Infections par le virus de l'hépatite C

CBP Infections par le virus de l'hépatite C 1.0 ANNE GOFFARD UNIVERSITÉ LILLE 2 DROIT ET SANTÉ FACULTÉ DES SCIENCES PHARMACEUTIQUES ET BIOLOGIQUES DE LILLE ANNE.GOFFARD@UNIV-LILLE2.FR 2012

Table des matières Objectifs 5 I - Virus de l'hépatite C 7 A. Taxonomie et structure... 7 B. Epidémiologie de l'infection par le VHC...8 C. Présentations cliniques de l'infection par le VHC... 8 D. Diagnostic biologique des hépatites à VHC...9 1. Échantillons biologiques... 9 2. Diagnostic direct... 9 3. Diagnostic indirect...9 4. Bilan complémentaire... 10 E. Prise en charge thérapeutique...10 1. Traitement d'une hépatite aiguë à VHC... 10 2. Prise en charge d'une hépatite chronique à VHC... 10 3. Résultats possibles des traitements... 12 4. Effets secondaires des interférons... 12 5. Effets secondaires de la Ribavirine... 12 6. Effets secondaires des antiprotéases... 12 3

Objectifs Ce cours est tiré de l'enseignement de virologie de la faculté de pharmacie de Lille, destiné aux étudiants de 5ème année qui préparent le concours de l'internat en pharmacie. 5

Virus de I - l'hépatite C I Taxonomie et structure 7 Epidémiologie de l'infection par le VHC 8 Présentations cliniques de l'infection par le VHC. 8 Diagnostic biologique des hépatites à VHC 9 Prise en charge thérapeutique 10 A. Taxonomie et structure Famille des, genre Hepacivirus, espèce virus de l'hépatite C (VHC). Virus enveloppé à capside icosaédrique et génome de type ARN simple brin linéaire. Réplication cytoplasmique principalement dans les hépatocytes ( mais pas exclusivement) Cycle de réplication du VHC Variabilité du VHC Il existe une variabilité génomique du VHC liée au taux d'erreurs de l'arn polymérase qui définit des génotypes et des quasi-espèces. Les génotypes viraux sont des marqueurs épidémiologiques : Les génotypes 1, 2 et 3 sont ubiquitaires, Le génotype 4 est retrouvé exclusivement en Afrique Centrale et en Egypte, Le génotype 5 en Afrique du Sud et le génotype 6 en Asie. Ce sont aussi des Indicateurs de sensibilité aux interférons : les génotypes 1 et 3 sont moins sensibles au traitement par l'interféron que les génotypes 2 B. Epidémiologie de l'infection par le VHC Virus fragile et strictement humain. Virus oncogène. 7

Contamination par voie sanguine et de la mère à l'enfant : Usage de drogue intra-veineuse : - Surtout depuis la fin des années 60 - Incidence annuelle : 3 600 nouveaux cas /an en rapport avec la toxicomanie Transfusion de produits sanguins : - Surtout avant 1990 - Risque résiduel fin 2000 : 1 cas / 860 000 dons soit 5 hépatites post transfusionnelles /an Mère-enfant : - moins de 5 en l'absence de co-infection VIH - 20 à 30 % en cas de co-infection VIH D'autres modes de contamination sont décrits mais minoritaires : - Professionnel : blessure avec du matériel souillé (risque de contamination entre 3 et 5%). - Sexuelle : rare, surtout en cas de co-infection avec le VIH. - AUTRES : dans environ 20 % des cas, les patients ne connaissent pas l'origine de leur contamination. La prévalence en France est de l'ordre de 1%, elle est supérieure à 10% dans certaines région d'afrique et d'asie. L'infection par le VHC est une pandémie : le virus est présent sur l'ensemble des continents. Cette pathologie est un problème important de santé publique puisque environ 170 millions de personnes sont infectées dans le Monde. C. Présentations cliniques de l'infection par le VHC. Incubation : environ 30 jours (7 à 21 jours). Les formes asymptomatiques sont très fréquentes. Hépatite virales aiguës : Tableau classique : asthénie, ictère cutanéo-muqueux discret, prurit généralisé, anorexie. Dans 20% des cas, guérison spontanée sans séquelle. Hépatites fulminantes : Elles sont rarissimes. Hépatites chroniques : Elles surviennent dans 80% des cas chez l'adulte. A ce stade, il y a très peu de signes cliniques évocateurs: Asthénie marquée Anomalies du bilan biologique (ASAT < 5N) Atteintes dysimmunitaires associées : Cryoglobulinémie mixte, glomérulonéphrite, Gougerot-Sjögren, porphyries 8

L'évolution de l'infection par le VHC, en l'absence de traitement, se fait vers la cirrhose hépatique, l'insuffisance hépatique et éventuellement le cancer hépatocellulaire. Cette évolution est liée à la réplication virale permanente dans les hépatocytes qui entraîne une lyse Evolution des infections par le VHC continue des hépatocytes et une inflammation chronique du foie. D. Diagnostic biologique des hépatites à VHC 1. Échantillons biologiques Le diagnostic biologique est systématique en cas d'hépatite virale et d'accident avec exposition au sang. Sang (sérum ou plasma) pour la recherche d'anticorps anti-vhc et d'arn viral. 2. Diagnostic direct Recherche du génome viral par RT-PCR quantitative dans le sérum Différentes techniques existent : quantification par RT-PCR en temps réel. hybridation moléculaire (bdna), Les seuils inférieurs de détection de ces techniques sont aux alentours de 15 à 50 UI/mL, en fonction des kits utilisés. Une variation supérieure à 0,5 log 10 est significative. Les ARNémies élévées sont souvent supérieures à 1 000 000 copies/ml (6 log 10) Recherche d'antigènes spécifiques (AgVHC) Possible recherche d'antigènes du VHC grâce à une technique ELISA. En pratique, cette technique est peu utilisée. Génotypage du VHC Le génotype viral influençant l'efficacité du traitement, il faut déterminer le génotype de la souche virale chez chaque patient infecté avant le traitement. Par séquençage ou hybridation sur membrane. Génotypes identifiables : 1 à 6. 3. Diagnostic indirect Face à une suspicion d'hépatite à VHC, on doit pratiquer de la façon suivante : dépistage du VHC par sérologie. Si le résultat de la sérologie est positif ou douteux : confirmation sérologique sur un nouvel échantillon avec une technique ELISA différente. 9

4. Bilan complémentaire Bilan biologique Recherche d'une cytolyse hépatique, qui peut être très importante. Recherche d'un ictère biologique. Recherche d'une hyperlymphocytose modérée. Évaluation de l'activité hépatique de la maladie Ponction biopsie hépatique pour établir le score METAVIR. Elastométrie hépatique. Diagnostic différentiel Avec les autres causes d'hépatites mais principalement les causes d'hépatites chroniques (HBV, Hépatite D, alcool...). E. Prise en charge thérapeutique Principe des traitements anti-vhc L'hépatite aiguë à VHC n'est pas toujours traitée. En cas de traitemnt, c'est une monothérapie qui est instaurée. L'hépatite chronique à VHC est traitée selon différents schémas en fonction du génotype viral qui infecte le patient : trithérapie pour les génotypes 1, bithérapie pour tous les autres génotypes. 1. Traitement d'une hépatite aiguë à VHC Face à une hépatite aiguë à VHC documentée, il faut rechercher de l ARN viral dan le sang 12 semaines après le début de l ictère. Si la quantification de l'arn viral est positive, on instaure un traitement. Le traitement repose sur l'interféron standard en monothérapie ou IFN : 5 MU/j pendant 4 semaines puis 5 MU x 3/semaine pendant 20 semaines IFN : 10 MU/j jusqu'à normalisation des transaminases 2. Prise en charge d'une hépatite chronique à VHC Mesures hygiéno-diététiques d'accompagnement : Arrêt de l'alcool, Arrêt des médicaments hépatotoxiques (si possible), Hospitalisation courte pour éducation thérapeutique et début du traitement, Mise sous contraception des femmes en âge de procréer. 10

Schéma des trithérapies anti-vhc incluant le Bocéprévir Hépatite chronique à VHC de type 1 IFN-PEG (1.5 µg/kg/sem) + ribavirine (800 à 1200 mg/j en fonction du poids) + télaprévir (cp à 375 mg, 2cp x3/j) ou bocéprévir gel à 200 mg, 4 gelx3/j) Durée des traitements en fonction : - du statut du patient (naïf ou en échec de bithérapie), - de l'évolution de la charge virale. Schéma des trithérapies anti-vhc incluant le télaprévir Hépatite chronique à VHC de type 2 et 3 IFN-PEG (1.5 µg/kg/sem) + ribavirine (800 à 1200 mg/j en fonction du poids) pendant 24 semaines Intérêt de quantifier l'arn viral à 12 semaines n'est pas démontré Hépatite chronique à VHC de type 5 et 6 IFN-PEG (1.5 µg/kg/sem) + ribavirine (800 à 1200 mg/j en fonction du poids) pendant 48 semaines (en attendant des données spécifiques) Quantification de l'arn viral à 12 semaines : si la CV baisse de 2 log, poursuite du traitement sinon, arrêt du traitement (échec virologique) 3. Résultats possibles des traitements 11

Réponse virale prolongée : quantification de l'arn viral indétectable 6 mois après l'arrêt du traitement. Rebond virologique : quantification de l'arn viral indétectable pendant le traitement et se positivant dans les 6 mois suivant l'arrêt du traitement. Réponses aux traitements anti-vhc Échec thérapeutique : quantification de l'arn viral détectable pendant le traitement. 4. Effets secondaires des interférons Les effets secondaires sont nombreux et très invalidants. Hématologiques : anémie potentialisée en cas de bithérapie avec la ribavirine, neutropénie Syndrome pseudo-grippal : doit être systématiquement traité par paracétamol lors de l'injection. Gastro-intestinaux : anorexie, diarrhée, nausées, vomissements Psychiatriques : dépression, insomnie, irritabilité, troubles de la concentration Respiratoires : toux, dyspnée Dermatologiques : alopécie, prurit, peau sèche, éruption cutanée, inflammation au point d'injection 5. Effets secondaires de la Ribavirine Analogue nucléosidique de la guanosine ayant une action plutôt immunomodulatrice. Utilisé systématiquement en bithérapie. Nombreux effets secondaires : éruption cutanée, sécheresse cutanée, dyspnée, essoufflement mais surtout toux chronique sèche, anémie hémolytique pouvant imposer la diminution voire l'arrêt du traitement. Contre-indication : grossesse et allaitement. Les femmes en âge de procréer doivent être mise sous contraception jusqu'à 4 mois après l'arrêt du traitement. 6. Effets secondaires des antiprotéases. effets secondaires communs Fatigue, Céphalées, Anémie, neutropénies, Hypokaliémies, Hypothyroïdies, Troubles du rythme cardiaques. 12

Bocéprévir Troubles ano-rectaux : fissures, saignements rectaux, hémorroïdes. Ces troubles sont traités par des traitements locaux et disparaissent à l'arrêt du traitement. Télaprévir Les effets secondaires associés au télaprévir sont plus fréquents et plus invalidants que ceux liés au bocéprévir. C'est pourquoi actuellement, le bocéprévir est préféré au télaprévir. Effets secondaires principal : Rash cutanés et réactions d'hypersensibilité multioragniques. Ces rash peuvent être traités par des traitements symptomatiques. S'ils sont trop importants, ils imposent l'arrêt du traitement. 13