Quand penser à une maladie mitochondriale devant une epilepsie chez l enfant? Brigitte Chabrol Centre de référence, maladies héréditaires du métabolisme Hôpital d Enfants, CHU Timone Marseille, France
Crise épileptique vs Epilepsie ILAE: 2005 Une crise épileptique est une présence transitoire de signes et/ou symptômes due à une activité neuronale excessive ou synchrone anormale dans le cerveau. L épilepsie est un trouble cérébral caractérisé: par une prédisposition durable à générer des crises épileptiques par les conséquences neurobiologiques, cognitives, psychologiques et sociales de cette affection. La définition de l épilepsie requiert la survenue d au moins une crise épileptique.
Enfants épileptiques: France: 120.000 enfants 40.000 = épilepsie sévère PACA: 12.000 enfants 4.000 = épilepsie sévère Combien d origine mitochondriale????? Etude UK: 213 enfants avec épilepsie pharmacorésistante : 2,3 % Mutation POL G (Uusimaa et al, 2013)
andagustín Legido, MD, PhD, MBA vulnerable to additional stress Epilepsyisthemost commonneurologicdisorder worldwideandischaracterizedbyrecurrent unprovokedseizures. Themitochondrial (mt)respiratorychainisthe nal commonpathwayfor cellular energy production throughtheprocess of oxidativephosphorylation. As neurons are terminallydifferentiatedcellsthat lacksigni cant regenerativecapacityandhaveahighenergy demand, they aremorevulnerabletomt dysfunction. Therefore, epileptic seizures havebeen well describedinseveral diseasessuchasmt encephalomyopathy, lacticacidosis, andstrokelike episodes and myoclonic epilepsy and ragged red bers, which are caused by gene mutationsinmtdna, amongothers. Mutationsinnuclear DNAregulatingmt functionarealso being described (eg, POLG gene mutation). The role of mitochondria (mt) in acquired epilepsies, which account for about 60%of all epilepsies, is equally important but less well understood. Oxidative stress is one of the possible mechanisms in the pathogenesis of epilepsyresultingfrommt dysfunctiongraduallydisruptingtheintracellularca 2þ homeostasis, which modulates neuronal excitability and synaptic transmission, making neurons more vulnerable to additional stress, and leading to energy failure and neuronal loss in epilepsy. Antiepilepticdrugs(AEDs)alsoaffect mt functioninseveral ways.theremust becautionwhen treating epilepsy inpatients withknownmt disorders as someaeds aretoxic tothemt. This reviewsummarizesourcurrent knowledgeoftheeffect of mt disordersonepilepsy, ofepileptic seizuresonmt, andof AEDsonmt functionandtheimplicationsof all theseinteractionsforthe management of epilepsy inpatients withor without mt disease. Semin Pediatr Neurol 20:176-187C2013 Elsevier Inc. All rights reserved. Antiepilepticdrugs(AEDs)also treatingepilepsyinpatientswi reviewsummarizesour current seizuresonmt,andof AEDson management of epilepsyinpat SeminPediatr Neurol 20:176-1 T hedramaticclinical presentation of manyseizuredisorderswasdescribedbythegreekswhodevelopedtheterm epilepsy (meaning seizedupon ),whichisstillused. 1 Epileptic seizureisde ned bytheinternational LeagueAgainst Epilepsy as atransient occurrenceof signs and/or symptoms dueto abnormal excessive or synchronous neuronal activity in the brain. Toestablish thediagnosisof epilepsy, thepatient must haveat least 2nonfebrileseizuresoccurringdaysapart or within 24hours. 2,3 Epilepsyisthemost commonneurologicdisorder, affectingabout 0.5%-1.0%ofthepopulationworldwide. 1-3 Seizuresvary with respect to neurologic involvement and severity,rangingfromminimal changesor staringepisodes to orid, generalized musclejerking and lossof consciousness, which may be lifethreatening. 1 Aseizureinvolvesneuronal dysfunction.often,therearenostructural changesinthebrain cells. Alternatively, evidence of earlier brain injury, gliosis, Cause ou conséquence???? vascular changes, and scarringin brain tissuemay suggest large-scalestructural problem. 1 Theterm mt disease refersto any disorder affecting th respiratory chain, or electron transport chain (ETC) an oxidative phosphorylation (OXPHOS) system to genera adenosine triphosphate (ATP). This pathway consists 5multienzymecomplexesof therespiratorychain(complex I-V) containing4 80proteinsandlocatedinthemitochondr (mt) inner membrane. 4-7 Mitochondrial (mt) diseases are multisystemic disorders However, themost common clinical presentation isenceph lomyopathy, and epilepticseizurescan frequently occur asa initial sign or manifest duringthecourseof themt encepha opathy. 9 Different epilepsyphenotypeshavebeen described mt diseases secondary to mtdna mutations, including m encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-likeepisod (MELAS), myoclonicepilepsyandraggedred bers(merrf maticclinical presentation of manys asdescribedbythegreekswhodevelo
Cause ou conséquence???? Role du stress oxydatif : Modification de l excitabilité synaptique, et de la transmission synaptique, Entrainant une plus grande vulnérabilité neuronale Déficit énérgetique secondaire Perte neuronale
Cause ou conséquence???? Chez le rat, induction état de mal temporal par acide kainique deficits en complexes I et 3 observés à H3 Chez des patients avec epilepsie temporale et sclérose de l hippocampe : anomalies ultrastrucurales des mitochondries, et déficit de la chaiîne respiratoire, surtout du complexe 1,dans la région C1 de l hippocampe mais pas dans le reste du tissu cérébral Atteinte spécifique du complexe 1= témoin de la mort neuronale induite par les crises rôle crucial dans l épileptogénèse
56 patients (1990-2006) Autres signes précédant l épilepsie dans 82, 5 % des cas : Retard de croissance, Anomalies du développement psychomoteur Ataxie Atteinte multisystémique
60 % des patients répartis en 6 groupes Etat de mal dans le cadre d une atteinte néonatale multiviscérale (2 patients), Encéphalopathie myoclonqique néonatale ( 3 patients) Spasmes infantiles(8 patients), Etat de mal réfractaire ou récurrent (21 patients), Epilepsie partielle continue (4 patients), Epilpesie myoclonique (18 patients).
Epilepsie difficile à traiter dans 95% des cas Valproate : 25 patients, un seul insuffisance hépatique aigue à J6. Epilepsie = facteur pronostique sevère: 45% décès, ( la moitié dans les 9 mois aprés le début de l Epilespie) Intêret de la PBH
Archives de Pédiatrie 2012;19:794-802 1995 et 2010: 53 enfants épileptiques groupe 1: présence d un dysfonctionnement de la chaîne respiratoire mitochondriale groupe 2: absence de pathologie mitochondriale.
En pratique : Epilepsie : trés rarement signe inaugural et isolé Nombreuses autres atteintes d organes: Retard de croissance ( parfois anténatal) Anomalies du développement psychomoteur Ophtalmologiques à type d apraxie oculomotrice, atrophie optique, rétinite pigmentaire Auditives: surdité, hypo-acousie Hépatiques: cytolyse, hépatomégalie Atteinte plurisystémique ++++++
En pratique: EEG Pas de tracés pathognomoniques ( contrairement à NCL 2)
En pratique: IRM +SRM : anomalies chez + de 90 % Atteinte corticale,, Atteinte cérébelleuse Atteinte des noyaux gris Atteinte de la SB en SRM, pic de lactates Exceptionellement normal
En pratique: Pas de corrélation nette entre le type d epilepsie et le déficit de la chaine respiratoire mitochondriale Intêret de la PBH Nombreuses mutations nucléaires +++ ou DNAmt
Tout n est pas mitochondrial Encéphalopathies épileptiques précoces : 2 gènes dominants majeurs fréquents : STXBP1 et KCNQ2 2 gènes récessifs avec une clinique particulière : TBC1D24 et SLC13A5 XXX autres gènes : CDKL5, PIGQ, PIGO, SCN2A,GNAO1, KCNT1, SLC25A22, PNKP, PLCB1, DOCK7, SLC35A2, GABRB3, HDAC4, SCN8A, SPTAN1, GRIN2A, GRIN2B
Dr Martine Gavaret- CINAPSE Service de réanimation néonatale. La conception. Ohtahara EMP
Tout n est pas mitochondrial STXBP1 KCNQ2 Age début 0-6 semaines 1ere semaine Type Orage / crises focales EEG SB / focal SB Evolution de l épilepsie Rémission Orage de crises toniques Rémission Evolution EEG Rythmes rapides Anomalies «fonctionnelles» PC Normal Normal Mouvements anormaux +++ ++ 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 KCNQ2 (46 cas publiés STXBP1 (40 cas) 0,5 1 2 3 4 5 6 >6 Déficit chaîne respiratoire parfois retrouvé:= secondaire
Tout n est pas mitochondrial Mutation RANBP2: Encephalopathie aigue nécrosante
Tout n est pas mitochondrial 1er enfant: décés à 9 mois: état de mal fébrile, défaillance multiviscérale en 1 semaine 2eme enfant tableau identique à 9 mois, séquelles majeures, décès à 3 ans 3eme enfant même tableau à 9 mois, Etat de mal épileptique Atteinte hepatique sévère Coma Deficit complexe 5 Actuellement: Retard mental, Epilepsie partielle
Au total: Maladie mitochondriale rarement cause d une épilepsie Epilepsie sévère fréquente au cours des maladies mitochondriales ( 30 %) Chez l enfant, epilepsie généralisée Chez adulte: épilespie partielle Facteur de mauvais pronostic Equipe pluridiisciplinaire indispensable = neuropédiatre, métabolicien, généticien, biochimiste..
Au total Pluridisciplinarité= Filière Maladies Héréditaires du Métabolisme