les tumeurs endocrines pulmonaires (1999) : cette classification s intègre dans le cadre plus général de la classification des tumeurs pulmonaires (5) ; la classification des tumeurs endocrines survenant dans les sites suivants : hypophyse, parathyroïdes, surrénales, tube digestif et pancréas (2000) (1) ; celle des tumeurs endocrines digestives a été réactualisée partiellement dans le cadre plus général de la nouvelle classification des tumeurs de l appareil digestif (4). De plus, les problèmes posés par les tumeurs endocrines, rares ou exceptionnelles, survenant dans d autres localisations anatomiques sont abordés dans les classifications dédiées à chacun de ces organes. Les deux classifications récentes des tumeurs endocrines respectivement pulmonaires et digestives visent un objectif identique : offrir une classification histopronostique permettant l adaptation de la prise en charge thérapeutique et de la surveillance. Elles reposent sur des principes comparables : distinguer plusieurs groupes de tumeurs endocrines d évolutivité différente à l aide de critères histopronostiques simples et reproductibles. Cependant, la terminologie utilisée et les critères proposés varient selon la localisation (tableau III). La classification OMS des tumeurs endocrines digestives (2000) distingue trois groupes principaux (1) : les tumeurs endocrines bien différenciées, incluant des tumeurs d évolution bénigne et des tumeurs de comportement incertain lors du diagnostic initial (qui peuvent se révéler, a posteriori, bénignes ou malignes de faible grade) : à titre d exemple, les critères de diagnostic de ces deux sous-groupes dans le tube digestif sont indiqués dans le tableau IV ; les carcinomes endocrines bien différenciés, tumeurs malignes de bas grade : les signes retenus comme témoignant de la malignité sont : - la taille (> 1 cm dans l estomac et l intestin grêle, > 2 cm dans le pancréas, l appendice, le côlon et le rectum) ; - l extension locale (la présence d une invasion au-delà de la sous-muqueuse est considérée comme un signe de malignité, sauf cas particulier) ; - la présence de métastases ; les carcinomes endocrines peu différenciés, tumeurs malignes de haut grade, formées de cellules basophiles de taille petite ou moyenne, très invasives, avec dissémination métastatique ; dans le tube digestif, ces tumeurs se rencontrent essentiellement dans l œsophage, l estomac et le pancréas ; elles sont exceptionnelles dans l intestin grêle. L application de cette classification est parfois complexe ; un algorithme est proposé pour la faciliter (fig. 6). Des propositions de classification TNM et de grade histologique ont été récemment formulées par un groupe européen mais elles doivent être validées cliniquement avant que leur utilisation ne soit recommandée (8). La classification OMS des tumeurs endocrines pulmonaires (1999) reconnaît quatre groupes de tumeurs (5) :

Classification histologique des tumeurs endocrines 13 les carcinoïdes typiques, homologues des tumeurs endocrines bien différenciées du tube digestif ; les carcinoïdes atypiques, homologues des carcinomes endocrines bien différenciés du tube digestif ; les carcinomes endocrines à grandes cellules (peu différenciés), non individualisés dans la classification des tumeurs endocrines du tube digestif ; les carcinomes endocrines à petites cellules, homologues des carcinomes endocrines peu différenciés du tube digestif. Dans le poumon, contrairement au tube digestif, les caractères cytologiques des cellules tumorales ont une importance pour la classification : (a) dans les carcinoïdes typiques, les cellules sont monomorphes, sans atypies, (b) dans les carcinoïdes atypiques, les atypies cellulaires sont plus fréquentes, (c) dans les carcinomes à grandes cellules, les cellules tumorales sont de grande taille ou de taille intermédiaire, avec des atypies fréquentes et de possibles foyers de nécrose, (d) dans les carcinomes à petites cellules, les cellules tumorales sont petites, à cytoplasme basophile et leur noyau présente une chromatine fine et nucléolée. Le second critère important est l index mitotique et la présence éventuelle de nécrose (tableau III). Principales caractéristiques des tumeurs endocrines en fonction de leur localisation Les principales localisations des tumeurs endocrines sont rappelées dans le tableau I. Nous décrirons brièvement leurs caractéristiques morphologiques et les bases de leur classification. Les tumeurs endocrines de l hypophyse sont rares et presque constamment bénignes (adénomes hypophysaires). Le terme de carcinome est réservé aux très rares tumeurs associées à des métastases ou à une invasion cérébrale. Le terme d adénome atypique est proposé pour désigner des tumeurs présentant des signes d agressivité locale. Les tumeurs hypophysaires sont souvent associées à des syndromes fonctionnels dus à une hypersécrétion hormonale (tableau I). La caractérisation immunohistochimique du profil hormonal, souvent complexe, est indispensable à la classification morphofonctionnelle précise de ces lésions. Les tumeurs parathyroïdiennes sont également le plus souvent bénignes. Les adénomes sont des tumeurs composées en proportion variable de cellules principales et de cellules oncocytaires. D autres types cellulaires, comme les cellules dites claires, sont parfois présents. Les adénomes parathyroïdiens sont habituellement fonctionnels et sont responsables de près de 85 % des cas d hyperparathyroïdismes primaires. Les carcinomes sont exceptionnels. Les authentiques adénomes parathyroïdiens doivent être distingués des hyperplasies réactionnelles, observées dans les cas d hyperparathyroïdismes secondaires.

14 Tumeurs endocrines thoraciques et digestives Tableau III - Comparaison des critères histologiques utilisés pour la classification des tumeurs endocrines pulmonaires (OMS, 1999) et digestives (OMS, 2000). Différenciation histologique Carcinoïde typique Tumeurs endocrines du poumon (OMS, 1999) Tumeurs endocrines digestives (OMS, 2000) Carcinoïde atypique Carcinome endocrine à grandes cellules Carcinome endocrine à petites cellules Tumeur endocrine bien différenciée Carcinome Malignité endocrine Bénigne incertaine bien différencié Carcinome endocrine peu différencié Bien différencié Bien différencié Peu différencié Peu différencié Bien différencié Bien différencié Bien différencié Peu différencié Atypies cellulaires Absentes Présentes Fréquentes Nécrose Absente Rare Fréquente Fréquente Absente Absente Possible, focale Fréquente Taille Invasion locale Estomac, intestin grêle : 1 cm Appendice, côlon, rectum, pancréas : 2 cm Muqueuse et sous-muqueuse* Estomac, intestin grêle : > 1 cm Appendice, côlon, rectum, pancréas : > 2 cm Muqueuse et sous-muqueuse* Estomac, intestin grêle : habituellement > 1 cm Appendice, côlon, rectum, pancréas : habituellement > 2 cm Musculeuse et séreuse* Angio-invasion Absente Présente Possible Possible Index mitotique (nombre de mitoses/10h) Index de prolifération < 2 2, 10 > 10 > 10 2 >2 >10 2 % > 2 % > 15 % Métastases Absentes Absentes Possibles Possibles * Sauf pour les tumeurs appendiculaires, où seule l invasion profonde du méso-appendice est considérée comme un signe de malignité (OMS, 2000).

Classification histologique des tumeurs endocrines 15 Tableau IV - Critères de diagnostic des tumeurs endocrines digestives bien différenciées (OMS, 2000). Site Taille (cm) Invasion vasculaire Syndrome fonctionnel Tumeurs bénignes Tumeurs de Tumeurs comportement bénignes incertain Tumeurs de comportement incertain Tumeurs bénignes Tumeurs de comportement incertain Estomac 1 cm > 1 cm + Duodénum Jéjunum proximal Jéjunum distal Iléon (sauf insulinomes) 1 cm > 1 cm + + 1 cm > 1 cm + Appendice 2 cm > 2 cm + + Côlon Rectum 2 cm > 2 cm + Pancréas 2 cm >2 cm + Aspect cytologique Peu différencié Carcinome endocrine peu différencié Oui Oui Bien différencié Métastases connues? Non Extension locale? Carcinome endocrine bien différencié > Valeur seuil Oui Non Taille? < Valeur seuil Index mitotique > 2/10 HPF Index de prolifération > 2 % Non Tumeur endocrine bien différenciée (TEBD) TEBD bénigne Oui Pas d'angio-invasion Pas d'engainements périnerveux Pas de syndrome fonctionnel TEBD d'évolution incertaine Non à au moins un paramètre Fig. 6 - Algorithme pour l utilisation de la classification OMS des tumeurs endocrines digestives (2000).

16 Tumeurs endocrines thoraciques et digestives Nous n envisagerons pas ici en détail les tumeurs thyroïdiennes, les plus fréquentes des tumeurs endocrines, qui posent des problèmes spécifiques dépassant largement le cadre de cette mise au point. Seuls les carcinomes médullaires, producteurs de calcitonine, ont les mêmes caractéristiques histologiques que les autres tumeurs endocrines productrices d hormones peptidiques. Les tumeurs endocrines du thymus sont très rares. Leur classification est calquée sur celle des tumeurs endocrines du poumon. La valeur pronostique de cette classification appliquée aux lésions thymiques reste cependant à démontrer (9). Les tumeurs endocrines du poumon font l objet d une classification morphologique spécifique de l Organisation mondiale de la santé (OMS), reconnaissant quatre types principaux (9) : les carcinoïdes typiques ; les carcinoïdes atypiques (ou carcinomes endocrines bien différenciés) ; les carcinomes endocrines à grandes cellules (ou intermédiaires) ; les carcinomes endocrines à petites cellules (comportant plusieurs variants cytologiques). Des classifications alternatives en grades tumoraux (de 1 à 3) ont été également proposées (10). Beaucoup de tumeurs endocrines pulmonaires sécrètent des hormones ectopiques, parfois responsables de syndromes fonctionnels, comme des hormones hypothalamiques (hormone antidiurétique [ADH], ocytocine, corticotropin releasing hormone [CRH], thyroid stimulating hormone [TRH], growth hormone-releasing hormone [GH-RH]), hypophysaires (adrenocorticotrophic hormone [ACTH], prolactine [PRL], growth hormone [GH], follicle stimulating hormone/luteinizing hormone [FSH/LH]) ou entéropancréatiques (insuline, somatostatine). Les tumeurs endocrines digestives sont les plus fréquentes des tumeurs endocrines, après celles de la thyroïde (4, 11). Les tumeurs endocrines de l estomac sont essentiellement des tumeurs à cellules ECL ; elles comportent trois formes cliniques principales : le type I, associé à une gastrite chronique atrophique ; le type II, associé à une gastropathie hypertrophique avec hypergastrinémie ; les types I et II sont caractérisés par la présence de lésions souvent multiples et de petite taille ; le type III, sporadique, se présentant comme une masse souvent unique parfois peu différenciée (4). Les tumeurs de l intestin grêle se présentent habituellement comme de petites masses polypoïdes de la paroi digestive, souvent multiples. Les plus fréquentes sont les tumeurs à cellules entérochromaffines, sécrétant la sérotonine : ce sont les carcinoïdes au sens strict du terme (4). Leur aspect histologique est habituellement très caractéristique : architecture lobulaire, cellules monomorphes bien différenciées, stroma fibreux abondant. Ces tumeurs sont plus fréquentes dans le jéjunum distal et l iléon. Des formes plus rares existent, notamment dans l intestin proximal (duodénum et jéjunum proximal) : gastri-

Classification histologique des tumeurs endocrines 17 nomes, somatostatinomes, paragangliome gangliocytique (4). Les tumeurs de l appendice sont fréquentes, mais souvent peu agressives. Outre les formes classiques (notamment de type carcinoïde), il existe une incidence importante de tumeurs mixtes, exocrines et endocrines, classiquement connues sous le terme d adénocarcinoïdes, dont il existe plusieurs formes histologiques (4). Les tumeurs du côlon et du rectum sont fonctionnellement hétérogènes (tumeurs à cellules entérochromaffines et tumeurs à cellules L, sécrétant notamment l entéroglucagon), mais ont en commun la particularité d exprimer la phosphatase acide prostatique (4). Les tumeurs du pancréas forment un groupe très hétérogène (4). Leur architecture et les caractères morphologiques des cellules tumorales sont variables. Les tumeurs fonctionnelles incluent une large gamme de lésions, comme les insulinomes, les glucagonomes et les vipomes ; des tumeurs à sécrétion ectopique (gastrine, calcitonine, etc.) sont également rencontrées. Les tumeurs non fonctionnelles sont les plus fréquentes. Les paragangliomes forment un groupe relativement homogène de tumeurs endocrines bien distinctes par leurs caractéristiques morphologiques et fonctionnelles. Ils sont définis par une prolifération de cellules endocrines productrices d amines (dopamine, adrénaline et/ou noradrénaline) associées à une population très spécifique, celle des cellules sus-tentaculaires, exprimant la protéine S100. Deux principaux groupes de paragangliomes peuvent être distingués : les tumeurs de la médullosurrénale ou phéochromocytomes, souvent associés à un syndrome d hypertension artérielle ; les tumeurs du système parasympathique, préférentiellement localisées de part et d autre de l axe vertébral (depuis la base du crâne jusqu à la vessie). La prédiction du risque de malignité est particulièrement difficile (1). Formes familiales des tumeurs endocrines Plusieurs syndromes génétiques prédisposant à la survenue de tumeurs endocrines GEP sont connus (12) : le syndrome de néoplasie endocrinienne multiple de type 1 (NEM 1) : tumeurs endocrines hypophysaires, parathyroïdiennes, bronchiques, thymiques, gastriques, duodénales, pancréatiques, corticosurrénaliennes ; la neurofibromatose de type 1 : somatostatinomes duodénaux ; le syndrome de von Hippel-Lindau (VHL) : tumeurs endocrines pancréatiques et phéochromocytomes ; la sclérose tubéreuse de Bourneville : tumeurs pancréatiques. Il n existe pas d aspect morphologique spécifique prédisant l existence d un de ces syndromes. Le contexte est cependant souvent évocateur : lésions d hyperplasie insulaire du pancréas dans la NEM 1, lésions pancréatiques ou digestives associées dans la neurofibromatose de type 1 et le syndrome VHL.